ArchivDeutsches Ärzteblatt7/2009Kosten-Nutzen-Bewertung von Medikamenten: Die Gesamtevidenz sollte berücksichtigt und bewertet werden

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Kosten-Nutzen-Bewertung von Medikamenten: Die Gesamtevidenz sollte berücksichtigt und bewertet werden

Dtsch Arztebl 2009; 106(7): A-286 / B-245 / C-237

Strohmeyer, Torsten; Banik, Norbert; Lützelberger, Uwe

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Foto: Photothek/Caro [m]
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Die selektive Berücksichtigung ausschließlich kontrollierter randomisierter Studien bei der Nutzenbewertung verzögert oder verhindert den Zugang zu potenziell nützlichen Medikamenten. Das hat Konsequenzen, sowohl für die Arzneimittelforschung als auch für den Patienten.

Dem Arzneimittelgesetz von 1976 zufolge müssen drei Kriterien erfüllt sein, um eine Zulassung und damit in der Regel auch eine Erstattung für ein Arzneimittel zu begründen: Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und Qualität des Medikaments (1). Weitere Kriterien, die für die Erstattung und Verordnungsfähigkeit zunehmend Bedeutung erlangen, sind der (Zusatz-)Nutzen und, wenn ein solcher vorliegt, das Kosten-Nutzen-Verhältnis. Gemäß dem Sozialgesetzbuch (SGB) V soll der Nutzen anhand der Verbesserung des Gesundheitszustands, der Verkürzung der Krankheitsdauer, der Verlängerung der Lebensdauer, der Verringerung der Nebenwirkungen und der Verbesserung der Lebensqualität bewertet werden (2). Im Methodenpapier des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitwesen (IQWiG) zur Nutzenbewertung werden darüber hinaus der interventions- und erkrankungsbedingte Aufwand sowie die Patientenzufriedenheit als Kriterien angeführt und unter „patientenrelevante Therapieziele“ zusammengefasst (3). Außerdem verlangt das SGB V die Angemessenheit und Zumutbarkeit einer Kostenübernahme durch die Versichertengemeinschaft (2). Allerdings wird die Methodik der Beurteilung kontrovers diskutiert (4, 5).

Die Evidenzbasis für Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und Qualität zum Zeitpunkt der Zulassung ist normalerweise je ein präklinisches und klinisches Dossier, letzteres mit ein bis zwei Schlüsselstudien. Dies sind in der Regel randomisierte kontrollierte klinische Studien (RCTs). Während in den USA ein neues Arzneimittel meist placebokontrolliert geprüft wird, erfolgt hierzulande die Prüfung – soweit möglich – gegen eine Standardtherapie (6).

Bei der gegenwärtigen Rechtslage und Praxis wird ein Medikament nur dann zugelassen, wenn hinsichtlich der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit Daten der Evidenzstufe 1, und zwar aus RCTs, vorliegen.

Zum Beleg eines physiologischen Effekts in einer Studienumgebung sind RCTs unbestritten die beste Methode, weil sie – adäquates Design, korrekte Durchführung und Auswertung vorausgesetzt – die höchste interne Validität liefern. Für eine belastbare Bewertung des Zusatznutzens bei Überlegenheitsstudien gegen etablierte Therapiestandards sind sie in der Regel ebenfalls notwendig.

Jedoch wird RCTs oftmals die größte oder gar alleinige „Wahrheitsnähe“ bei der Nutzenbewertung zugeschrieben (3, 7). Bewiesen ist dies aber nicht (811). Die externe Validität von RCT-Ergebnissen bleibt für konkrete medizinische Entscheidungssituationen in der Praxis oft fraglich.

RCTs und andere klinische Studien repräsentieren den Versorgungsalltag oft nicht umfassend genug: Prüfer sind nicht identisch mit späteren Behandlern; Studienpatienten sind nicht typische Patienten, sondern kontrollierte Teilpopulationen; die Studiensituation selbst schafft ein artifizielles Umfeld; Patientenpräferenzen sind für den Behandlungserfolg relevant, sehr oft aber nicht sinnvoll randomisiert prüfbar.

Insofern ist es offensichtlich, dass RCTs im aktuellen Zulassungskontext nicht unbedingt alle Facetten eines möglichen Nutzens einer medikamentösen Therapie abbilden können. Gerade bei chronischen Erkrankungen ist es reine Theorie, alle medizinischen Fragestellungen, die für die Nutzenbewertung eines Medikaments relevant sein können, in RCTs beantworten zu wollen. Es gibt etwa verschiedene relevante medizinische Fragestellungen in unterschiedlichen Subindikationen und Populationen, die in umfangreichen Studien theoretisch prüfbar wären, für die aber die Randomisierung von Patienten aus vielfältigen Gründen (Verfügbarkeit von Prüfzentren, Patientenbereitschaft zur Randomisierung et cetera) niemals würden initiiert werden können.

RCTs sind somit zwar notwendig, müssen aber durch weitere Instrumente der (Kosten-)Nutzen-Bewertung ergänzt werden. Studien- oder auch Versorgungsdaten anderer Evidenzklassen müssen hinzugezogen werden (1214). Auf diese Art und Weise kann man alle verfügbaren Erkenntnisse einbeziehen (15) statt sich auf die theoretisch bestmögliche Evidenz zu beschränken. So kommt man in jedem Fall zu einer Bewertung anstatt wegen nicht berücksichtigter Ergebnisse überhaupt keine Empfehlung ableiten zu können.

Fehlende Daten zum (Zusatz-) Nutzen aus RCTs bedeuten somit nicht generell „fehlende Evidenz für Zusatznutzen“ oder gar „Evidenz für fehlenden Zusatznutzen“.

Ungeachtet obiger Methodenkritik ist jedoch festzustellen, dass bei der Zulassung eines Medikaments normalerweise nur begrenzt Daten zum Zusatznutzen im Vergleich zu Therapiealternativen vorliegen: So findet man gemäß den Vorschriften im Zulassungspaket meist nur den Beleg einer Nichtunterlegenheit in einem prädefinierten Endpunkt. Deshalb werden bei der Be- und Auswertung dieser Nichtunterlegenheitsstudien durch die Zulassungsbehörden oftmals zusätzliche Nutzenerwägungen und indirekte Rückschlüsse im Hinblick auf den Nutzen von Alternativtherapien gezogen, was zu einer Zulassungspopulation führen kann, die enger ist als die untersuchten Studienpopulationen – mit all den Konsequenzen für die damit erfolgende Segmentierung der Patientenpopulationen im medizinischen Alltag. Festzuhalten bleibt: Bei der derzeitigen Rechtslage und Praxis wird ein Medikament nur zugelassen, für das hinsichtlich Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und Qualität in der Regel Daten der höchsten Evidenzstufe, und zwar aus RCTs, vorliegen.

Oft liegt allerdings nur ein Vergleich zu einem Goldstandard vor. Gerade gegen Therapien, die zeitgleich entwickelt wurden, konnte bis zum Zeitpunkt der Zulassung gar nicht getestet werden.

Die Nutzenevidenz eines Medikaments ist bei der Zulassung somit auf die klar definierte kontrollierte Studienpopulation beschränkt. Im ärztlichen Alltag wird diese auf die Versorgungssituation, das heißt auf den konkreten Patienten übertragen. Der Wissen über die Wirksamkeit, den (Zusatz-)Nutzen oder das Schadenspotenzial eines Arzneimittels wird so nach der Zulassung sinnvollerweise durch die Erfahrungen in der Anwendung ergänzt.

Gegenwärtig ist es akzeptiert, dass sich das volle Potenzial einer Arzneimitteltherapie meist erst mit wachsender Erfahrung erschließt. Deshalb fordern Behörden vermehrt die ergänzende, systematische Beobachtung nach der Zulassung. So können fortlaufend verbindliche Aussagen zum Nutzen-Risiko-Profil getroffen werden (16, 17).

Hieraus ergibt sich vor allem für chronische Erkrankungen und deren Prävention, dass die Kenntnisse über den Zusatznutzen nach der Zulassung kontinuierlich zunehmen und dieser folglich auch erst im zeitlichen Verlauf belegbar wird. Hingegen ist bei akuten Therapien der Zusatznutzen oft schon bei der Zulassung besser belegbar. So entsteht das Dilemma, dass im marktwirtschaftlich relevanten Abschnitt zwischen Zulassung und Patentablauf eine möglichst breite Evidenzbasis für einen Zusatznutzen geschaffen werden muss. Dies stellt den Hersteller vor eine weitere Anforderung in einem medizinischen Umfeld, das sich auch noch durch die Zulassung weiterer Präparate ändern kann.

Die Nutzen-Risiko-Bewertung eines Medikaments ist also stets eine Momentaufnahme, die aber mit der Dauer des Lebenszyklus solider wird. Fast nie kommt es zu einer abschließenden Bewertung (17). Die Beurteilung eines Arzneimittels erfolgt somit kontinuierlich, was in enger Abstimmung zwischen dem Hersteller, Ärzten und Behörden geschieht. Dies ist bereits seit Jahren und lange vor der Etablierung des IQWiG gängige Praxis und hat sich im Wesentlichen bewährt.

Trotzdem besteht zunehmend die Gefahr eines realitätsfernen Paradigmenwechsels: Früher wie heute stellt der pharmazeutische Unternehmer den Anwendern und den Patienten ein experimentell und klinisch geprüftes, sicheres und wirksames Medikament mit hoher Qualität zur Verfügung. Bisher war es akzeptabel und sinnvoll, vom Stand des Wirksamkeit-Sicherheit-Verhältnisses bei der Zulassung vorläufig auf das spätere Nutzen-Schaden-Verhältnis zu schließen. Heute wird das oft nicht akzeptiert oder dadurch erschwert, dass nur die höchstmögliche Evidenzstufe berücksichtigt wird, Patientenkollektive unplausibel eng definiert und/oder die Auswahl der Vergleichstherapie nicht adäquat zum Stand der Wissenschaft und/oder der Versorgungssituation gewählt werden.

Ein zunehmend puristisches Herangehen an die Berücksichtigung von Nutzenevidenz bis hin zum Ausschluss vorhandener Evidenz führt zu immer mehr Fällen mit möglicherweise falschnegativer Beurteilung. So bleibt Patienten unter Umständen über lange Zeit der Zugang zu einem Medikament oder dessen Erstattung verwehrt.

Früher wurde akzeptiert, dass sich der Nutzen eines Medikaments erst im Laufe seines Lebenszyklus vollständig erschließt. Heute wird jedoch ein erweitertes Medikamenteninformationspaket mit belastbaren Aussagen, wie zum Zusatznutzen im Vergleich mit Alternativen, bereits bei der Zulassung oder frühzeitig danach gefordert (18).

Diese gestiegenen Anforderungen müssen innerhalb der unverändert kurzen Zeitspanne der Patentexklusivität erfüllt werden. Daher wird mittlerweile auch von pharmakritischen Stimmen gefordert, die Patentlaufzeiten zu verlängern (19). In jedem Fall bedarf es einer gesellschaftlichen Debatte zur Abwägung zwischen einem möglichst umfassenden, alle Fragen beantwortenden Datenpaket zu neuen Medikamenten und dem gesellschaftlichen und wirtschaftlichen Interesse an pharmazeutischer Innovation.

Fazit
Die klinische Evidenz für Wirksamkeit, Sicherheit und Nutzen eines Arzneimittels ist zum Zeitpunkt der Zulassung solide. Die klinische Evidenz für den Zusatznutzen im Vergleich zu Alternativen ergibt sich hingegen zum Zeitpunkt der Markteinführung oft nur indirekt – auch aufgrund fehlender Überlegenheitsstudien, vor allem bei Medikamenten zur (Sekundär-)Prävention oder zur Therapie chronischer Erkrankungen. Hier muss die pharmazeutische Industrie umdenken und künftig diese wichtigen Daten früher liefern.

Eine Beschränkung der Nutzenbewertung auf die Evidenz aus RCTs greift dabei allerdings zu kurz. Das Beharren auf einem „Outcome-Purismus“ bei Entscheidungen zur Verordnungsfähigkeit und zur Erstattung verzögert oder verhindert den Zugang zu potenziell nützlichen Arzneimitteln. Mittelfristig könnte sich der Fokus der forschenden Pharmaunternehmen deshalb auf Krankheitsbilder mit prüfbaren schnellen „harten Endpunkten“, auf akute lebensbedrohliche Erkrankungen verschieben. Aufgrund der limitierten Patentlaufzeiten könnten neue Medikamente für chronische Erkrankungen mit späten Endpunkten oder zur Prävention unentwickelbar werden. Hieraus ergeben sich einige praktische Anregungen:
- Mit der Zulassung wird einem Medikament ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis attestiert. Aussagen zu einem Zusatznutzen im Vergleich zu Therapiealternativen sind gerade für Medikamente in frühen Phasen des Lebenszyklus nur eingeschränkt zu treffen, da direkt vergleichende Studien mit Therapiealternativen nicht oder nur begrenzt vorliegen. Deshalb ist für die Bewertung eines Zusatznutzens eine umfassendere Berücksichtigung der Gesamtevidenz unabdingbar.
- Die forschende Arzneimittelindustrie muss erkennen, dass für neue Medikamente der Nachweis des Zusatznutzens zunehmend mit direkt vergleichenden Überlegenheits-RCTs zu erbringen sein wird. Dies wird allerdings nicht immer für alle Fragestellungen möglich sein.
- Eine Nutzenbewertung, die ausschließlich auf dem Evidenzgrad 1 (RCTs) basiert, ist nicht zielführend und geht an der Alltagsrealität vorbei. Prinzipiell können alle Evidenzgrade relevant sein (15).
- Deshalb erscheinen die Diskussion und Abstimmung mit medizinischen Fachspezialisten, Patientenverbänden und Pharmaherstellern zum Beginn jeder Nutzen- beziehungsweise Kosten-Nutzen-Bewertung durch das IQWiG hilfreich und notwendig. Bei unklarer Nutzenbewertung sollte abgewogen werden, ob das Vorenthalten oder der Zugang zu dem Medikament den potenziell größeren Nutzen/Schaden bedeutet.
- Es sollte akzeptiert werden, dass sich die Nutzenbewertung im Laufe des Lebenszyklus eines Medikaments verändert, da in der Regel während der Patentschutzlaufzeit – beispielsweise im Rahmen von Zulassungserweiterungen, Langzeitstudien oder Registerprojekten – zusätzliche Daten generiert werden.
- Es sollte eine offene Risikodebatte über Surrogat- und Intermediärpunkte erfolgen. Es gibt zahlreiche positive und negative Beispiele, in denen die Beeinflussung von Surrogatparametern den späteren Nutzen entweder korrekt vorhersagte (Statine, HIV-Präparate, Antihypertensiva) oder aber sich dieser Rückschluss als trügerisch erwies (Antiarrhythmika, Remissionen bei soliden Tumoren).
- Für die Industrie wäre eine Konsultationsmöglichkeit in frühen Planungsstadien beim IQWiG oder beim Gemeinsamen Bundes­aus­schuss hilfreich, um die angesprochenen Aspekte für die Arzneimittelentwicklung im Vorfeld zu diskutieren.
- Es ist fraglich, ob die jetzigen Patentlaufzeiten für Medikamente ausreichen. Hier ist eine Debatte mit dem Akzent „Forschung, Innovation, Wirtschaft“ notwendig. Neben dem Ge­sund­heits­mi­nis­terium müssen die Forschungs- und Wirtschaftsministerien sowie die Politik in diese Diskussionen einbezogen werden.

Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2009; 106(7): A 286–8

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. Torsten Strohmeyer
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
Theresienhöhe 11
80339 München

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0709
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1.
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2.
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1. Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (AMG), § 25
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