Archiv1/2009Therapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms

MEDIZIN: cme

Therapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms

Wojtecki, Lars; Südmeyer, Martin; Schnitzler, Alfons

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
Einleitung
Die Parkinson-Krankheit ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch Bewegungsverlangsamung (Akinese), Rigor, Tremor und Haltungsinstabilität gekennzeichnet ist. Die Prävalenz liegt bei 100 bis 200 pro 100 000 Einwohnern. Pathophysiologisch spielt eine Degeneration dopaminerger Neurone in der Substantia nigra eine wesentliche Rolle. Eine kausale Therapie gibt es bisher nicht, die motorischen Defizite lassen sich aber mit symptomatischen Behandlungsmethoden über viele Jahre gut behandeln. Im Langzeitverlauf treten zunehmend nicht motorische Störungen auf.

Methoden
Selektive Aufarbeitung aktueller Literatur unter Einbeziehung der Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie.

Ergebnisse
Die Therapie der motorischen Symptome zielt vorwiegend auf die Kompensation des dopaminergen Defizits ab. Dazu werden bei jüngeren Patienten (< 70 Jahre) Dopaminagonisten, bei älteren Patienten Levodopa (L-Dopa) eingesetzt. Glutamatantagonisten sind ebenfalls antiparkinsonistisch wirksam. Das Auftreten motorischer Fluktuationen erfordert Maßnahmen, die auf eine möglichst kontinuierliche dopaminerge Stimulation abzielen.
Zur Behandlung des L-Dopa-Langzeitsyndroms und des medikamentös therapierefraktären Tremors wird auch die Tiefe Hirnstimulation eingesetzt.

Schlüsselwörter
Parkinson-Krankheit, Wirkungsfluktuationen, L-Dopa, Dopaminagonisten, Tiefe Hirnstimulation
LNSLNS Die Parkinson-Krankheit (idiopathisches Parkinson-Syndrom [IPS]) ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen. Ihre Prävalenz liegt bei 100 bis 200 pro 100 000 Einwohner. Der Anteil der Erkrankten steigt im höheren Alter. In Europa sind 1,8 % der über 65-Jährigen an einem idiopathischen Parkinson-Syndrom erkrankt und etwa 2,6 % der über 85-Jährigen (1). Zukünftig ist aufgrund der steigenden Lebenserwartung mit einer vermehrten Anzahl an Parkinsonpatienten in Deutschland zu rechnen.

Das Parkinson-Syndrom als syndromatischer Oberbegriff umfasst verschiedene Krankheitsentitäten, die als gemeinsame klinische Kennzeichen eine Verlangsamung der Willkür- und Nicht-Willkürbewegungen (Akinese) in Verbindung mit mindestens einem der weiteren Kardinalsymptome – Ruhetremor, Rigor und Haltungsinstabilität – aufweisen (Kasten 1 gif ppt).

Differenzialdiagnostisch ist die Parkinson-Krankheit, bei der es pathologisch zu einer substanziellen Degeneration von dopaminergen Neuronen in der Pars compacta der Substantia nigra kommt, von anderen Parkinson-Syndromen abzugrenzen, die sich hinsichtlich der Ätiologie, Prognose und Therapie unterscheiden und deutlich seltener sind. Zum einen sind dies symptomatische (sekundäre) Parkinson-Syndrome und zum anderen atypische Parkinson-Syndrome im Rahmen anderer neurodegenerativer Erkrankungen (Kasten 2 gif ppt). In Anlehnung an international gebräuchliche Diagnosekriterien (2, 3) empfehlen die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (4) folgende Schritte der Diagnosesicherung der Parkinson-Krankheit:

- Diagnose eines Parkinson-Syndroms im Allgemeinen (Kasten 1)
- Ausschluss anamnestischer und klinischer Warnsymptome, die auf ein symptomatisches oder atypisches Parkinson-Syndrom hinweisen; erfragen von Hinweisen für ein familiäres Parkinson-Syndrom
- Nachweis unterstützender Kriterien für ein idiopathisches Parkinson-Syndrom (Kasten 2).

Charakteristisch für die eigentliche Parkinson-Krankheit sind hierbei: Einseitiger Beginn der Symptome und positives Ansprechen auf Levodopa oder Dopaminagonisten entweder im einzeitigen Levodopa-Test oder im Verlauf der Behandlung.

Die Diagnosestellung erfolgt somit klinisch. Eine Zusatzdiagnostik im Rahmen einer fachärztlich neurologischen Untersuchung sollte aber im Zweifelsfalle nicht-idiopathische Syndrome ausschließen. Hierzu können insbesondere zählen:

- zerebrale Bildgebung (cCT oder cMRT)
- L-Dopa-Test
- Tests auf autonome Funktionsstörungen
- neuropsychologische Zusatzuntersuchungen
- sonografische und funktionelle nuklearmedizinische bildgebende Methoden.

Die Sicherung der Diagnose ist sowohl für die Prognose als auch für das therapeutische Vorgehen relevant.

Therapie
Bis heute existiert keine ursächlich kurative Therapie der Parkinson-Krankheit.

Die Therapieziele sind:

- Besserung der Lebensqualität
- je nach Krankheitsphase die Besserung der motorischen, autonomen, kognitiven und psychiatrischen Symptome
- Vermeidung sekundärer internistischer und orthopädischer Komplikationen und Nebenwirkungen der dopaminergen Therapie.

Die Parkinson-Krankheit ist durch einen langsam progredienten Verlauf gekennzeichnet, der jedoch sehr variabel sein kann. Im Mittel dauert es 20 Jahre bis der Patient pflegebedürftig wird (5).

Der Beginn der Erkrankung ist im Wesentlichen von den motorischen Kardinalsymptomen aufgrund des dopaminergen Defizits geprägt, sodass die erste Hauptsäule der Therapie die Gabe dopaminerg wirksamer Substanzen darstellt. Die dargestellten Therapiegrundsätze sind das Ergebnis einer selektiven Aufarbeitung aktueller Literatur unter Einbeziehung der Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie. Die Aussagen zur Wirksamkeit beruhen auf zumindest einer adäquaten, validen klinischen Studie (mindestens Evidenzgrad II), bei älteren Medikamenten auch auf Vergleichsstudien (Evidenzgrad III). Die hier genannten Empfehlungen entsprechen somit der Stufe A und B.

Grundsäulen der Therapie: Levodopa und Dopaminagonisten
Die Dopaminvorläufersubstanz L-3,4-Dihydroxyphenylalanin (L-Dopa) gilt in fester Kombination mit einem peripheren Hemmstoff der Aminosäuredecarboxylase (Benserazid oder Carbidopa) nach wie vor als optimal wirksame Substitutionstherapie. Sie wird daher insbesondere bei älteren Patienten über 70 Jahren als Standardtherapie empfohlen. L-Dopa wurde in den 60er Jahren des letzten Jahrhunderts in die Therapie eingeführt.

Nach 5-jähriger Therapiedauer mit L-Dopa weisen 30 % der Patienten motorische Wirkungsfluktuationen (nachlassende Medikamentenwirkung, „wearing off“ und L-Dopa-induzierte Dyskinesien) auf (6). Daher sollte zur Vermeidung dieser therapieassoziierten Komplikationen bei jüngeren Patienten unter 70 Jahren mit der Monotherapie von Dopaminagonisten begonnen werden. Diese wirken direkt an striatalen Dopaminrezeptoren. Hierzu stehen in Deutschland derzeit acht orale Präparate sowie kürzlich hinzugekommen, ein Pflasterpräparat zur Verfügung (Tabelle gif ppt). Die Wirksamkeit in der Monotherapie ist in placebokontrollierten Studien zumindest für eine Reihe der neueren Präparate (7, 10) nachgewiesen worden. Eine Studie über einen Beobachtungszeitraum von 5 Jahren zeigte, dass eine initiale Behandlung mit Dopaminagonisten im Vergleich zu einer L-Dopa-Monotherapie zu einem späteren Auftreten von Dyskinesien führt (9). Mögliche Nebenwirkungen der dopaminergen Therapie sind: Nausea, orthostatische Regulationsstörungen sowie medikamentös induzierte Psychosen. Parkinson-Patienten, die Halluzinationen entwickeln, nehmen signifikant häufiger Dopaminagonisten zu sich als die nicht halluzinierenden Parkinson-Patienten (11). Deshalb wird insbesondere bei älteren Patienten zur Einnahme von L-Dopa geraten. Andererseits neigen jüngere und männliche Patienten eher zu unten weiter ausgeführten durch Dopaminagonisten begünstigten Verhaltensstörungen (beispielsweise Impulskontrollstörungen), sodass eine Hochdosistherapie sorgfältig beobachtet werden sollte.

Es gibt weitere nennenswerte Nebenwirkungen unter der Einnahme von Dopaminagonisten, die in den letzten Jahren zunehmend diskutiert wurden: Fibrosen, Beinödeme und vermehrte Tagesmüdigkeit. Das Risiko vermehrter Tagesmüdigkeit wurde insbesondere für die Substanzen Pramipexol und Ropinirol angeführt. Die Evidenz für bestimmte Agonisten ist aber insgesamt als ungeklärt anzusehen. Dennoch gilt weiterhin die Empfehlung der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, auf das Risiko von Einschlafattacken hinzuweisen und gegebenenfalls das Präparat zu wechseln. Patienten, die über Somnolenz berichten, müssen ferner angewiesen werden, kein Auto zu fahren (4). Für die Gruppe der Ergot-Dopaminagonisten sind Raynaud-Phänomene, pleuropulmonale und retroperitoneale Fibrosen bekannte Nebenwirkungen. Sie sind jedoch bisher nur als seltene angenommene Komplikationen einer Langzeittherapie aufgetreten. Die Häufigkeit ist allerdings bisher wenig systematisch untersucht worden. Auch muss in diesem Zusammenhang das Risiko, Herzklappenveränderungen zu entwickeln, berücksichtigt werden. Nach aktuellen Studien ist unter der Therapie mit Pergolid und Cabergolin von einem 5- bis 7-fach erhöhten Risiko auszugehen (12, 13). Dies scheint mit einer agonistischen Wirkung auf 5HT2B-Rezeptoren zusammenzuhängen, die zum Beispiel auch bei Bromocriptin besteht. Daher gilt insbesondere bei Patienten mit entsprechender internistischer Vorgeschichte derzeit die Empfehlung, andere Dopaminagonisten zu bevorzugen. Bei Einsatz eines Ergot-Dopaminagonisten mit 5HT2B-rezeptoragonistischer Wirkung sollte vor Therapiebeginn und dann jährlich wiederholend echokardiografiert werden. Aufgrund der aktuellen Studienergebnisse wurde Pergolid im März 2007 in den USA vom Markt genommen. Seit Dezember 2008 besteht zudem eine Meldung des BfArM, dass eine Tagesdosis von 3 mg für Pergolid und Cabergolin nicht zu überschreiten ist.

Behandlungsoption in der Frühphase: MAO-B-Hemmung
Die selektive Hemmung der intra- und extraneuronalen Monoaminooxidase B führt zu einer Erhöhung der striatalen Dopaminkonzentration. Von einem geringen symptomatischen Effekt bei MAO-B-Hemmern kann im Frühstadium ausgegangen werden (16). Neben Selegilin wurde im Jahre 2005 Rasagilin als Monotherapeutikum und zur Behandlung von „end of dose“-Fluktuationen in Deutschland zugelassen, weil es für die Wirksamkeit in der Kombinationstherapie positive Evidenz gibt (17). Kürzlich konnte zudem in einer multizentrischen Studie gezeigt werden, dass der frühe Einsatz von Rasagilin in der Monotherapie einen positiven Effekt auf die Symptomprogression hat. Ob es sich dabei um einen neuroprotektiven Effekt im engeren Sinn oder um eine unspezifischere krankheitsmodifizierende Wirkung handelt, kann derzeit nicht beantwortet werden (18, 19). Der Einsatz in der Frühphase der Erkrankung zur Krankheitsmodulation wird in den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie aktuell noch nicht explizit empfohlen jedoch von vielen Experten bereits praktiziert. Trotz recht selektiver MAO-B-Hemmung kann es unter der Therapie mit Selegilin und Rasagilin zu Blutdruck- und Pulssteigerungen sowie durch die Verstärkung des L-Dopa-Effekts in der Kombinationstherapie zu orthostatischer Hypotension kommen. Ferner ist auf die Möglichkeit von Unruhezuständen sowie auf die Gefahr eines Serotoninsyndroms in Kombination mit Antidepressiva vom Typ der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer hinzuweisen.

Behandlung von Fluktuationen: COMT-Hemmung
Zur Behandlung von motorischen Fluktuationen wie zum Beispiel „end of dose“-Hypokinesie eignet sich der Einsatz von Catechyl-O-Methyltransferase-Inhibitoren, die den Abbau von L-Dopa zu 3-O-Methyldopa hemmen. In Deutschland sind derzeit Entacapon und Tolcapon erhältlich. Die Wirksamkeit dieser Medikamente in der Behandlung von Fluktuationen ist durch randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien belegt (14, 15). Allerdings existieren bislang noch keine abgeschlossenen Untersuchungen zur Verhinderung von Fluktuationen. Daher wird der Einsatz von COMT-Hemmern bei der Initialtherapie derzeit noch nicht als Standardtherapie empfohlen.

Seit Ende 2003 ist die feste Kombination von L-Dopa, Carbidopa und Entacapon auf dem deutschen Markt erhältlich. Diese feste Kombination vereinfacht die Medikamentengabe bei Parkinson-Patienten mit Wirkungsfluktuationen gemäß Indikation zur Entacapon-Therapie.

Der COMT-Hemmer Tolcapon war aufgrund von Hepatotoxizität für einige Jahre nicht auf dem deutschen Markt zugelassen, ist aber nach erneuter Prüfung im Jahre 2005 als COMT-Hemmer der zweiten Wahl für das fortgeschrittene Stadium wieder erhältlich. In den ersten zwölf Monaten einer Tolcapon-Therapie müssen die Lebertransaminasen regelmäßig kontrolliert werden.

Nicht dopaminerge Substanzen: NMDA-Antagonisten, Budipin, Anticholinergika
Der N-Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Antagonist Amantadin ist sowohl als Monotherapie als auch in der Kombination mit anderen Medikamenten antihypokinetisch wirksam. Darüber hinaus reduziert er mäßig und für eine gewisse Zeit L-Dopa-induzierte Dyskinesien (20, 21). Daher kann Amantadin zur Frühbehandlung zum Einsparen von L-Dopa und zur Behandlung des fortgeschrittenen Parkinson-Syndroms bei Wirkungsfluktuationen eingesetzt werden. Auf die Gefahr zur Auslösung von Unruhezuständen sollte geachtet und daher auf abendliche Gaben verzichtet werden. Amantadin steht auch als intravenöse Darreichungsform zur Behandlung der akinetischen Krise zur Verfügung.

Anticholinergika sind die ältesten Parkinson-Medikamente. Sie sind jedoch nicht in systematischen Studien untersucht worden. Die klinische Erfahrung weist allerdings eine Wirksamkeit insbesondere auf den Ruhetremor auf. Anticholinerge Nebenwirkungen wie Unruhezustände, kognitive Störungen, Tachykardie und Mundtrockenheit beschränken häufig die Anwendung, sodass diese Substanzen heute nicht mehr den Standardempfehlungen entsprechen. Ähnliches gilt für den Einsatz von Budipin, das neben anderen Effekten auf monoaminerge Systeme ebenfalls NMDA-antagonistisch wirkt. Es kann nur bei mangelndem Ansprechen dopaminerger Substanzen zur Behandlung des Tremors empfohlen werden, kann zu lebensgefährlichen Herzrhythmusstörungen führen und erfordert engmaschige kardiologische Kontrollen.

Medikamentöse Therapie ausgeprägter motorischer Wirkungsfluktuationen: Apomorphin, duodenales Levodopa
Apomorphin ist ein gemischter D1- und D2-Rezeptor-agonist, der subkutan verabreicht wird. Erste Berichte über die Wirksamkeit lagen schon in den 1950er-Jahren vor (22). Heute besteht die Indikation zur Apomorphinbehandlung bei komplexen Bewegungsfluktuationen im Rahmen eines L-Dopa-Langzeitsyndroms, das sich durch die orale Therapie nicht mehr ausreichend einstellen lässt. Apomorphin wird als subkutaner Pen-Inject zur schnellen Behandlung akinetischer Zustände sowie als Minipumpensystem zur Erzielung einer kontinuierlichen dopaminergen Stimulation eingesetzt. Periphere dopaminerge Nebenwirkungen wie Übelkeit und Blutdruckabfall sind in der Initialphase durch die adjuvante Gabe von peripheren Dopaminantagonisten (Domperidon) zu behandeln (23). Neben der subkutanen Infusion von Apomorphin ist in den letzten Jahren ein duodenal verabreichbares L-Dopa erhältlich, das ebenfalls durch die kontinuierliche Gabe eine gleichmäßige Dopaminrezeptor-Stimulation gewährleisten soll. Das duodenale L-Dopa erfordert die dauerhafte Anlage einer perkutanen endoskopischen Gastrostomie (PEG).

Operative Behandlungsoptionen: Tiefe Hirnstimulation
Die Tiefe Hirnstimulation (THS) hat die läsionelle funktionelle neurochirurgische Behandlung von Bewegungsstörungen aufgrund ihrer Reversibilität heutzutage nahezu vollständig ersetzt. Bei der Tiefen Hirnstimulation des IPS werden Elektroden stereotaktisch in der Regel in den Nucleus subthalamicus implantiert (Grafik 2 gif ppt) und über einen unter dem Schlüsselbein implantierten Impulsgenerator eine individuell programmierbare elektrische Stimulation durchgeführt.

Alle Kardinalsymptome der Parkinson-Krankheit können durch THS symptomatisch behandelt werden. Die Indikation zur Tiefen Hirnstimulation besteht derzeit bei einem L-Dopa-Langzeitsyndrom mit medikamentös nicht zu kontrollierenden motorischen Fluktuationen oder einem therapierefraktären Tremor (Kasten 3 gif ppt). Das Ausmaß der Besserung der Unterbeweglichkeit („off“-Symptomatik), die Verringerung der Dyskinesien und die Reduktion der Medikamente, kann auf etwa 50 % beziffert werden (24).

Kürzlich konnte zudem für das fortgeschrittene idiopathische Parkinson-Syndrom mit L-Dopa-Langzeitsyndrom erstmals in einer kontrollierten Studie ein klarer Vorteil der THS im Vergleich zur optimalen medikamentösen Behandlung bezüglich der Lebensqualität gezeigt werden (25). Das operationsbedingte Risiko für bleibende, schwere Morbidität liegt zentrumsabhängig zwischen 0,5 und 3 %. Perioperative reversible Komplikationen liegen unter 5 %. Psychiatrische Nebenwirkungen können passager nach der Operation auftreten. Die Indikation zur THS muss von spezialisierten Zentren durch erfahrene Neurologen/Neurochirurgen gestellt werden.

Es profitieren nur Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom und Symptomen, die prinzipiell auch auf L-Dopa ansprechen (Ausnahme Tremor). Daher ist eine exakte Diagnosestellung und klinische Beurteilung der Symptomkonstellation essenziell.

Adjuvante Maßnahmen: Diät, Physiotherapie, Logopädie
In Einklang mit Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (4) gibt es eine Reihe sinnvoller nichtmedikamentöser Therapieempfehlungen. Da L-Dopa bei der Aufnahme ins Blut und ins ZNS mit neutralen Aminosäuren um aktive Transportmechanismen konkurriert, sollten proteinreiche Mahlzeiten vor und nach der Einnahme von L-Dopa vermieden, und die Medikation etwa 1 h versetzt zu den Mahlzeiten eingenommen werden.

Physiotherapeutische Maßnahmen können dazu führen, dass einerseits Medikamente eingespart und andererseits orthopädische beziehungsweise internistische Komplikationen vermieden werden. Eine regelmäßige Physiotherapie ist daher insbesondere im fortgeschrittenen Stadium als essenziell anzusehen. Insbesondere rhythmische Trainingsmethoden bei Gangblockaden („Freezing“) sowie spezielle, protektive Übungen zur Vermeidung von Stürzen können dort sehr hilfreich sein, wo alleinige medikamentöse Ansätze mangelhaft wirken.

Logopädische Übungen, die die charakteristischen Sprechstörungen behandeln, sind frühzeitig zu fördern. Sie sind Voraussetzung für den Erhalt der verbalen Kommunikationsfähigkeit des Patienten und ermöglichen ihm somit weiterhin soziale Kontakte. Die Übungen sollten das Stimmvolumen, die Atemtechnik und die Artikulation trainieren und somit möglichst lange erhalten.

Spezielle therapeutische Probleme
Unter der Behandlung des fortgeschrittenen Parkinson-Syndroms kann es zu einer Reihe von therapeutischen Problemen kommen.

Diese sollten, wenn möglich, durch einen erfahrenen Facharzt betreut werden, um frühzeitig krankheits- und therapiebedingte Komplikationen zu vermeiden.

Wirkungsfluktuationen
Im Verlauf der Therapie ist in der Regel nach 5 Jahren (6) mit dem Auftreten von motorischen Wirkungsfluktuationen zu rechnen.

Man unterscheidet:

- hypokinetische Wirkungsfluktuationen (Nachlassen der Medikationswirkung, „wearing off“, „end of dose“-Effekt, „sudden off“, plötzliche Blockade des Gehens: “Freezing“)
- hyperkinetische Wirkungsfluktuationen („peak dose“-Dyskinesien, Plateau-Dyskinesien, „off“-Dystonien, biphasische Dyskinesien).

Die Behandlung sollte auf eine möglichst kontinuierliche dopaminerge Stimulation hinwirken. Dies kann durch Optimierung der Einnahmezeiten und Verkürzung der Dosisintervalle, die möglichst optimale Eindosierung von Dopaminagonisten mit langer Halbwertszeit oder retard-Galenik, die Hinzunahme von retardiertem L-Dopa zur Nacht, von COMT-Hemmern sowie durch den Einsatz von Amantadin und MAO-B-Hemmern erfolgen.

Für die Behandlung plötzlicher „off“-Zustände gibt es eine spezielle wasserlösliche L-Dopa-Trinktablette und eine subkutane Apomorphinjektion. Bei im weiteren Verlauf häufig auftretenden regellosen Wirkungsfluktuationen lässt sich die kontinuierliche Medikation oral oft nicht ausreichend gewährleisten. Zu diesem Zeitpunkt stehen Apomorphinpumpe, duodenales L-Dopa und die Tiefe Hirnstimulation zur Verfügung.

Tremor
Der Parkinson-Tremor sollte zunächst wie die anderen Kardinalsymptome mithilfe dopaminerger Medikation behandelt werden. Kann hierunter keine ausreichende Symptombesserung erzielt werden, besteht nach den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (4) die Empfehlung für folgende Substanzen, deren Priorität jeweils auch nach Nebenwirkungsprofil zu entscheiden ist: Anticholinergika, Budipin, Betablocker, Primidon, Clozapin (Tabelle 1).

Dabei ist auf das genannte Nebenwirkungsprofil von kognitiven Störungen durch Anticholinergika, Herzrhythmusstörungen durch Budipin und Agranulozytose durch Clozapin hinzuweisen.

Autonome Störungen
Schwere autonome Störungen zu Beginn der Erkrankung sprechen gegen ein idiopathisches Parkinson-Syndrom. Im weiteren Verlauf treten dann aber häufig eine Detrusorhyperaktivität, Erektionsstörungen, Magen- und Darmmotilitätsstörungen und eine orthostatische Dysregulation auf. Diese Beschwerden stellen eine interdisziplinäre neurologisch-internistische Herausforderung dar und können durch eine Reihe von Maßnahmen gelindert werden (e-Tabelle gif ppt). Die häufig vorhandene Hypersalivation ist maßgeblich auf einen hypokinetischen Schluckakt zurückzuführen und sollte daher in erster Line durch Steigerung der dopaminergen Medikation und Schlucktraining behandelt werden. In zweiter Linie kommen Anticholinergika und die Injektion von Botulinumtoxin in die Speicheldrüse in Betracht.

Depression
Depressivität tritt etwa bei 30 bis 50 Prozent der Parkinson-Patienten auf. Wenn diese primär mit Phasen schlechter Beweglichkeit assoziiert ist, kann häufig eine Besserung durch Optimierung der dopaminergen Medikation erzielt werden.

Liegt eine beweglichkeitsunabhängige Depression vor, ist eine entsprechende antidepressive Behandlung indiziert. Prinzipiell können alle Antidepressiva verwendet werden. Aufgrund fehlender anticholinerger Nebenwirkungen und dem damit verbundenen niedrigeren Psychoserisiko und geringeren kognitiven Nebenwirkungen werden in der Regel selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRI) bevorzugt. Ein Nachteil ist, dass SSRIs nicht mit MAO-B-Hemmern kombiniert werden sollten.

Zwei aktuelle randomisierte, placebokontrollierte Studien legen zudem nahe, dass trizyklische Antidepressiva hinsichtlich der antidepressiven Wirksamkeit bei M. Parkinson zumindest gleichwertig oder sogar überlegen im Vergleich zu SSRI sind (26, 27).

Demenz
Ausgeprägtere kognitive Störungen im frühen Verlauf der Erkrankung sprechen gegen die typische Verlaufsform eines idiopathischen Parkinson-Syndroms. Es kommt trotzdem bei etwa einem Drittel der idiopathischen Parkinson-Patienten im späteren Krankheitsverlauf von etwa zehn Jahren zu Aufmerksamkeitsdefiziten, Exekutivfunktionsstörungen (Störungen des Planens und der Organisation von Handlungen) und schließlich zur Entwicklung einer Demenz.

Eine moderate Wirksamkeit des Cholinesterase-Hemmers Rivastigmin (3 bis 12 mg/d) auf kognitive Funktionen bei idiopathischem Parkinson-Syndrom mit Demenz konnte in einer randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Multicenterstudie gezeigt werden (28), ohne dass es zu einer signifikanten Verschlechterung der Motorik kam.

Zur Wirksamkeit der Cholinesterase-Hemmer Tacrin, Donepezil und Galantamin liegen nur kleine placebokontrollierte oder offene Studien vor. Vermieden werden sollte bei Patienten mit demenziellen Störungen die Gabe von Anticholinergika, weil es bei dieser Medikation zu einer Verschlechterung der kognitiven Störungen und zu akuten deliranten Symptomen kommen kann.

Psychose
Etwa ein Drittel der Patienten entwickeln unter der Therapie mit Antiparkinson-Medikamenten Halluzinationen, überwiegend sind diese visueller Natur. Prinzipiell können alle Antiparkinson-Medikamente unter hoher Dosierung und vor allem im fortgeschrittenen Krankheitsstadium Halluzinationen sowie paranoide Störungen auslösen.

Die Psychose-auslösende Potenz der einzelnen Substanzklassen ist jedoch quantitativ unterschiedlich. Therapeutisch sollte daher nach Ausschluss internistischer Auslösefaktoren wie Dehydratation oder Infekt zunächst die Medikation in folgender Reihenfolge vorsichtig ausgeschlichen werden: Anticholinergika und trizyklische Antidepressiva, MAO-B-Hemmer, Amantadin, Budipin, Dopaminagonisten, COMT-Hemmer. Als letzte Maßnahme gilt die Reduktion von L-Dopa auf die niedrigstmögliche Dosierung.

Sollten die Halluzinationen auch unter einer L-Dopa-Monotherapie persistieren, sind atypische Neuroleptika ohne extrapyramidalmotorisches Nebenwirkungsprofil (Clozapin oder Quetiapin) einzusetzen. Die Wirksamkeit von Clozapin wurde in einer kontrollierten Studie belegt (29). Wegen des Agranulozytoseriskos darf Clozapin nur kontrolliert verschrieben werden.

Als Alternative kann Quetiapin eingesetzt werden, allerdings ist die Datenlage bezüglich der Wirksamkeit weniger evident.

Die Verwendung von anderen sogenannten atypischen Antipsychotika wird ausdrücklich auch in den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie nicht empfohlen, weil diese Medikamente auch in niedrigen Dosen zum Teil ausgeprägte akinetisch-rigide Symptome hervorrufen können.

Spezielle Verhaltensstörungen: Impulskontrollstörungen, dopaminerges Dysregulationssyndrom, Punding
Impulskontrollstörungen, das dopaminerge Dysregulationssyndrom und das sogenannte „Punding“ kommen im Zusammenhang mit der dopaminergen Therapie vor. Impulskontrollstörungen umfassen pathologische Spielsucht, pathologisches Kaufen, pathologisches Essverhalten und Hypersexualität. Sie finden sich bei 5 bis 10% der Patienten und sind in der Regel durch Dopaminagonistentherapie begünstigt. Therapeutisch empfiehlt sich die Reduktion des Dopaminagonisten sowie gegebenfalls die Gabe von atypischen Neuroleptika (Clozapin, Quetiapin) oder SSRI. Patienten mit dopaminergem Dysregulationssyndroms steigern oft eigenmächtig die dopaminerge Dosis über das Ausmaß hinaus, das zur Kontrolle der motorischen Symptome erforderlich ist. Mit „Punding“ bezeichnet man als angenehm empfundene, schwer unterbrechbare, spezifische, komplexe, stereotyp wiederholte Tätigkeiten ohne Zielorientierung. Zur Behandlung des dopaminergen Dysregulationssyndrom und des „Punding“ ist eine Dosisreduktion der dopaminergen Therapie angezeigt, die jedoch häufig von Patientenseite nicht erwünscht ist und nicht durchgeführt wird.

Schlafstörungen
Schlafstörungen finden sich bei etwa 30 bis 50 % der Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom. Als Ursache kommen neben bestehenden Komorbiditäten (pulmonal, kardial, Schlafapnoe, Restless-legs-Syndrom, Narkolepsie) auch Erscheinungen der Erkrankung selbst in Frage. Dazu gehört die REM-Schlaf-Verhaltensstörung. Zur Diagnostik sind fremdanamnestische Angaben, über zum Beispiel Sprechen oder Schreien im Schlaf, heftige motorische Entäußerungen im Schlaf, aus dem Bett fallen und ähnlichen Symptomen, begleitet von Albträumen wegweisend.

Bei Verdacht auf Vorliegen einer REM-Schlaf-Verhaltensstörung kann eine Schlaflaboruntersuchung mit Videoaufzeichnung durchgeführt werden. Therapeutisch kann eine niedrigdosierte Gabe von Clonazepam zur Nacht erfolgen. Differenzialdiagnostisch ist auch an Schlafstörungen als Nebenwirkungen zu hoher dopaminerger Medikation (intensive Traumphasen/Halluzinationen) oder im Rahmen zu niedriger dopaminerger Medikation im Sinne der nächtlichen Hyopkinese zu denken und die Medikation entsprechend anzupassen. Bei nächtlicher Hypokinese sind zudem begleitende Blasenstörungen wichtige Aspekte, die zu Schlafstörungen führen.

Auf das Problem der Tagesschläfrigkeit im Rahmen der Dopaminagonistentherapie wurde oben bereits eingegangen.

Praktische Therapieempfehlungen
Um eine sinnvolle Therapie sicherzustellen, muss die Parkinson-Krankheit von anderen nicht-idiopathischen Parkinson-Syndromen unterschieden werden.

Die Standardtherapie zu Beginn der Erkrankung richtet sich nach dem Behandlungsalter des Patienten. Bei Patienten unter 70 Jahren sollte mit einer Dopaminagonisten-Monotherapie begonnen werden. Bei milder Symptomatik kann dies auch mit Amantadin (100 bis 400 mg/d) Selegilin oder wegen des nachgewiesenen krankheitsmodulierenden Effekts mit Rasagilin erfolgen.

Spricht der Patient nur unzureichend auf Dopaminagonisten in ausreichender Dosis an, sollte dies Anlass sein, eine Kombinationstherapie mit L-Dopa zu starten. Ein nicht-suffizientes Ansprechen auf die Therapie kann aber auch auf eine nicht-idiopathische Erkrankung hinweisen und sollte gegebenenfalls eine Reevaluierung des Krankheitsbildes durch einen Facharzt veranlassen.

Bei multimorbiden Patienten oder Patienten über 70 Jahren sollte zuerst mit L-Dopa therapiert werden (50 mg morgens, Steigerung 50 mg alle 3 Tage bis zu 3 bis 4 × 100 bis 200 mg/d). Bei milder Symptomatik in dieser Patientengruppe können unter besonderer Beobachtung der potenziellen Nebenwirkungen auch hier MAO-B-Hemmer oder Amantadin zuerst zum Einsatz kommen.

Ein erfahrener Facharzt sollte bei Auftreten von Wirkungsfluktuationen die Behandlung fortführen. Dies sollte unter Ausschöpfen der Therapieoptionen wie COMT-Hemmer, MAO-B-Hemmer, Amantadin, Apomorphin, duodenales L-Dopa und Tiefer Hirnstimulation geschehen.

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Alfons Schnitzler
Neurologische Klinik
Zenntrum für Bewegungsstörungen und Neuromodulation
Institut für Klinische Neurowissenschaften
und Medizinische Psychologie
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Moorenstraße 5, 40225 Düsseldorf
E-Mail: schnitza@uni-duesseldorf.de

Interessenkonflikt
Prof. Dr. med. Alfons Schnitzler erhielt Vortragshonorare von Pfizer, Schwarz Pharma, TEVA-Pharma, Novartis, GSK, Medtronic und Orion Pharma.
Herr Dr. med. Martin Südmeyer erhielt Reisekostenunterstützung und Honorare für Vortragstätigkeiten von der Firma Medtronic. Die Firma Solvay unterstützte ihn finanziell bei der Ausrichtung eines Workshops und bezahlte ihn für Vortragstätigkeiten. Die Firmen Valeant und Schwarz Pharma haben Reisekosten übernommen. Herr Dr. med. Lars Wojtecki erhielt Gelder für Vortragstätigkeiten, Reisekostenunterstützung und Honorare für die Erstellung von Patientenbroschüren der Firma Medtronic sowie Vortragshonorare von Valeant/Meda, Teva-Pharma, Boehringer und Cephalon. Gesponserte Fortbildungen und Reisekostenunterstützung von der Firma TEVA-Pharma, Pfizer und Solvay. Die Firma Schwarz-Pharma gab ihm ein Forschungsstipendium.

Manuskriptdaten
Manuskript eingereicht: 23. 5. 2007, revidierte Fassung angenommen: 1. 8. 2007
Von den Autoren aktualisiert: 25. 3. 2009
1.
de Rijk MC, Launer LJ, Berger K et al.: Prevalence of Parkinson's disease in Europe: A collaborative study of population-based cohorts. Neurologic Diseases in the Elderly Research Group. Neurology 2000; 54: 21–3.
2.
Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ: Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55: 181–4.
3.
Gelb DJ, Oliver E, Gilman S: Diagnostic criteria for Parkinson disease. Arch Neurol 1999; 56: 33–9.
4.
Oertel WH, Reichmann H et al.: Parkinson-Syndrome Diagnostik und Therapie. In: Diener HC, (Hrsg.): Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. 4. überarbeitete Auflage. Stuttgart, New York: Georg Thieme Verlag, 2008; 82–112.
5.
Hoehn MM: The natural history of Parkinson's disease in the pre-levodopa and post-levodopa eras. Neurol Clin 1992; 10: 331–9.
6.
Schrag A, Quinn N: Dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson's disease. A community-based study. Brain 2000; 123: 2297–305.
7.
Parkinson Study Group: Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: A randomized controlled trial. Jama 2000; 284: 1931–8.
8.
Rinne UK, Bracco F, Chouza C et al.: Cabergoline in the treatment of early Parkinson's disease: results of the first year of treatment in a double-blind comparison of cabergoline and levodopa. The PKDS009 Collaborative Study Group. Neurology 1997; 48: 363–8.
9.
Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD, De Deyn PP, Clarke CE, Lang AE: A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson's disease who were treated with ropinirole or levodopa. 056 Study Group. N Engl J Med 2000; 342: 1484–91.
10.
The Parkinson Study Group: A controlled trial of rotigotine monotherapy in early Parkinson's disease. Arch Neurol 2003; 60: 1721–8.
11.
Goetz CG, Leurgans S, Pappert EJ, Raman R, Stemer AB: Prospective longitudinal assessment of hallucinations in Parkinson's disease. Neurology 2001; 57: 2078–82.
12.
Schade R, Andersohn F, Suissa S, Haverkamp W, Garbe E: Dopamine agonists and the risk of cardiac-valve regurgitation. N Engl J Med 2007; 356: 29–38.
13.
Zanettini R, Antonini A, Gatto G, Gentile R, Tesei S, Pezzoli G: Valvular heart disease and the use of dopamine agonists for Parkinson's disease. N Engl J Med 2007; 356: 39–46.
14.
Kurth MC, Adler CH, Hilaire MS et al.: Tolcapone improves motor function and reduces levodopa requirement in patients with Parkinson's disease experiencing motor fluctuations: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Tolcapone Fluctuator Study Group I. Neurology 1997; 48: 81–7.
15.
Rinne UK, Larsen JP, Siden A, Worm-Petersen J: Entacapone enhances the response to levodopa in parkinsonian patients with motor fluctuations. Nomecomt Study Group. Neurology 1998; 51: 1309–14.
16.
Henchcliffe C, Schumacher HC, Burgut FT: Recent advances in Parkinson's disease therapy: use of monoamine oxidase inhibitors. Expert Rev Neurother 2005; 5: 811–21.
17.
Rascol O, Brooks DJ, Melamed E et al.: Rasagiline as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson's disease and motor fluctuations (LARGO, Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily, study): a randomised, double-blind, parallel-group trial. Lancet 2005; 365: 947–54.
18.
Olanow CW, Hauser RA, Jankovic J et al.: A randomized, double-blind, placebo-controlled, delayed start study to assess rasagiline as a disease modifying therapy in Parkinson's disease (the ADAGIO study): rationale, design, and baseline characteristics. Mov Disord 2008; 23(15): 2194–201.
19.
Rascol O, Olanow, C W for the ADAGIO investigators: ADAGIO: A prospective, double-blind, delayed-start study to examine the disease-modifying effect of rasagiline in early Parkinson’s disease (PD). Europ J Neurol 2008; 15(Suppl 3): 413 LBN 105.
20.
Crosby NJ, Deane KH, Clarke CE: Amantadine for dyskinesia in Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev 2003(2): CD003467.
21.
Crosby N, Deane KH, Clarke CE: Amantadine in Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev 2003(1): CD003468.
22.
Schwab RS, Amador LV, Lettvin JY: Apomorphine in Parkinson's disease. Trans Am Neurol Assoc 1951; 56: 251–3.
23.
Poewe W, Wenning GK: Apomorphine: an underutilized therapy for Parkinson's disease. Mov Disord 2000; 15: 789–94.
24.
Deep-Brain Stimulation for Parkinson´s Disease Study Group: Deep-brain stimulation of the subthalamic nucleus or the pars interna of the globus pallidus in Parkinson's disease. N Engl J Med 2001; 345: 956–63.
25.
Deuschl G, Schade-Brittinger C, Krack P et al.: A randomized trial of deep-brain stimulation for Parkinson's disease. N Engl J Med 2006; 355: 896–908.
26.
Menza M, Dobkin RD, Marin H: A controlled trial of antidepressants in patients with Parkinson’s disease and depression. Neurology 2009; 72(10): 886–92.
27.
Devos D, Dujardin K, Poirot I et al.: Comparison of desipramine and citalopram treatments for depression in Parkinson's disease: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Mov Disord 2008; 23(6): 850–7.
28.
Emre M, Aarsland D, Albanese A et al.: Rivastigmine for dementia associated with Parkinson's disease. N Engl J Med 2004; 351: 2509–18.
29.
The Parkinson Study Group: Low-dose clozapine for the treatment of drug-induced psychosis in Parkinson's disease. N Engl J Med 1999; 340: 757–63.
Neurologische Klinik, Zentrum für Bewegungsstörungen und Neuromodulation
Institut für Klinische Neurowissenschaften und Medizinische Psychologie, Heinrich-Heine Universität Düsseldorf: Dr. med. Wojtecki, Dr. med. Südmeyer, Prof. Dr. med. Schnitzler
1. de Rijk MC, Launer LJ, Berger K et al.: Prevalence of Parkinson's disease in Europe: A collaborative study of population-based cohorts. Neurologic Diseases in the Elderly Research Group. Neurology 2000; 54: 21–3.
2. Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ: Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55: 181–4.
3. Gelb DJ, Oliver E, Gilman S: Diagnostic criteria for Parkinson disease. Arch Neurol 1999; 56: 33–9.
4. Oertel WH, Reichmann H et al.: Parkinson-Syndrome Diagnostik und Therapie. In: Diener HC, (Hrsg.): Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. 4. überarbeitete Auflage. Stuttgart, New York: Georg Thieme Verlag, 2008; 82–112.
5. Hoehn MM: The natural history of Parkinson's disease in the pre-levodopa and post-levodopa eras. Neurol Clin 1992; 10: 331–9.
6. Schrag A, Quinn N: Dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson's disease. A community-based study. Brain 2000; 123: 2297–305.
7. Parkinson Study Group: Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: A randomized controlled trial. Jama 2000; 284: 1931–8.
8. Rinne UK, Bracco F, Chouza C et al.: Cabergoline in the treatment of early Parkinson's disease: results of the first year of treatment in a double-blind comparison of cabergoline and levodopa. The PKDS009 Collaborative Study Group. Neurology 1997; 48: 363–8.
9. Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD, De Deyn PP, Clarke CE, Lang AE: A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson's disease who were treated with ropinirole or levodopa. 056 Study Group. N Engl J Med 2000; 342: 1484–91.
10. The Parkinson Study Group: A controlled trial of rotigotine monotherapy in early Parkinson's disease. Arch Neurol 2003; 60: 1721–8.
11. Goetz CG, Leurgans S, Pappert EJ, Raman R, Stemer AB: Prospective longitudinal assessment of hallucinations in Parkinson's disease. Neurology 2001; 57: 2078–82.
12. Schade R, Andersohn F, Suissa S, Haverkamp W, Garbe E: Dopamine agonists and the risk of cardiac-valve regurgitation. N Engl J Med 2007; 356: 29–38.
13. Zanettini R, Antonini A, Gatto G, Gentile R, Tesei S, Pezzoli G: Valvular heart disease and the use of dopamine agonists for Parkinson's disease. N Engl J Med 2007; 356: 39–46.
14. Kurth MC, Adler CH, Hilaire MS et al.: Tolcapone improves motor function and reduces levodopa requirement in patients with Parkinson's disease experiencing motor fluctuations: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Tolcapone Fluctuator Study Group I. Neurology 1997; 48: 81–7.
15. Rinne UK, Larsen JP, Siden A, Worm-Petersen J: Entacapone enhances the response to levodopa in parkinsonian patients with motor fluctuations. Nomecomt Study Group. Neurology 1998; 51: 1309–14.
16. Henchcliffe C, Schumacher HC, Burgut FT: Recent advances in Parkinson's disease therapy: use of monoamine oxidase inhibitors. Expert Rev Neurother 2005; 5: 811–21.
17. Rascol O, Brooks DJ, Melamed E et al.: Rasagiline as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson's disease and motor fluctuations (LARGO, Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily, study): a randomised, double-blind, parallel-group trial. Lancet 2005; 365: 947–54.
18. Olanow CW, Hauser RA, Jankovic J et al.: A randomized, double-blind, placebo-controlled, delayed start study to assess rasagiline as a disease modifying therapy in Parkinson's disease (the ADAGIO study): rationale, design, and baseline characteristics. Mov Disord 2008; 23(15): 2194–201.
19. Rascol O, Olanow, C W for the ADAGIO investigators: ADAGIO: A prospective, double-blind, delayed-start study to examine the disease-modifying effect of rasagiline in early Parkinson’s disease (PD). Europ J Neurol 2008; 15(Suppl 3): 413 LBN 105.
20. Crosby NJ, Deane KH, Clarke CE: Amantadine for dyskinesia in Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev 2003(2): CD003467.
21. Crosby N, Deane KH, Clarke CE: Amantadine in Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev 2003(1): CD003468.
22. Schwab RS, Amador LV, Lettvin JY: Apomorphine in Parkinson's disease. Trans Am Neurol Assoc 1951; 56: 251–3.
23. Poewe W, Wenning GK: Apomorphine: an underutilized therapy for Parkinson's disease. Mov Disord 2000; 15: 789–94.
24. Deep-Brain Stimulation for Parkinson´s Disease Study Group: Deep-brain stimulation of the subthalamic nucleus or the pars interna of the globus pallidus in Parkinson's disease. N Engl J Med 2001; 345: 956–63.
25. Deuschl G, Schade-Brittinger C, Krack P et al.: A randomized trial of deep-brain stimulation for Parkinson's disease. N Engl J Med 2006; 355: 896–908.
26. Menza M, Dobkin RD, Marin H: A controlled trial of antidepressants in patients with Parkinson’s disease and depression. Neurology 2009; 72(10): 886–92.
27. Devos D, Dujardin K, Poirot I et al.: Comparison of desipramine and citalopram treatments for depression in Parkinson's disease: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Mov Disord 2008; 23(6): 850–7.
28. Emre M, Aarsland D, Albanese A et al.: Rivastigmine for dementia associated with Parkinson's disease. N Engl J Med 2004; 351: 2509–18.
29. The Parkinson Study Group: Low-dose clozapine for the treatment of drug-induced psychosis in Parkinson's disease. N Engl J Med 1999; 340: 757–63.

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema