ArchivDeutsches Ärzteblatt17/2009Störungen der Pubertätsentwicklung

MEDIZIN: cme

Störungen der Pubertätsentwicklung

Disorders of Pubertal Development

Dtsch Arztebl Int 2009; 106(17): 295-304; DOI: 10.3238/arztebl.2009.0295

Brämswig, Jürgen; Dübbers, Angelika

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Hintergrund: Die Pubertät ist ein extrem wichtiger Lebensabschnitt in der körperlichen und psychosozialen Entwicklung des Jugendlichen.
Methoden: Selektive Literaturrecherche.
Ergebnisse: Die Diagnostik der Pubertätsstörungen setzt fundierte Kenntnisse des normalen Pubertätsverlaufes, der Normvarianten der Pubertätsentwicklung und der Pathologie der Pubertät voraus. Normvarianten der Pubertätsentwicklung sind per definitionem mit einer Häufigkeit von etwa 3 Prozent zu erwarten, pathologische Pubertätsstörungen hingegen treten in einem wesentlich geringeren Maße auf. Eine genaue Anamnese ist der erste Schritt in der Diagnostik von Pubertätsstörungen. Laborchemische Untersuchungen (Östradiol, Testosteron, GnRH-Test etc.) und bildgebende Verfahren (Röntgenaufnahme der linken Hand, Sonografie der Gonade, Kernspintomografie) sind notwendige Bestandteile der weiteren Diagnosesicherung. Mit der Therapie sollen akute Probleme und Langzeitfolgen einer zu frühen, einer verspäteten oder einer ausbleibenden Pubertätsentwicklung erfolgreich behandelt werden.
Schlussfolgerung: Störungen der Pubertätsentwicklung sollten frühzeitig erkannt, rechtzeitig durch den pädiatrischen Endokrinologen diagnostiziert und der notwendigen Behandlung zugeführt werden.
Dtsch Arztebl Int 2009; 106(17): 295–304
DOI: 10.3238/arztebl.2009.0295
Schlüsselwörter: Jugendgesundheit, Pubertät, Störung der Pubertätsentwicklung, Hypogonadismus
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Die Pubertät ist für Mädchen und Jungen eine sensible Phase der körperlichen, seelischen und sozialen Entwicklung. Genaue Kenntnisse der normalen Pubertätsabläufe sind erforderlich, da Abweichungen, die von den Jugendlichen mit großer Sorge beobachtet werden, Normvarianten oder Pathologien der Pubertätsentwicklung sein können. Der Arzt sollte daher in der Lage sein, die Heranwachsenden gut zu informieren und sicher durch die Pubertät zu begleiten.

Liegt eine Normvariante vor, so kann der behandelne Arzt den Eltern und Jugendlichen ohne aufwendige Diagnostik durch eine ausführliche Beratung helfen. Bei pathologischer Entwicklung muss durch gezielte Untersuchungen die Ursache der Pubertätsstörung gefunden und die notwendige Therapie eingeleitet werden.

Lernziele dieses Beitrags sind:

- Kenntnisse über die normale Pubertätsentwicklung und ihre zeitlichen Abläufe sowie
- Kenntnisse über Normvarianten und pathologische Ursachen der Pubertätsentwicklungt zu erwerben.

Die Arbeit basiert auf einer selektiven Literaturrecherche; Leitlinien liegen zu diesem Thema nicht vor.

Normale Pubertät
Die hypothalamisch-hypophysär-gonadale Achse befindet sich nach einer aktiven Phase während der Fetal- und Neugeborenenperiode in den nachfolgenden Jahren in einer Ruhephase. Die Pubertät beginnt mit einer Aktivierung des hypothalamisch-hypophysär-gonadalen Systems (Grafik). Unter dem Einfluss des hypothalamischen Hormons GnRH (gonadotropin releasing hormone), der Gonadotropine LH (luteotropes Hormon) und FSH (Follikel stimulierendes Hormon) sowie der Sexualsteroide Östradiol oder Testosteron verändern sich die äußeren (Brustentwicklung, Genitalvergrößerung) und inneren (Uterus, Ovarien, Hoden) Pubertätsmerkmale. Die Schambehaarung entsteht unabhängig von der Aktivierung des hypothalamisch-hypophysär-gonadalen Regelkreises vornehmlich durch die Wirkung der Androgene der Nebenniere (Adrenarche).

Die verschiedenen Abschnitte der äußeren Pubertätsentwicklung werden bei Mädchen mit den Tanner-Stadien der Brustentwicklung B1–B5 und der Pubesbehaarung PH1–PH6 beschrieben. Bezüglich der Einzelheiten der Tanner-Stadien verweisen die Autoren auf entsprechende Lehrbücher der Pädiatrie und pädiatrischen Endokrinologie (1, 2). Die zeitlichen Zusammenhänge sind für Mädchen in der Tabelle 1 (gif ppt), für Jungen in der Tabelle 2 (gif ppt) dargestellt.

Die Brustdrüse vergrößert sich über eine unter der Brustwarze tastbare Brustknospe (Tanner-Stadium B2) zur voll ausgereiften weiblichen Brust des Tanner-Stadiums B4 oder B5 über einen mittleren Zeitraum von 3,6 Jahren (3, 4).

Sonografisch findet man eine Volumenzunahme des Uterus, zuerst ohne, dann mit Nachweis von Uterusschleimhaut („Schleimhautreflex“). Die Ovarien entwickeln Follikelzysten. Multizystische Ovarien mit mehr als sechs Follikeln sind schon in den frühen Pubertätsstadien darstellbar (5). Die erste Periodenblutung (Menarche) tritt nach den longitudinal erhobenen Daten von Largo et al. (3) im Mittel mit 13,4 Jahren ein. Ergebnisse des Kinder- und Jugendgesundheitssurveys (KiGGS) aus dem Jahre 2006 datieren mit der Status-quo-Methode das mediane Menarchealter auf 12,8 Jahre (6). Es besteht eine hohe Korrelation des Menarchealters innerhalb von Familien, bei monozygoten Zwillingen und in ethnischen Bevölkerungsgruppen (7). Zusätzlich sind psychische Faktoren und die Ernährungssituation von Bedeutung. Nach anfänglich unregelmäßigen Periodenblutungen mit meist anovulatorischen Zyklen werden die Blutungen bei 80 Prozent der Mädchen in einem Zeitraum von fünf Jahren nach der ersten Periodenblutung regelmäßig und ovulatorisch.

Die pubertäre Entwicklung des Jungen beginnt mit einer Größenzunahme der Hoden, deren Volumina durch vergleichende Palpation mit dem Orchidometer nach Prader beurteilt (8) und mit den Normalwerten von Zachmann verglichen werden (9) (Tabelle 2). Im weiteren Verlauf der Pubertät kommt es zur Entwicklung von Schambehaarung (Pubesbehaarung Stadien PH1–PH6 nach Tanner), zur Vergrößerung des Penis (Genitalstadien G1–G5 nach Tanner), zum Bartwuchs und zum Stimmbruch (4).

Bei Jungen lassen sich erste Spermien im morgendlichen Spontanurin im Mittel mit 13,4 Jahren nachweisen (Spermarche) (10). Mit der Zunahme der Hodenvolumina in den nachfolgenden Jahren kommt es zur vollen Ausreifung der Spermatogenese.

Psychosoziale und psychopathologische Aspekte der Pubertätsentwicklung
Neben der körperlichen Entwicklung vollziehen sich in der Pubertät entscheidende geistige und seelische Veränderungen. Zu diesen Veränderungen gehören eine grundlegende Strukturierung der Persönlichkeit (Identität), die Ablösung vom Elternhaus und die Erfahrung einer außerfamiliären sozialen Orientierung. Die psychischen Reifungsprozesse verlaufen jedoch nicht notwendigerweise parallel zur körperlichen Entwicklung.

In der Pubertät zeigt sich ein verändertes Körperempfinden mit Entwicklung von Selbstwertgefühlen, die von Selbstzweifeln, auch Schamgefühlen und Verletzlichkeit auf psychischer Ebene begleitet sein können. Wachsendes Autonomiestreben mit Rückzug in die eigenen Lebensbereiche tritt durch eine Abgrenzung von der Familie ein, obwohl andererseits weiterhin Abhängigkeiten von der Familie bestehen. Eine Orientierung auf die Gleichaltrigengruppe findet statt. Die psychische Bewältigung dieser Entwicklung wird von der Außenwahrnehmung beeinflusst. Familienmitglieder, Freunde, Lehrer und das gesamte soziale Umfeld nehmen nicht mehr ein Kind wahr, sondern einen Jugendlichen. Im Verhalten des Jugendlichen zeigen sich diese Prozesse häufig als Stimmungslabilität, Selbstunsicherheit oder in Form von Protesthaltungen und auch Aggressivität. In der Phase der sozialen Reifung lösen sich die Jugendlichen von der eigenen Familie, übernehmen Verantwortung und soziale Rollen und setzen sich mit Normen und Werten der Gesellschaft auseinander (11). Diese umfangreichen Veränderungen können problemlos ablaufen oder aber zu psychischen Störungen führen, insbesondere wenn Normvarianten oder pathologische Formen der frühen oder späten Pubertätsentwicklung hinzutreten. Ein früher oder später Beginn der somatischen Pubertätsentwicklung erschwert es, diese Belastung des „Andersseins“ mit Gleichaltrigen aufzuarbeiten und zu bewältigen. Früh pubertierende Jungen nähern sich durch Zunahme des Größenwachstums und der Muskelmasse eher dem Bild des erwachsenen Mannes (12, 13). Eine späte Pubertätsentwicklung kann dagegen vorübergehend zu einem negativen Selbstbild führen. Psychische Störungen wie expansives Verhalten, Alkohol und Drogenkonsum können als mögliche Kompensationsmechanismen auftreten.

Andere Veränderungen des Körpers wie die pubertäre Gewichtszunahme können zu psychischen Störungen führen, da sie im Gegensatz zum westlichen Schlankheitsideal stehen. Diese Entwicklung kann bei Mädchen zu Essstörungen (Anorexie, Bulimie) oder Depressionen führen (13, 14).

Normvarianten der Pubertät
Bei der Diagnose von Pubertätsstörungen müssen in dem Bereich der frühen oder späten Pubertät Normvarianten von pathologischen Formen abgegrenzt werden (Tabelle 3 gif ppt). Als Normvarianten gelten die konstitutionelle Verzögerung oder Akzeleration von Wachstum und Pubertät (Pubertas tarda, Pubertas accelerata), die vorzeitige Brustentwicklung (prämature Thelarche), die vorzeitige Entwicklung der Schambehaarung (prämature Pubarche) und die Pubertätsgynäkomastie.

Bei der konstitutionellen Verzögerung von Wachstum und Pubertät (Pubertas tarda) liegt der spontane Pubertätsbeginn außerhalb der Zeiträume, die durch die zweifache Standardabweichung beziehungsweise die 3. und 97. Perzentile für die einzelnen Tanner-Stadien festgelegt sind (Tabelle 1, 2) (15, 16). Die Brustentwicklung des Tanner-Stadiums-B2 wird erst nach dem Alter von 13,3 Jahren, die Hodenvergrößerung mit einem Hodenvolumen von 3–4 mL erst nach dem Alter von 13,7 Jahren erreicht. Das Wachstum ist deutlich verlangsamt. Die Körperhöhe fällt von der bis dahin eingehaltenen Perzentile auf eine niedrigere Perzentile ab. Die Erwachsenengröße liegt häufig (17), aber nicht immer (18) im elterlichen Zielgrößenbereich. Die Verdachtsdiagnose der konstitutionellen Verzögerung von Wachstum und Pubertät kann endgültig erst dann bestätigt werden, wenn die Pubertät und der pubertäre Wachstumsschub spontan, aber jenseits der zweifachen Standardabweichung einsetzen.

Das Spiegelbild der konstitutionellen Verzögerung von Wachstum und Pubertät ist die konstitutionelle Akzeleration von Wachstum und Pubertät. Der Pubertätsbeginn (Brustentwicklung, Hodenvergrößerung) liegt mehr als zwei Standardabweichungen vor dem Zeitpunkt der normalerweise beginnenden Pubertät. Die Aktivierung der hypothalamisch-hypophysär-gonadalen Achse erfolgt früh, aber nicht vor dem 8. Lebensjahr bei Mädchen (Brustentwicklung) und dem 9. Lebensjahr bei Jungen (Hodenvolumina) (DD Pubertas präcox).

Mädchen mit einer prämaturen Thelarche haben eine isolierte Brustentwicklung, die schon innerhalb der ersten beiden Lebensjahre, aber auch später auftreten kann und manchmal sogar als Brustentwicklung des Neugeborenen bis zum eigentlichen Pubertätsbeginn persistiert (19). Die prämature Thelarche stellt eine inkomplette Form der Pubertätsentwicklung dar. Andere Zeichen einer vorzeitigen Pubertät wie ein pubertärer Wachstumsschub oder die deutliche Akzeleration des Skelettalters fehlen. In seltenen Fällen geht die prämature Thelarche in eine Pubertas präcox über (20).

Die prämature Pubarche ist eine weitere Normvariante der Pubertätsentwicklung. Scham- und/oder Achselbehaarung treten bei Mädchen oder Jungen vor dem 8. beziehungsweise 9. Lebensjahr auf (21). Die Serumspiegel der Nebennieren-Androgene sind normal, ein durch Androgene bedingter Wachstumsschub fehlt. Das Skelettalter entspricht dem chronologischen Alter oder ist nur leicht akzeleriert. Differenzialdiagnostisch ist die prämature Pubarche von der prämaturen Adrenarche mit erhöhter Sekretion der Nebennieren-Androgene, dem adrenogenitalen Syndrom und Androgen produzierenden Tumoren abzugrenzen.

Die Pubertätsgynäkomastie wird in unterschiedlicher Ausprägung bei etwa 50 bis 90 Prozent der Jungen beobachtet (22). In den meisten Fällen ist der Brustdrüsenkörper lediglich als kleine Verhärtung unterhalb der Brustwarze tastbar, der sich spontan nach 6 bis 18 Monaten zurückbildet. Eine Therapie ist nicht indiziert.

In seltenen Fällen ist die Gynäkomastie ausgeprägter und persistiert über einen längeren Zeitraum, sodass schwere psychosoziale Probleme auftreten, die medikamentöse Maßnahmen mit beispielsweise Tamoxifen (23) oder chirurgische Interventionen erforderlich machen können. Nur in Ausnahmefällen sind eine vermehrte Östrogenproduktion, andere hormonelle Ursachen, Chromosomenstörungen wie beim Klinefelter Syndrom (47,XXY) oder Medikamente, beispielsweise Spironolacton, für die Pubertäsgynäkomastie verantwortlich. Differenzialdiagnostisch muss die Lipomastie des adipösen Jugendlichen von der Gynäkomastie abgegrenzt werden.

Pathologie der vorzeitigen Pubertät
In der Klassifikation der pathologischen vorzeitigen Pubertätsstörungen lassen sich Gonadotropin abhängige (Pubertas präcox vera) von Gonadotropin unabhängigen Pubertätsstörungen (Pseudopubertas präcox) unterscheiden. Zusätzlich sind pathologische adrenale Störungen mit einer isolierten vorzeitigen Entwicklung von Schambehaarung zu erwägen (Prämature Adrenarche) (Tabelle 3).

Gonadotropin-abhängige Störungen der vorzeitigen Pubertätsentwicklung (Pubertas präcox vera)
Die Pubertas präcox vera wird durch eine vorzeitige Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse ausgelöst. Sie hat eine geschätzte Häufigkeit von 1:5 000 bis zu 1:10 000 und kommt bei Mädchen 5- bis 10-mal häufiger vor als bei Jungen (24, 25).

Die pulsatile Sekretion von GnRH beginnt wie bei der normalen Pubertät. Bei Mädchen entwickelt sich unter dem Einfluss der Östrogene der Brustdrüsenkörper. Bei Jungen vergrößern sich zuerst die Hoden und unter dem Einfluss des Testosterons das Genitale. Der klinische Verlauf entspricht dem der normalen Pubertätsentwicklung. Die Schambehaarung setzt meist später ein und wird durch die androgenen Hormone der Nebenniere und durch testikuläre oder ovarielle Androgene reguliert.

Eng assoziiert mit der äußeren Pubertätsentwicklung setzt ein früher pubertärer Wachstumsschub ein. Wegen der gleichzeitigen Akzeleration der Skelettentwicklung ist die Endgröße eher vermindert, in ausgeprägten Fäl-len entwickelt sich sogar ein Kleinwuchs, das heißt die Körperhöhe liegt unterhalb der dritten Perzentile.

Die Diagnose der Pubertas präcox vera muss erwogen werden, wenn erste Pubertätszeichen bei Mädchen vor dem achten und bei Jungen vor dem neunten Lebensjahr auftreten. Die klinischen Befunde wie Tanner-Stadien und Wachstumsschub, die Akzeleration der Skelettentwicklung, das Ergebnis des GnRH-Tests und die Befunde in der Gonaden- und Uterus-Sonografie sichern die Diagnose. Im GnRH-Test ist der stimulierte LH/FSH-Quotient zum Zeitpunkt 30 Minuten > 1. Der Wert des Östradiols (Mädchen) oder des Testosterons (Jungen) ist für das chronologische Alter deutlich erhöht, entspricht aber dem Pubertätsstadium.

Bei Mädchen zeigt die Sonografie ein multizystisches Ovar mit mehr als sechs Follikeln von 4 oder mehr Millimetern Durchmessser (5). Das Uterusvolumen nimmt zu, Endometrium wird aufgebaut („Schleimhautreflex“).

Bei 80 Prozent der Mädchen und bei 40 Prozent der Jungen bleibt die Ursache der Pubertas präcox ungeklärt. Neben dieser idiopathischen Pubertas präcox sind organische Läsionen im Hypothalamus-HypophysenBereich vor allen Dingen bei Jungen für das vorzeitige Auftreten der Pubertät verantwortlich (e1). Hypothalamische Hamartome, Gliome, Astrozytome und Germinome können Ursache einer Pubertas präcox sein. Auch bei Kindern mit einem Hydrocephalus internus, anderen ZNS-Läsionen (beispielsweise Zustand nach Meningitis oder Schädel-Hirn-Trauma) oder nach Schädelbestrahlung kann es zur vorzeitigen Pubertätsentwicklung kommen. Zur Abklärung organischer Ursachen sollte eine kernspintomografische Untersuchung des Schädels durchgeführt werden.

Die Indikationen zur Behandlung der Pubertas präcox sind die große psychosoziale Belastung des Kindes durch sehr früh auftretende Pubertätsmerkmale, die damit fast immer zu Unrecht angenommene vorzeitige „Reife“ und die Reduktion der Erwachsenengröße durch eine überproportionale Zunahme der Skelettreifung. Zur Therapie der Pubertas präcox werden GnRH-Analoga eingesetzt, die über eine Herunterregulierung („down-regulation“) der hypophysären GnRH-Rezeptoren die Wirkung der erhöhten Gonadotropine LH und FSH unterdrücken (24). Kontrolluntersuchungen während der Therapie zeigen eine Verlangsamung oder einen Stillstand der vorzeitigen Pubertätsentwicklung, gelegentlich auch einen Rückgang der Pubertätsmerkmale. Laborchemisch sind die Gonadotropine LH und FSH sowie Östradiol oder Testosteron nicht oder nur gering nachweisbar. In Zweifelsfällen kann ein GnRH-Test kurz vor der nächsten GnRH-Analoga-Injektion klären, ob die Gonadotropine ausreichend supprimiert sind. Bei deutlich messbaren basalen und/oder stimulierten LH- und FSH-Werten muss die Dosis der GnRH-Analoga erhöht oder das Zeitintervall zwischen den einzelnen Injektionen verkürzt werden. Neben den Pubertätsstadien müssen das Wachstum und das Skelettalter während der Therapie überwacht werden (24).

Die Behandlung der Pubertas präcox kann beendet werden, wenn der Zeitpunkt des normalen Pubertätsbeginns erreicht ist und die bestmögliche Erwachsenengröße erwartet werden kann. Die Entscheidung zur Beendigung der Therapie sollte zusammen mit Kind und Eltern getroffen werden. In Abhängigkeit von dem Pubertätsstadium zum Therapieende kommt die Pubertät spontan nach mehreren Monaten zum Abschluss. Bisher vorliegende Nachuntersuchungen zeigen keine therapiebedingten Störungen der hypothalamisch-hypophysär-gonadalen Achse (e2e3). Die Körperhöhe liegt bei frühem Therapiebeginn in dem Bereich der vor der Behandlung prognostizierten Erwachsenengröße (e4).

Gonadotropin-unabhängige Störungen der Pubertätsentwicklung (Pseudopubertas präcox)
Die Pseudopubertas präcox entwickelt sich unabhängig von der Ausreifung der hypothalamisch-hypophysär-gonadalen Achse (e5). Das Auftreten sekundärer Geschlechtsmerkmale ist durch eine vermehrte Produktion weiblicher oder männlicher Hormone bedingt. Östrogene führen bei Mädchen zu einer isosexuellen, bei Jungen zu einer heterosexuellen Pseudopubertas präcox. Androgene sind die Ursache einer isosexuellen Pubertätsentwicklung des Jungen und einer heterosexuellen Entwicklung des Mädchens. Die hypothalamisch-hypophysär-gonadale Achse wird durch die vermehrte Sekretion der Androgene oder Östrogene supprimiert.

Die Ätiologie der Pseudopubertas präcox ist vielschichtig. Neben exogenen Ursachen wie der therapeutischen oder akzidentellen Einnahme von Östrogenen oder Androgenen gibt es eine Vielzahl endogener Ursachen. Diese können tumoröser Natur sein, die Synthese verschiedener Steroidhormone betreffen oder im Rahmen von Syndromen beobachtet werden (e5).

Hormonproduzierende Tumoren im Bereich des ZNS, der Nebenniere oder anderer Lokalisationen können für die Entwicklung einer Pseudopubertas präcox verantwortlich sein. Keimzelltumoren sezernieren humanes Choriongonadotropin (hCG). Humanes Choriongonadotropin stimuliert die LH-Rezeptoren zum Beispiel der Leydigzellen des Hodens, die vermehrt Testosteron produzieren. Die Tumoren entstehen in den Gonaden, im ZNS (Corpus pineale, Hypophyse), in der Leber, im Retroperitonealraum oder im hinteren Mediastinum, den Ursprungsorten der Geschlechtszellen während der embryonalen Entwicklung (e6).

Nebennierentumoren können sowohl Androgene als auch Cortisol produzieren und damit eine isosexuelle oder heterosexuelle Pseudopubertas präcox zusammen mit dem klinischen Bild eines Cushing-Syndroms her-beiführen (e7).

In der Differenzialdiagnose der Pseudopubertas präcox müssen auch Leydigzell-Tumoren berücksichtigt werden. Bei der körperlichen Untersuchung ist häufig, aber nicht immer eine Hodenasymmetrie zu palpieren. In unklaren Fällen ist es notwendig, eine Ultraschalluntersuchung, eine Kernspintomografie und/oder eine Hodenbiopsie durchzuführen.

Eine Sonderstellung nimmt die familiäre Gonadotropin unabhängige Pseudopubertas präcox („familiäre Testotoxikose“) ein, die über eine aktivierende Mutation des LH-Rezeptors zu einer frühzeitigen Reifung der Leydigzellen und einer vermehrten Produktion von Testosteron führt (e8). Die Erkrankung wird autosomal dominant vererbt, betrifft aber nur Jungen. Erkrankte Jungen zeigen erste Pubertätszeichen im Alter von ein bis vier Jahren.

Eine vergleichbare Sonderstellung hat das McCune-Albright-Syndrom, das durch drei klinische Symptome auffällt (e9). Zuerst werden charakteristische gezackte Cafe-au-lait-Flecken der Haut sichtbar. Später treten polyostotische fibröse Dysplasien der Knochen hinzu, die pathologische Frakturen mit schweren Deformitäten der Knochen verursachen. Die vorzeitige Pubertätsentwicklung ist durch rezidivierend auftretende Ovarialzysten bedingt, die zu Abbruchblutungen schon in den ersten Lebensjahren führen können.

Patienten mit einem McCune-Albright-Syndrom haben eine somatische Mutation in der alpha-Untereinheit des G-Proteins, die über eine kontinuierliche Aktivierung der Adenylatzyklase zu einer pathologischen Sekretion verschiedener Hormone führt. Neben der Pseudopubertas-präcox können eine Hyperthyreose, ein Cushing-Syndrom und eine vermehrte Sekretion von Wachstumshormon auftreten.

Störungen der adrenalen Steroidbiosynthese werden autosomal rezessiv vererbt und führen in Abhängigkeit von dem enzymatischen Defekt in der Synthese der Androgene, Glukokortikoide und/oder Mineralokortikoide zu Krankheitsbildern, die als prämature Adrenarche in Erscheinung treten (e10). Das Steroidprofil und/oder der ACTH-Test führen zusammen mit der Molekulargenetik zu der Diagnose des entsprechenden Enzymdefekts. Am häufigsten ist der 21-Hydroxylase-Mangel und in diesem Zusammenhang die einfach virilisierende Form des adrenogenitalen Syndroms. Differenzialdiagnostisch sollte auch ein 3b-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Defekt abgeklärt werden.

Pathologie der ausbleibenden Pubertät
Bei der ausbleibenden Pubertätsentwicklung kommt es zu keiner spontanen Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale. Eine isoliert vorhandene Pubesbehaarung ist meist adrenalen Ursprungs und stellt keine Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse dar. Die hypophysären Hormone LH und FSH sind niedrig, wenn die Störung im Hypothalamus-Hypophysenbereich liegt (hypogonadotroper Hypogonadismus), oder erhöht, wenn eine ovarielle oder testikuläre Störung die Ursache ist (hypergonadotroper Hypogonadismus). In beiden Fällen sind die gonadalen Hormone Östradiol oder Testosteron niedrig. Eine Follikelreifung oder Spermienproduktion findet nicht statt.

Eine weiterführende Diagnostik ist notwendig, wenn bei Mädchen im Alter von 14,5 Jahren (Mittelwert + 3-fache SD) noch keine Brustentwicklung (Tabelle 1) und bei Jungen im Alter von 14,6 Jahren (Mittelwert + 3-fache SD) (Tabelle 2) noch keine Vergrößerung der Hodenvolumina auf ) 3mL bestehen. Die wichtigste Differenzialdiagnose ist auch zu diesem Zeitpunkt die konstitutionelle Verzögerung von Wachstum und Pubertät.

Der Hypogonadismus, ob hypothalamischer (tertiärer), hypophysärer (sekundärer) oder gonadaler (primärer) Ursache, kann angeboren (e11) oder erworben sein (Grafik gif ppt). Das klassische Beispiel für den angeborenen hypothalamischen Hypogonadismus ist das Kallmann-Syndrom mit dem klinischen Merkmal der An- oder Hyposmie (Kasten 1 gif ppt, Grafik 1d). Dem Kallmann-Syndrom liegt eine Migrationsstörung der GnRH-Neurone zugrunde, die nicht von der Region des Nervus olfactorius zum ventralen Hypothalamus wandern. Mutationen im KAL1-Gen auf dem kurzen Arm des X-Chromosoms (Xp22.3) sind für die X-chromosomal-rezessive Form, Mutationen im FGFR1(Fibroblast growth factor receptor 1)-Gen auf dem kurzen Arm des Chromosoms 8 (8p11.2–p11.1) für die autosomal dominante Form des Kallmann-Syndroms verantwortlich (e12). Zusätzlich sind Mutationen im Prokineticin-2-Gen, dem Prokineticin-2-receptor-Gen und dem Nasal-embryo-nic-LHRH-factor-Gen (NELF) als seltene Ursachen des Kallmann-Syndroms beschrieben worden (e12e14) (Kasten 1).

Ein hypogonadotroper Hypogonadismus kann auch als Störung der GnRH-Sekretion ohne Veränderungen des Geruchsinns auftreten (e15e16). Mutationen im GnRH-Rezeptor machen etwa 6–13 % aller autosomal rezessiven Formen des hypogonadotropen Hypogonadismus aus (e17). Weitere hypothalamische Ursachen der ausbleibenden Pubertät sind in Kasten 1 aufgeführt. Inaktivierende Mutationen im GPR54-Gen (G coupled protein receptor 54) sind auf Chromosom 19 (19p13.3) lokalisiert (e18).

Als funktioneller hypothalamischer Hypogonadismus wird eine meist reversible Störung der hypothalamisch-hypophsär-gonadalen Achse bezeichnet, die bei Anorexia nervosa, ausgeprägten Stresssituationen oder bei extremen körperlichen, auch sportlichen Aktivitäten auftreten kann.

Für die sekundären oder hypophsären Formen des hypogonadotropen Hypogonadismus kommt eine Reihe von Störungen in Betracht (Grafik 1, hypohysärer Hypogonadismus, Kasten 2 gif ppt). Angeborene Entwicklungsstörungen der Hypophyse verursachen in der Regel einen komplexen Ausfall mehrerer hypophysärer Hormone, sodass die Diagnosen eines Wachstumshormonmangels, einer hypophysären Hypothyreose und/oder eines hypophysären ACTH-Mangels häufig der Diagnose des hypogonadotropen Hypogonadismus vorausgehen. Die genetischen Defekte betreffen die Transkriptionsfaktoren HESX1, PROP1, LHX3, LHX4 und andere, die während der Embryogenese für die normale Entwicklung der Hypophyse verantwortlich sind. In der Kernspintomografie können sich eine Hypoplasie oder Aplasie der Adenohypophyse, eine rudimentäre oder fehlende Anlage des Hypophysenstiels und/oder eine Ektopie der Neurohypophyse zeigen.

Die hypophysären Hormone LH und FSH bestehen aus einer gemeinsamen a- und einer spezifischen b-Untereinheit. Mutationen in dieser b-Untereinheit oder den Rezeptoren für LH und FSH führen zu einem hypogonadotropen Hypogonadismus (e19).

Zusätzlich können Bestrahlungen des Schädels im Rahmen der Behandlung von Leukämien und Hirntumoren einen sekundären oder tertiären Hypogonadismus verursachen.

Klassische angeborene gonadale Störungen, die mit einem hypergonadotropen Hypogonadismus einhergehen, sind chromosomale Erkrankungen wie das Ullrich-Turner-Syndrom (45,X) bei Mädchen oder das Klinefelter-Syndrom (47,XXY) bei Jungen (45) (Grafik 1, hypergonadotroper Hypogonadismus). Erworbene Formen werden durch Autoimmunerkrankungen, Radio- oder Chemotherapie bedingt. Diese Patienten haben signifikant erhöhte LH- und FSH-Werte, da der negative Feedback-Mechanismus der Östrogene oder des Testosterons sowie der Inhibine-A und -B auf die Sekretion der hypothalamisch-hypophysären Hormone LH und FSH fehlt. In der klinischen Untersuchung finden sich die präpubertären Tanner-Stadien-B1 und -G1 mit Hodenvolumina < 3mL. In der Gonaden-Sonografie ist der Uterus klein und ohne Schleimhautreflex. Die Sekretion der adrenalen Steroide ist in den meisten Fällen nicht gestört, sodass es zu einer regelrechten Ausbildung der Schambehaarung kommt.

Für alle Formen des Hypogonadismus gilt, dass die Erkrankungen neben einer kompletten Form mit fehlenden Pubertätszeichen auch in einer inkompletten Form auftreten können, bei der eine Teilfunktion des hypothalamisch-hypophysär-gonadalen Regelkreises mit einer meist inkompletten äußeren Pubertätsentwicklung vorliegt. Die Abgrenzung zur konstitutionellen Verzögerung von Wachstum und Pubertät (Pubertas tarda) ist in Einzelfällen schwierig.

Die Therapie des Hypogonadismus besteht in einer Substitutionstherapie mit Östrogenen/Gestagenen oder Testosteron. Die Behandlung wird mit niedrig dosierten Hormongaben eingeleitet und unter Kontrolle des klinischen Befundes (Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale) langsam zur vollen Substitutionsdosis gesteigert. Bezüglich der Einzelheiten verweisen die Autoren auf Lehrbücher der pädiatrischen (2) und Erwachsenen Endokrinologie (e21).

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass ein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors bezüglich dieses Artikels nicht besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 13.05.2008, revidierte Fassung angenommen: 02.03.2009


Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. Jürgen H. Brämswig
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin,
Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Universitätsklinikum Münster
Albert Schweitzerstrasse 33
48129 Münster
E-Mail: bramswi@uni-muenster.de


Summary
Disorders of Pubertal Development
Background: Puberty is an extremely important phase in the physical and psychosocial development of the adolescent.
Methods: Selective literature review.
Results: The diagnosis of abnormal puberty requires thorough knowledge of normal pubertal development and of the variations of normal puberty as well as its pathology. Variations of normal pubertal development can be expected, by definition, to occur at a frequency of roughly 3%. A detailed history is the first step in the diagnostic evaluation of a normal variant or an abnormal puberty. Further evaluation includes laboratory testing (estradiol, testosterone, and the results of a GnRH test, among others) and imaging studies (x-ray of the left hand and wrist, ultrasonography of the gonads, magnetic resonance imaging). Treatment is directed at both the acute and the long-term consequences of precocious, markedly delayed, or absent pubertal development.
Conclusions: Disorders of pubertal development should be recognized early, correctly diagnosed by a pediatric endocrinologist, and appropriately treated.
Dtsch Arztebl Int 2009; 106(17): 295–304
DOI: 10.3238/arztebl.2009.0295
Key words: child and adolescent health, puberty, disorders of pubertal development, hypogonadism


Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit1709
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de


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Für Heft 21/2009 ist das Thema „Nahrungsmittelunverträglichkeit“ vorgesehen.

Lösungen zur cme-Einheit in Heft 9/2009:
Schrem H, Barg-Hock H, Strassburg CP, Schwarz A, Klempnauer J: Nachsorge bei Organtransplantierten.
Lösungen: 1c, 2d, 3d, 4a, 5b, 6d, 7e, 8a, 9b, 10e
1.
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