ArchivDeutsches Ärzteblatt20/1997Rekombinante Beta-Interferone Immunmodulatorische Therapie der schubförmigen Multiplen Sklerose

MEDIZIN: Diskussion

Rekombinante Beta-Interferone Immunmodulatorische Therapie der schubförmigen Multiplen Sklerose

Hesse, Rainer; Rieckmann, Peter; Hartung, Hans-Peter; Toyka, Klaus V.

Zu dem Beitrag von Priv.-Doz. Dr. med. Peter Rieckmann, Prof. Dr. med. Hans-Peter Hartung und Prof. Dr. med. Klaus Toyka in Heft 46/1996
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LNSLNS Wonach suchen wir?
Neuerdings sagt die Würzburger Schule - bei MS und nur dort - statt Immunsuppression lieber "Immunmodulation". Das traditionelle Konzept einer gegen pathologische Immunität gerichteten Therapie wird damit heimlich verwässert, wenn nicht aufgegeben. Trotz der Prätention hoher Spezifität scheint zur Zeit gar nicht festzustehen, was wie wo pathomechanisch beeinflußt werden soll. Interferone haben immunsupprimierende, immunstimulierende, antiinfektiöse und antiproliferative Eigenschaften. Im Artikel wird ihre Einflußnahme auf Zytokine, Histokompatibilitätsantigene, Suppressorzellen und Lymphozytenadhäsion zitiert.
Eine aktuelle Notiz im Lancet nennt als Wirkmechanismen in Entwicklung stehender Medikamente zur Behandlung von Multipler Sklerose (1) weiterhin noch Autoantigentoleranz, natürliche Killerzellen, plättchenaktivierenden Faktor, Tumornekrosefaktor, Depletion spezifischer Lymphozyten und eine sogenannte Reedukation des Immunsystems (was immer dies sein mag). Suchen wir also in Wirklichkeit plan-, wahl-, rast- und am Ende erfolglos im Zauberladen "Immunität" nach einem Trick, der sowohl MS heilen als auch ihre Ursache klären soll?
Die Frage mag deklamatorisch, provokant und mangels aktueller Beantwortungsmöglichkeit unnütz scheinen. Aber können wir uns leisten, einseitig im Schutze des Dogmas der Autoimmunität weiterzuarbeiten, wenn genausoviel dagegen wie dafür spricht?
Durch Immunsuppression ist noch kein Patient mit Multipler Sklerose gesund geworden. Aus Kollektiven wird in industrieabhängigen Studien immer über eine "signifikante" Verzögerung von Krankheitsverschlechterung berichtet. Was bedeutet statistische Signifikanz für das individuelle Patientenschicksal? Es bedeute zum Beispiel bei IFN-b, daß einer nach zwei Jahren Behandlung 122 Meter statt 120 laufen kann, lesen wir (1).
Sind die Ergebnisse überhaupt korrekt oder durch immanente Schwächen der Studienanordnung verursacht? Seit Jahren sammeln sich Indizien gegen die Zuverlässigkeit und Validität klinischer Studien. Die Durchführbarkeit der Merkmale "doppelblind" (2), "randomisiert" und "kontrolliert" (3) ist grundsätzlich in Zweifel gezogen worden; Doppelblindheit konnte bei den Interferonstudien sicher nicht eingehalten werden.
Übrig bleibt der Eindruck aufwendiger Marketinginstrumente. Garantiert nicht materieller Aufwand fast Unangreifbarkeit, da schwerlich eine Kontrollstudie auf gleichem Niveau ohne Sponsoring organisiert und finanziert werden wird?
Aus der Ferne winken Pharmakonzerne schon wieder mit neuen Strohhalmen der Hoffnung, Cladribine, Linomide, Lexipafant und andere. Die Liste von Industrieprodukten könnte also lang werden, bis wieder eine Illusion zu Tode gehetzt ist.
Ist ein "more of the same" das oberste, beste, heuristische Prinzip? Stecken wir nicht in einer Aporie, von der nur eine von Geschäftsinteressen und Dogmatismus sich distanzierende Reflexion wieder wegführen kann?


Literatur
1. Fricker J: Developing drugs for multiple sclerosis. Lancet 1996; 348: 1022.
2. Margraf J, Ehlers A, Roth WT et al.: How "blind" are double-blind studies? J cons Psych 1991; 59: 184-187.
3 Schulz KF: Randomized trials, human nature, and reporting guidelines. Lancet 1996; 348: 596-598.


Dr. Rainer Hesse
Krankenhaus Winnenden
Schloßstraße 50
71364 Winnenden


Schlußwort
Der pointiert geschriebene Leserbrief von Dr. Hesse greift viele Fragen und Probleme auf, die uns in ähnlicher Form von zahlreichen Kollegen gestellt werden und die wir im internationalen Kollegenkreis auch selber stellen. Was hat es mit dem Begriffswandel von Immunsuppression zu Immunmodulation bei der Behandlung der MS auf sich? Die Erkenntnisse der immunologischen Grundlagenforschung belegen, daß es im Rahmen der Ausbildung autoaggressiver Immunreaktionen zur Durchbrechung zahlreicher Kontrollmechanismen kommt, bevor Gewebsschäden am Zielorgan (zum Beispiel am Myelin bei der MS) auftreten. Zu diesen immunregulatorischen Mechanismen gehören die Aktivität der Suppressorzellen, die Induktion von Toleranz gegenüber Autoantigenen und die Bildung antientzündlicher Zytokine, wie zum Beispiel Interleukin-10 oder transforming growth factor-beta (TGF-b). Diese regulativen Vorgänge zu unterstützen, ohne gleichzeitig wichtige Abwehrfunktionen des Immunsystems gegenüber Krankheitserregern zu beeinträchtigen ist Ziel der immunmodulatorischen Therapie (1).
Neben den Beta-Interferonen setzen die im zitierten Artikel aus Lancet erwähnten Substanzen (2) genau an diesen Kontrollmechanismen des Immunsystems an. Wir haben es daher nicht mit einer Begriffsverwässerung zu tun, sondern erreichen mit dem Begriff der Immunmodulation eine Spezifikation der Ziele einer immunologisch ausgerichteten Therapie der MS.
Beide in unserem Aufsatz referierten Studien genügen den von Schulz (3) erwähnten Anforderungen an kontrollierte und randomisierte Studien in vollem Maße (4, 5). Die Frage nach der Aufrechterhaltung der Blindung von Patient und Untersucher bei den deutlich verumassoziierten Nebenwirkungen ist berechtigt. In beiden Studien konnte die Blindung der Untersucher aufrechterhalten werden, was durch regelmäßige Fragebögen dokumentiert wurde (5, 6). Patienten der Betaferon-Studie gaben häufiger korrekt an, daß sie Verum erhalten hatten, Angaben zur Dosis waren aber randomisiert verteilt. Da sich beide Applikationsdosen (1,6 MIU versus 8 MIU jeden zweite Tag s.c.) hinsichtlich ihrer klinischen Wirksamkeit deutlich unterschieden, kommt diesem Befund in bezug auf das Gesamt-Studienergebnis nur geringe Bedeutung zu. In der Avonex-Studie konnten 32,2 Prozent der Patienten nach zwei Jahren richtig angeben, welche Studienmedikation sie erhalten hatten. Mehr als die Hälfte der Patienten, die IFN-b1a bekamen, wußten nicht, ob sie Verum oder Plazebo erhalten hatten. Bezüglich des Hauptzielkriteriums dieser Studie fand sich eine Krankheitsprogression bei 21 Prozent der Patienten, die zu Beginn der Studie korrekt angaben, daß sie IFN-b1a erhalten würden, während dies nur bei elf Prozent derjenigen auftrat, die nicht wußten, daß sie Verum erhielten. Aus diesem Ergebnis wurde geschlossen, daß die partielle Entblindung der Patienten keinen signifikanten Einfluß auf das Gesamtergebnis der Studie hatte (5). Zusätzlich zeigten in beiden Studien die Veränderungen in der zerebralen Kernspintomographie als objektiver Surrogatmarker der subklinischen Krankheitsaktivität einen deutlichen Therapieeffekt von Beta-Interferon an (4, 5).
Es bleibt die Frage nach der Relevanz statistisch signifikanter Studienergebnisse für die Behandlung einzelner MS-Patienten. Die Indikation zur Behandlung mit Beta-Interferon wird im Einzelfall anhand der Empfehlungen der DMSG beurteilt. Die Erwartungen des Patienten in den Therapieerfolg müssen ebenfalls realistisch eingeschätzt und interpretiert werden. Die Entscheidung, eine Therapie längerfristig (über Jahre) durchzuführen, richtet sich im Einzelfall nach dem Auftreten vertretbar geringer Nebenwirkungen und dem günstig erscheinenden weiteren Krankheitsverlauf.
Die Aufklärung der Rolle neutralisierender Antikörper bei nachlassender Therapiewirkung sowie Möglichkeiten zur Kombinationstherapie (zum Beispiel mit Azathioprin, Phosphodiesterase-Inhibitoren oder Copolymer-1) sind Gegenstand derzeitiger Forschung und lassen auf eine Optimierung und gegebenenfalls auch Individualisierung der Therapie der MS hoffen.
Die pessimistisch gefärbten Äußerungen über die Unheilbarkeit der MS führen am Problem des ärztlichen Heilungs- und Linderungsauftrags vorbei und übersehen die ganz erheblichen Fortschritte in der MS-Therapie, die ja nur als eine der Modalitäten Immunmodulation beinhaltet.


Literatur
1. Polman CH, Hartung HP: The treatment of multiple sclerosis: current and future. Curr Opinion Neurol 1995; 8: 200-209.
2. Fricker J: Developing drugs for multiple sclerosis. Lancet 1996; 348: 1022.
3. Schulz, KF: Randomized trials, human nature, and reporting guidelines. Lancet 1996; 348: 596-598.
4. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and the University of British Columbia MS/MRI Analysis Group: Interferon beta-1b in the treatment of multiple sclerosis: Final outcome of the randomized controlled trial. Neurology 1995; 45: 1277-1285.
5. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, Herndon RM, Richert JR, Salazar AM, Fischer JS, Goodkin DE, Granger CV, Simon JH: Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. Ann. Neurol. 1996; 39: 285-294.
6. Sibley WA, Ebers GC, Panitch HS, Reder AT, van den Noort S: Interferon beta treatment of multiple sclerosis (reply to letters). Neurology 1994; 44: 188-190.


Priv.-Doz. Dr. med. P. Rieckmann
Prof. Dr. med. H.-P. Hartung
Prof. Dr. med. K. V. Toyka
Klinische Forschungsgruppe
für Multiple Sklerose
Neurologische Klinik der
Julius-Maximilians-Universität
Josef-Schneider-Straße 11
97080 Würzburg

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