Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische, systemische Autoimmunerkrankung und die häufigste Form entzündlicher Gelenkerkrankungen. Die Prävalenz liegt zwischen 0,5 und 1 %, Frauen sind circa dreimal häufiger betroffen. In der 4. und 5. Lebensdekade steigt die Prävalenz auf etwa 2 % an. Die RA ist gekennzeichnet durch eine symmetrische, erodierende Gelenksynovitis. Der systemische Charakter der Erkrankung wird durch die Beteiligung anderer Organe, wie zum Beispiel Lunge und Herz, offensichtlich. In der Regel sind schon im ersten Jahr der Erkrankung Zeichen der destruierenden Arthritis mittels der modernen bildgebenden Verfahren (zum Beispiel Magnetresonanztomografie und Gelenksonografie) erkennbar. Die Krankheit geht nicht nur mit chronischen Schmerzen und enormen Ausfallszeiten im Beruf einher, sondern führt mit zunehmender Behinderung durch das Versagen der Gelenkfunktionen zur frühen Erwerbsunfähigkeit. Die verschiedenen Systemmanifestationen und das erhöhte kardiovaskuläre Risiko mindern die Lebenserwartung (1).

Seit dem Paradigmenwechel in Bezug auf die früher gepflegte abwartende Haltung bei der Therapieeinleitung und mit den neuen Therapiemöglichkeiten durch Biologicals kann dieser Prozess heute durch eine frühe und effektive Behandlung verzögert, manchmal sogar gestoppt werden. Zahlreiche Studien, wie zum Beispiel die Behandlungs-Strategie-Studien (BeSt), haben gezeigt, dass der frühzeitige Beginn und eine kontinuierlich der Krankheitsaktivität angepasste Therapie entscheidend zum Behandlungserfolg beitragen. Eine höhere klinische Remissionsrate und eine effektivere Verlangsamung oder Verhinderung des Fortschreitens der Gelenkdestruktion kann man durch den initialen Einsatz immunsuppressiver Kombinationstherapien bei vielen Patienten erreichen. Die Kombination MTX + Anti-TNF-a-Antikörper Infliximab war in der BeSt-Studie bezüglich der Remissionsrate (28 versus 40 % nach einem Jahr) und des Erreichens einer therapiefreien Remissionsphase einer Kombinationstherapie konventioneller Immunsuppressiva (MTX + Sulfasalazin + Prednison) überlegen (2). Eine weitere, jüngst veröffentlichte Studie (COMET-Studie) bestätigte, dass eine im frühen Krankheitsstadium der RA („early RA“, ERA: drei bis 24 Monate Krankheitsdauer) eingeleitete Kombinationstherapie mit MTX + rekombinantem TNF-a-Rezeptor/IgG1-Fusionsprotein Etanercept im Vergleich mit einer MTX-Monotherapie mit einer höheren klinischen Remissionsrate (50 versus 28 % nach einem Jahr) einhergeht. Gleichzeitig konnte eine fehlende radiologische Progression der Gelenkdestruktion bei Erhalt von Gelenkfunktion und Arbeitsfähigkeit nachgewiesen werden (3). Daher haben neue diagnostische Marker, die eine möglichst frühe Diagnose der RA erlauben, besondere Bedeutung. Eine Kombination dieser Marker sollte zukünftig eine bessere Vorhersage im Hinblick auf das zu erwartende Ansprechen oder Versagen gegenüber einer konventionellen immunsuppressiven Mono- oder Kombinationstherapie ermöglichen und die primäre Notwendigkeit einer Kombinationstherapie mit Biologicals bei Patienten mit aggressiverem Verlauf erkennen lassen. Eine derartige Risikostratifizierung anhand prognostischer Marker würde vermutlich höhere therapeutische Erfolgsraten nach sich ziehen und gleichzeitig eine Übertherapie weniger aggressiver Verläufe vermeiden helfen. Idealerweise würde eine derartige Risikostratefizierung die zu erwartenden Nebenwirkungen wie zum Beispiel die erhöhte Infektanfälligkeit unter immunsuppressiver Therapie mit in die Wahl der Therapeutika einschließen. Die Diagnostik und die sich abzeichnend komplexer werdende Risikostratifizierung bezüglich der Therapie erfordern einen erheblichen Betreuungsaufwand und können in spezialisierten Früharthritisambulanzen erfolgen. In dieser Ausgabe des Deutschen Ärzteblattes wird bezüglich der serologischen Diagnostik ein hervorragender Einblick des Stellenwertes von Anti-citrullinierten Protein/Peptid-Antikörpern (ACPA) bei der RA gegeben (4).

ACPA sind hochsensitive und -spezifische Seromarker der RA. Insbesondere die Spezifität der ACPA (>95 %) übertrifft – in Abhängigkeit von der Methode – bei Weitem die des Rheumafaktors. ACPA haben sich in kontrollierten Studien als gute Prädiktoren einer rasch progredienten Gelenkzerstörung durch die erosive Arthritis erwiesen. So ist das relative Risiko (OR) bei negativem oder niedrigtitrigem ACPA 2,6 und bei hohem ACPA 9,9 (5). Speziell in der Früharthritis-Sprechstunde helfen sie, erosive und nicht erosive Verlaufsformen einer bis dahin undifferenzierten Arthritis zu unterscheiden und das RA-Frühstadium (ERA) differenzialdiagnostisch von klinisch ähnlichen Krankheitsbildern abzutrennen. Etwa 60 % der RA-Patienten sind ACPA-positiv. Krankheitsverlauf und Gelenkdestruktion sind schwerer bei ACPA-positiven als bei ACPA-negativen RA-Patienten (6). Zwillingsstudien belegen, dass der genetische Beitrag zur RA-Pathogenese bei etwa 60 % liegt. Bestimmte Allele des HLA-DRB1-Locus („shared epitopes“) sind mit einem aggressiveren Verlauf der RA assoziiert. Andere HLA-DRB1-Allele scheinen demgegenüber eher protektiv. Die beschriebene Assoziation zwischen HLA-DRB1-„shared epitopes“ und RA-Risiko besteht nur für ACPA-positive Patienten, nicht jedoch für ACPA-negative Patienten. Die protektiven Allele (DRB1* 03) gehen mit einer ACPA-negativen RA einher (7, 8). Polymorphismen des PTPN22-Gens, das ein mit intrazellulären Lymphozyten-Tyrosin-Kinasen interferierendes Protein kodiert, und genetische Varianten des Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-assozierten Faktors-1 (TRAF-1) und der Komplement-Komponente 5 (C5) sind ebenfalls mit ACPA-positiver RA assoziiert (9). Interessanterweise ist der exogene RA-Risikofaktor Rauchen mit der ACPA-positiven RA-Variante assoziiert. Der erhöhte Anteil von Zellen mit citrullinierten Proteinen in der bronchoalveolären Lavage bei Rauchern hat möglicherweise pathogenetische Bedeutung. Somit werden Ansätze einer zukünftigen Risikostratifizierung für RA-Patienten unter Berücksichtigung des ACPA-Serostatus und genetischer Marker erkennbar.

Die ersten Mitglieder der ACPA-Autoantikörperfamilie wurden ursprünglich mittels Immunfluoreszenztechnik nachgewiesen. Sie wurden als Anti-Perinukleärer Faktor (APF) und Anti-Keratin-Antikörper (AKA) beschrieben und in Verbindung mit einem aggressiveren Verlauf der RA gebracht. Es zeigte sich im weiteren Verlauf, dass diese Autoantikörper citrullinierte Epitope des Filaggrins erkennen. Bei der Citrullinierung handelt es sich um eine posttranslationale Modifikation des jeweiligen Proteins (zum Beispiel Filaggrin), bei der die Umwandlung der Aminosäure Arginin zu Citrullin durch Deaminierung erfolgt. Dieser Prozess kommt physiologischerweise während der Apoptose, der Keratinisierung und bei Entzündungsvorgängen vor. In der Tunica synovialis finden sich bei der RA citrullinierte Proteine. Die citrullinierten Epitope stellen die Zielstruktur für die Filaggrin-Antikörper beziehungsweise ACPA dar, die man sowohl in zirkulierenden Immunkomplexen als auch in der Synovialflüssigkeit bei der RA finden kann (10). Ursprünglich nach dem Indexpatienten Savoie Anti-Sa benannte Antikörper sind gegen das citrullinierte Vimentin gerichtet (11). Das Sa-Antigen stellt den Ausgangspunkt für den vor einigen Jahren entwickelten Anti-MCV (Anti-Mutiertes Citrulliniertes Vimentin) ELISA dar. Der neu entwickelte Anti-MCV-Assay (Anti-Mutiertes Citrulliniertes Vimentin) hat eine ähnliche diagnostische Bedeutung wie die Anti-CCP2 genannten ELISA neuerer Generation. Der Anti-MCV-Assay erweitert das diagnostische Spektrum jedoch. Anti-MCV-positive, Anti-CCP-negative RA-Patienten haben einen aggressiveren RA-Verlauf als Patienten, die Anti-MCV- und Anti-CCP-negativ sind. Bei der frühen RA besitzen Anti-MCV-Antikörper gegenüber Anti-CCP-Antikörpern bei gleichbleibender Spezifität eine höhere Sensitivität (71 versus 58 %). Anti-MCV-Antikörper stellen offenbar einen besseren Prognosemarker im Hinblick auf einen gelenkdestruierenden Verlauf bei der frühen RA dar als Anti-CCP-Antikörper (12). Sind ACPA bei anderen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen wie dem sytemischen Lupus erythematodes oder der Psoriasis-Arthritis nachweisbar, muss auch dort mit einem erosiven Verlauf der Arthritis gerechnet werden. Falsch-positive Ergebnisse kommen ähnlich wie bei der Rheumafaktoranalyse bei der Tuberkulose oder der chronischen Virushepatitis vor.

Interessenkonflikt
Wolfgang L. Gross gibt Verbindungen mit Roche, Novartis, Actelion, Sanofi-Aventis, Euroimmun AG, Binding Site, Biorad, Phadia, Aescudiagnostik, Genericassay Orgentec, Bristol-Myer Squibb, GlaxoSmithKline und Wyeth an. Die anderen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 4. 12. 2008, revidierte Fassung angenommen: 22. 12. 2008

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Wolfgang L. Gross
Universität zu Lübeck, Poliklinik für Rheumatologie
Vaskulitiszentrum UKSH & Rheumaklinik Bad Bramstedt
Ratzeburger Allee 160, 23538 Lübeck
E-Mail: Wolfgang.Gross@uk-sh.de

Anti-Citrullinated Protein-Peptide Antibodies in Rheumatoid Arthritis

Dtsch Arztebl Int 2009; 106(10): 157–8
DOI: 10.3238/arztebl.2009.0157

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
1.
Farragher TM, Goodson NJ, Naseem H et al.: Association of the HLA-DRB1 gene with premature death, particularly from cardiovascular disease, in patients with rheumatoid arthritis and inflammatory polyarthritis. Arthritis Rheum 2008; 58: 359–69. MEDLINE
2.
Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allart CF et al.: Comparison of treatment strategies in early rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 146: 406–15.
3.
Emery P, Breedveld FC, Hall S et al.: Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in active, early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMET): a randomized, double-blind parallel treatment trial. Lancet 2008; 372: 375–82. MEDLINE
4.
Egerer K, Feist E, Burmester GR: The serological diagnosis of rheumatoid arthritis—antibodies to citrullinated antigens [Serologische Diagnostik der Rheumatoiden Arthritis – Antikörper gegen citrullinierte Antigene]. Dtsch Arztebl Int 2009; 106(10): 159–63.
5.
Syversen SW, Gaarder PI, Goll GL et al: High anti-cyclic citrullinated peptide levels and an algorithm of four variables predict radiographic progression in patients with rheumatoid arthritis: results from a 10-year longitudinal study. Ann Rheum Dis 2008; 67: 212–7. MEDLINE
6.
Meyer O, Labarre C, Dougados M et al.: Anticitrullinated protein/peptide antibody assays in early rheumatoid arthritis for predicting five year radiographic damage. Ann Rheum Dis 2003; 62: 120–6. MEDLINE
7.
Wiik AS: The immune response to citrullinated proteins in patients with rheumatoid arthritis: genetic, clinical, technical, and epidemiological aspects. Clin Rev Allergy Immunol 2007; 32: 13–22. MEDLINE
8.
van der Helm-van Mil AH, Huizinga TW: Advances in the genetics of rheumatoid arthritis point to subclassification into distinct disease subsets. Arthritis Res Ther 2008; 10: 205. MEDLINE
9.
Yamamoto K, Yamada R: Lessons from a genom wide association study of rheumatoid arthritis. New Engl J Med. 2007; 357: 1250–1. MEDLINE
10.
Caspi D, Anouk M, Golan I et al.: Synovial fluid levels of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and IgA rheumatoid factor in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and osteoarthritis. Arthritis Rheum 2006; 55: 53–6. MEDLINE
11.
Bang H, Egerer K, Gauliard A et al.: Mutation and citrullination modifies vimentin to a novel autoantigen for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007; 56: 2503-11. MEDLINE
12.
Mathsson L, Mullazehi M, Wick MC et al.: Antibodies against citrullinated vimentin in rheumatoid arthritis: higher sensitivity and extended prognostic value concerning future radiographic progression as compared with antibodies against cyclic citrullinated peptides. Arthritis Rheum 2008; 58: 36–45. MEDLINE
MEDLINE
1. Farragher TM, Goodson NJ, Naseem H et al.: Association of the HLA-DRB1 gene with premature death, particularly from cardiovascular disease, in patients with rheumatoid arthritis and inflammatory polyarthritis. Arthritis Rheum 2008; 58: 359–69. MEDLINE
2. Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allart CF et al.: Comparison of treatment strategies in early rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 146: 406–15.
3. Emery P, Breedveld FC, Hall S et al.: Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in active, early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMET): a randomized, double-blind parallel treatment trial. Lancet 2008; 372: 375–82. MEDLINE
4. Egerer K, Feist E, Burmester GR: The serological diagnosis of rheumatoid arthritis—antibodies to citrullinated antigens [Serologische Diagnostik der Rheumatoiden Arthritis – Antikörper gegen citrullinierte Antigene]. Dtsch Arztebl Int 2009; 106(10): 159–63.
5. Syversen SW, Gaarder PI, Goll GL et al: High anti-cyclic citrullinated peptide levels and an algorithm of four variables predict radiographic progression in patients with rheumatoid arthritis: results from a 10-year longitudinal study. Ann Rheum Dis 2008; 67: 212–7. MEDLINE
6. Meyer O, Labarre C, Dougados M et al.: Anticitrullinated protein/peptide antibody assays in early rheumatoid arthritis for predicting five year radiographic damage. Ann Rheum Dis 2003; 62: 120–6. MEDLINE
7. Wiik AS: The immune response to citrullinated proteins in patients with rheumatoid arthritis: genetic, clinical, technical, and epidemiological aspects. Clin Rev Allergy Immunol 2007; 32: 13–22. MEDLINE
8. van der Helm-van Mil AH, Huizinga TW: Advances in the genetics of rheumatoid arthritis point to subclassification into distinct disease subsets. Arthritis Res Ther 2008; 10: 205. MEDLINE
9. Yamamoto K, Yamada R: Lessons from a genom wide association study of rheumatoid arthritis. New Engl J Med. 2007; 357: 1250–1. MEDLINE
10. Caspi D, Anouk M, Golan I et al.: Synovial fluid levels of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and IgA rheumatoid factor in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and osteoarthritis. Arthritis Rheum 2006; 55: 53–6. MEDLINE
11. Bang H, Egerer K, Gauliard A et al.: Mutation and citrullination modifies vimentin to a novel autoantigen for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007; 56: 2503-11. MEDLINE
12. Mathsson L, Mullazehi M, Wick MC et al.: Antibodies against citrullinated vimentin in rheumatoid arthritis: higher sensitivity and extended prognostic value concerning future radiographic progression as compared with antibodies against cyclic citrullinated peptides. Arthritis Rheum 2008; 58: 36–45. MEDLINE

    Leserkommentare

    E-Mail
    Passwort

    Registrieren

    Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

    Fachgebiet

    Alle Leserbriefe zum Thema

    Login

    Loggen Sie sich auf Mein DÄ ein

    E-Mail

    Passwort

    Anzeige