ArchivDeutsches Ärzteblatt18/2009Therapie der feuchten altersbedingten Makuladegeneration
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Hintergrund: Die altersbedingte Makuladegeneration ist eine progressive Erkrankung an der Stelle des schärfsten Sehens. Endstadien sind die geografische Atrophie oder die chorioidalen Neovaskularisationen.
Methoden: Selektive Literaturrecherche.
Ergebnisse: Die Autoren diskutieren Ergebnisse von Therapiestudien sowie Therapieempfehlungen der Fachgesellschaften. Möglichkeiten zur Verbesserung der Therapie bestehen in mechanismusorientierten Verfahren und verbesserten Administrationsformen.
Schlussfolgerungen: Mit der Einführung der anti-Vascular Endothelial Growth Factor (anti-VEGF)-Therapie hat sich die Prognose choroidaler Neovaskularisationen nachhaltig geändert und sogar Visusverbesserungen sind erreichbar, allerdings zumeist nur mit wiederholten Injektionen in den Glaskörper zu halten.
Dtsch Arztebl Int 2009; 106(18): 312–7
DOI: 10.3238/arztebl.2009.0312
Schlüsselwörter: Makuladegeneration, altersabhängige Makulaentartung, Off-label-Therapie, Therapiekonzept, monoklonaler Antikörper
LNSLNS Die Anwendung von Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)-Inhibitoren in der Behandlung der altersbedingten Makuladegeneration hat derzeit eine große Pressepräsenz und eine zum Teil sehr subjektiv gefärbte Diskussion (1). Die vorliegende selektive Literaturaufarbeitung basiert auf einer Suche in PubMed mit den Suchbegriffen „age-related macular degeneration“ and „therapy“ und den aktuellen berufspolitischen Diskussionen (e1).

Die altersbedingte Makuladegeneration ist die häufigste Erblindungsursache im höheren Lebensalter (2, e2). Obwohl nur eine Minderheit der Patienten mit später altersbedingter Makuladegeneration (AMD) einen Visusverlust bis zur „Blindheit im Sinne des Gesetzes“ (Tabelle 1 gif ppt) erleidet (e3), verbleibt bei der Mehrzahl der Patienten mit fortgeschrittener AMD nur ein Restsehvermögen im Sinne der deutschen Definition von „hochgradiger Sehbehinderung“ (Tabelle 1). Die exsudative oder „feuchte“ AMD als eine Spätform der AMD (neben atrophischer AMD) ist für 60 bis 80 % aller Blindheitsfälle durch AMD verantwortlich. Die geschätzte Prävalenz einer fortgeschrittenen AMD in der amerikanischen Bevölkerung liegt bei 1,47 % (e4), Hochrechnungen für Europa ergaben eine Prävalenz von 3,5 % für Personen über 65 Jahren (3).

Pathogenese
In der Pathogenese der altersbedingten Makuladegeneration spielen die retinalen Pigmenepithelzellen (RPE- Zellen) eine zentrale Rolle. Sie sind für die Entstehung und den Erhalt der extrazellulären Matrix, der Photorezeptormatrix und der Bruchschen Membran verantwortlich, außerdem für den Ionen- und Flüssigkeitstransport zwischen Photorezeptoren und Chorioidea und für die Phagozytose der Photorezeptoraußensegmente zuständig. Ist die Funktion dieser Zellen eingeschränkt, kommt es zu einer Kumulation von Lipiden und Fetten im Bereich der Bruchschen Membran mit der Ausbildung von Drusen (4, 5).

Die feuchte Form der Makuladegeneration entsteht nur bei etwa 10 % der Patienten, wobei die Ausbildung der Neovaskularisationen die Hauptursache für eine Erblindung im Rahmen der altersbedingten Makuladegeneration ist. Angiografisch lassen sich verschiedene Formen unterscheiden, die histologisch mit einem Wachstum unter oder oberhalb der Bruchschen Membran einhergehen. Die ursprünglich unterschiedenen Begriffe „subfoveal“, „subfoveolär“, „juxtafoveal“ und „extrafoveal“ werden nicht einheitlich verwendet. Es ist deshalb sinnvoll, lediglich zwischen „subfovealen“, also choroidalen Neovaskularisationen (CNVs), die die avaskuläre Zone der Fovea erreicht haben, und „nicht subfovealen“ Membranen zu unterschieden (6, 7). Als spezielle Unterform sind chorioidale Anastomosen und Pigmentepithelabhebungen abzugrenzen (e5).

Therapie
Während die trockene Form bis auf wenige noch in den Anfangsstadien befindliche chirurgische Optionen (e6), therapeutisch allenfalls mit einer Nahrungsergänzungsmedikation unterstützt werden kann (e7), sind die Möglichkeiten der Behandlung der feuchten Formen in den letzten Jahren durch die Einführung der anti-VEGF-Medikation erweitert worden. Erst seit Anwendung der anti-angiogenen Therapie liegt ein wirksames Verfahren vor, das auch eine Verbesserung der Sehschärfe, nicht nur eine Verlangsamung des natürlichen Verlaufes bieten kann (6, e8).

Thermische Photokoagulation
Die thermische Koagulation mit dem Argonlaser („heisser“ Laser) ist für Patienten mit einer ausschließlich extrafoveal, das heißt außerhalb der avaskulären Zone der Fovea liegenden Membran sinnvoll (nur bei circa 5 % aller Patienten) (e9). Die thermische Koagulation bildet eine Narbe durch alle Netzhautschichten, die sich für den Patienten als Gesichtsfeldausfall bemerkbar macht und ist daher auf extrafoveale Membranen beschränkt. Mit diesem Therapieverfahren ist jedoch eine recht hohe Rezidivquote von fast 50 % verbunden.

Photodynamische Therapie
Die photodynamische Therapie (PDT) mit Verteprofin wurde bei verschiedenen Subtypen der exsudativen subfovealen AMD in mehreren prospektiven Studien untersucht (8, e10). Seit der Zulassung der PDT mit Verteprofin durch die Federal Drug Administration (FDA) im Jahre 2000 für die Behandlung von vorwiegend klassischen subfovealen chorioidalen Neovaskularisationen, haben zahlreiche internationale Studien weitere Indikationen für Subgruppen von feuchter altersbezogener Makuladegeneration, bei pathologischer Myopie sowie kleinere Studien bei CNV anderer Genese gezeigt (e11, e12). Eine Erstattung durch die gesetzliche Kran­ken­ver­siche­rung erfolgt für okkulte Membranen jedoch nicht mehr (e12). Die PDT ist nach der neuesten Empfehlung der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft im Vergleich mit den anti-VEGF-Therapien als „second line“-Therapie eingestuft. Sie könnte aber gegebenenfalls eine Rolle in der Kombinationstherapie mit Wachstumsfaktorinhibitoren spielen.

Therapie mit VEGF-Inhibitoren
Nachdem Michelson bereits im Jahre 1948 einen Wachstumsfaktor für Gefäße propagiert hatte, konnte die Arbeitsgruppe um Folkman in den frühen 1970er Jahren nachweisen, dass das Wachstum von Tumoren eng mit dem von Gefäßen verbunden und von der Expression von speziellen Wachstumsfaktoren abhängig ist (9). Als ursächlich für das Auswachsen chorioidaler Neovaskularisationen wird eine Überexpression des Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) angesehen (10, e13). Dieser Wachstumsfaktor beeinflusst selektiv das Wachstum von Endothelzellen und ist insbesondere für die Gefäßleckage, also den pathologischen Flüssigkeitsaustritt aus Gefäßen verantwortlich (e14).

Die Therapie der feuchten Makuladegeneration mit anti-VEGF-Substanzen kann als Meilenstein angesehen werden. Es besteht erstmalig die Möglichkeit, chorio-idale Neovaskularisationen direkter zu behandeln und selektiv zu hemmen.

Drei Präparate werden derzeit klinisch verwendet:

- Pegaptanib
- Ranibizumab
- Bevacicumab.

Pegaptanib
Pegaptanib ist ein Aptamer, ein niedrig molekulares Rezeptormolekül, welches das bioaktive VEGF vor seiner Wirkung auf die Zelle abfängt. Hierbei wird VEGF 165 gehemmt, die anderen Isoformen jedoch nicht. Die Wirksamkeit dieser Therapie wurde in Phase-III-Studien dargestellt (VISION study) (11, 12).

Bei Beendigung der Therapie nach einem Jahr wurde bei zahlreichen Patienten ein erneutes Wachstum der CNV beobachtet, sodass eine kontinuierliche Therapie über zwei Jahre signifikant effektiver war, insbesondere bei Patienten mit frühen Läsionen einer exsudativen AMD (e15, e16).

Aufgrund der Ergebnisse der prospektiven randomisierten Phase-III-Studien wurde Pegaptanib in den USA von der FDA am 17. 12. 2004 für die Behandlung verschiedener Subtypen der neovaskulären AMD zugelassen (e15). Die EMEA (European Medicines Agency) hat für die Europäische Union zum 31. 1. 2006 eine Zulassung ausgesprochen. Pegaptanib ist in Deutschland seit Mai 2006 verfügbar. Da Pegaptanib nach den vorhandenen Studienergebnissen nur den Visus stabilisieren kann, gehört es nach dem Empfehlungen der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft zur sogenannten „second-line“-Therapie. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt kann man noch nicht beurteilen, ob die Kombination von Pegaptanib mit PDT oder anderen VEGF-Inhibitoren bessere Ergebnisse erzielt (e17).

Ranibizumab
Ranibizumab ist ein humanisiertes monoklonales Antikörperfragment (Fab-Fragment; Antigen-bindendes Fragment, das alle VEGF-A-Isoformen bindet. Ranibizumab hemmt das Wachstum der CNV-Membranen und das CNV-induzierte Makulaödem. Nach den vorliegenden publizierten Studien scheint Ranibizumab dem Aptamer Pegaptanib in der Wirkung überlegen zu sein.

Es liegen mittlerweile 12- und 24-Monatsdaten aus zwei Phase-III-Studien vor (13, 14). Dabei wurde Ranibizumab in Vierwochenabständen in den Glaskörper injiziert.

Die Daten der MARINA-Studie an 716 Patienten mit minimal klassischer oder okkulter CNV zeigen, dass mehr als 90 % der Patienten, die mit Ranibizumab behandelt wurden, sowohl nach 12 Monaten als auch nach 24 Monaten eine signifikante Visusbesserung aufweisen (14).

Die Daten der ANCHOR-Studie an 423 Patienten mit vorwiegend klassischer CNV belegen ebenfalls, dass circa 95 % der Patienten, die mit Ranibizumab behandelt wurden, nach 12 Monaten einen Visusverlust von weniger als drei Zeilen zeigten (drei Zeilen = signifikanter Visusverlust), im Vergleich zu 64 % der Patienten, die eine PDT mit Visudyne erhielten (13).

Ranibizumab ist die erste Therapie mit einem zugelassenen Medikament (seit Januar 2007) für die neovaskuläre AMD, die zu einer Visusverbesserung führen kann. Im Gegensatz zu den amerikanischen Therapieempfehlungen mit monatlicher Gabe von Ranibizumab wird in der Fachinformation für die europäische Zulassung eine initiale Aufsättigung von drei Injektionen, gefolgt von einer individuellen, visusabhängigen Erhaltungstherapie empfohlen (Novartis Fachinformation) (Tabelle 2 gif ppt).

Die derzeit laufenden Studien PIER, PrONTO und SAILOR untersuchen weniger häufige Applikationsformen. Hierbei zeigen die vorläufigen Ergebnisse der PrONTO-Studie, dass weniger häufige Injektionen zu ähnlichen Ergebnissen wie die publizierten Phase-III-Studien führen (e18). Die Ergebnisse der PIER-Studie verdeutlichen allerdings, dass eine Verlängerung der Injektionsintervalle zu einem weniger guten Ergebnis führt (e19). Wegen der nachgewiesenen Möglichkeit einer Visusverbesserung wird die Therapie mit Ranibizumab in den Stellungnahmen der wissenschaftlichen Fachgesellschaften und des Berufsverbandes der Augenärzte als Therapie für die neovaskuläre Makuladegeneration empfohlen.

Bevacizumab
Bevacizumab ist ein gegen VEGF-A gerichteter humanisierter Vollantikörper, der dem Antikörper-Fragment Ranibizumab verwandt ist (e20). Inzwischen konnte man nachweisen, dass das größere Molekül Bevacizumab nach intravitrealer Applikation die Netzhaut und Aderhaut vollständig penetriert (15, e21).

Bevacizumab ist in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel als „first-line“-Therapie bei Patienten mit metastasierenden Kolon- und Rektumkarzinomen sowie mit fortgeschrittenen, metastasierenden Untergruppen von Lungenkarzinomen und seit 2007 in Europa auch für Nieren- und Brustkrebs zugelassen.

Bis heute liegen verschiedenste Studien meist ohne Kontrollgruppen vor, die die Behandlung von intraokulären retinalen und choroidalen Neovaskularisationen untersuchen (16, e22, e23). Dabei sind die positiven Ergebnisse insgesamt vergleichbar mit dem Ausmaß der Sehverbesserung, das in der MARINA- und der ANCHOR-Studie nach Gabe von Ranibizumab in den ersten Monaten gesehen wurde. Soweit aus den publizierten Fallserien beurteilbar, gibt es keine Hinweise auf nennenswerte Wirkungsunterschiede zwischen verschiedenen angiografischen Membrantypen (e24). Obwohl auch aus Metaanalysen die Wahrscheinlichkeit, dass Bevacizumab in der Wirkung Ranibizumab nicht unterlegen ist, als hoch eingestuft wird, ist – bis die Daten einer prospektiven randomisierten vergleichenden Studie vorliegen –, keine definitive Bewertung eines potenziellen Unterschieds möglich (17).

Da die Anwendung von Bevacizumab außerhalb der in der Zulassung festgelegten Indikation erfolgt, handelt es sich bei der intravitrealen Anwendung um einen Off-label-Use (Tabelle 3 gif ppt).

Sicherheit der Anti-VEGF-Medikation
Nebenwirkungen der hochdosierten intravenösen Applikation umfassen medikamentös beherrschbare Erhöhungen des Blutdrucks (hypertensive Krise 1,6 %) sowie mit zunehmendem Alter ein steigendes Risiko der Tumorpatienten für ein thromboembolisches Ereignis (bis 4,4 %). Die neovaskuläre altersbedingte Makuladegeneration ist nicht zuletzt auch ein Zeichen für eine vaskuläre Dysregulation. Das kombinierte Risiko für einen Herzinfarkt und einen Schlaganfall nach intravitrealer Gabe während des ersten Jahres der ANCHOR- und MARINA-Studie zeigte keinen Unterschied zwischen Kontrolle und der 0,3-mg-Ranibizumab-Gruppe (1,3 beziehungsweise 1,6 %). Unterschiede mit einer höheren Dosierung konnten in den Zweijahresergebnissen wie auch in anderen Studien nicht bestätigt werden (e25). Eine Stellungnahme der FDA im Februar 2007 bemerkt, dass die Rate von Schlaganfällen in beiden Dosis-Armen der SAILOR-Studie niedriger war als in den Zulassungsstudien, jedoch wurde kein entsprechender Hinweis einer besonderen Gefährdung in die Fachinformation aufgenommen. Eine solche Beurteilung ergibt sich aus dem Vergleich der Inzidenz von Schlaganfällen in der für die AMD typischen Altersgruppe mit der Inzidenz von Schlaganfällen in den Behandlungsarmen der Zulassungsstudien für Ranibizumab (e26).

Bezüglich der off-label intravitrealen Injektion von Avastin liegen keine Daten aus kontrollierten Studien vor. Ein Internet-basierter Fragebogen analysierte 7 113 Injektionen bei 5 228 Patienten. Blutdruckerhöhungen, transitorisch-ischämische Attacken sowie zerebrovaskuläre Insulte überschritten eine Rate von 0,21 % nicht (18). Es gibt bisher keine Hinweise darauf, dass die zu erwartenden systemischen Komplikationen höher als bei der intravitrealen Anwendung von Ranibizumab sind.

Grundsätzlich kann die systemische Konzentration jedoch relevante Veränderungen in Geweben außerhalb des ursprünglichen Applikationsortes hervorrufen (e27).

Okuläre Nebenwirkungen durch die Injektion wie corneale Abrasio, Linsenschäden, Endophthalmitis, Netzhautablösung oder Gefäßverschlüsse sind für die verwendeten Präparate in gleichem Ausmaß beschrieben (19).

Bei der Therapie von Sonderformen der feuchten Makuladegeneration (ausgedehnten Pigmentepithelabhebungen) wurden nach Injektion von Bevacizumab spezifische Komplikationen (Risse des Pigmentepithels) beobachtet, die zu einer dauerhaften Visusminderung führen können (19). Erste Berichte zeigen aber eine ähnlich hohe Häufigkeit nach der Therapie mit Ranibizumab (20). Bei Patienten mit vorbestehender Pigmentepithelabhebung sollte der behandelnde Arzt eine Risikoeinschätzung und Nutzenabschätzung durchführen.

Ausführungen zur Kosteneffizienz und zum Off-label-Use sind online zu finden (eKasten gif ppt).

Behandlungsdauer
Empfohlen ist eine zunächst 3-fache Injektion. Bei initialer positiver Wirkung der Therapie sollen nach der dritten Injektion weitere Behandlungen dann erfolgen, wenn die Untersuchungen und die Kontroll-Fluoreszeinangiographie eine Krankheitsprogression (Visus schlechter, neue Blutung[en] in der Makula, Zunahme oder Reaktivierung des Makulaödems und/oder der CNV) belegen. Auch wenn für alle Anti-VEGF-Therapien gegenwärtig keine Daten darüber existieren, wie lange die intravitrealen Injektionen fortgesetzt werden müssen, erscheint eine weitere Therapie bei Absinken des Visus unter 0,05, bei ausgedehnter subretinaler Fibrose oder Atrophie nicht indiziert. Sie kann aber sinnvoll sein, wenn es zu erneuten frischen Blutungen aus dem Randbereich solcher Membranen kommt.

Ein Therapieende kann nach dem zuvor beschriebenen Therapieprinzip nur angenommen werden, wenn nach Absetzen der Therapie die genannten Kriterien der Weiterbehandlung und Krankheitsprogression nicht erneut auftreten oder bei Patienten, bei denen sich der Befund trotz „upload“-Dosis deutlich verschlechtert. Ein Therapieabbruch sollte zudem erwogen werden, wenn es unwahrscheinlich erscheint, dass mit der Therapie ein weiterer Visusverlust aufgehalten werden kann, also morphologisch und funktionell ein Endstadium der Erkrankung eingetreten ist (6).

Alternative Verfahren
Kombinationstherapien
Die alleinige Gabe von intravitrealen Steroiden kann derzeit auf dem Hintergrund der dargestellten Ergebnisse mit VEGF-Inhibitoren nicht mehr empfohlen werden. Dennoch sind möglicherweise Kombinationsverfahren vielversprechend.

Fallserien und randomisierte Untersuchungen zeigen in der Kombination von PDT mit intravitrealem Triamcinolon eine Stabilisation der Sehschärfe und vergrößerte Wiederbehandlungsintervalle (e30). Synergistische Effekte von Bevacizumab und PDT wurden ebenfalls in verschiedenen Studien beschrieben (8, e31). Eine Kombinationstherapie von Ranibizumab mit PDT hat die FOCUS-Studie untersucht. Erste Ergebnisse zeigten, dass die Kombinationstherapie jedoch bezüglich der zu erreichenden Sehschärfe nicht überlegen ist. Vorteilhaft könnte nur eine Verminderung der Injektionsfrequenz sein.

Die Bewertung von Dreifachtherapien sowohl aus PDT, Triamcinolone und Pegaptanib (e31) als auch die Kombination von PDT, intravitrealem Dexamethason und intraokularem Bevacizumab (e32) kann sicher erst in der Langzeituntersuchung abgeschlossen werden. Bislang sind die Ergebnisse nicht durch kontrollierte Studien bestätigt.

Chirurgische Verfahren
Betrachtet man die derzeitigen Möglichkeiten mit anti-VEGF-Verfahren, fragt man sich, ob zum Beispiel chirurgische Verfahren überhaupt noch in Betracht kommen. Vergleicht man die Ergebnisse des Submacular Surgery Trial (SST) (21) oder die Ergebnisse der Rotation (e33) oder Patch-Translokation (Transplantation der Aderhaut und des Pigmentepithels) (e6, e34) mit den jüngsten Publikationen zu medikamentösen Verfahren, so wird deutlich, dass die medikamentösen Verfahren bezüglich der Visusprognose weit überlegen sind. Die Domäne der Chirurgie werden subretinale Massenblutungen bleiben, die medikamentös nicht zu beherrschen sind.

Alternative medikamentöse Verfahren
Die Zahl der angiostatischen Substanzen, die insbesondere in der Onkologie getestet werden, und möglicherweise auch am Auge anwendbar sind, ist kaum noch zu überschauen. eTabelle (gif ppt) listet eine Reihe von potenziellen Kandidaten, die bereits in Modellen okulärer Neovaskularisationen beziehungsweise in klinischen Studien angewendet wurden, auf.

Die Fortentwicklung einer medikamentösen Therapie aus dem Labor in die klinische Anwendung wird von ihrer Effektivität, angiogene Prozesse in vitro und in vivo zu inhibieren, aber auch von der Beeinflussung physiologischer Mechanismen abhängen. So konnte gezeigt werden, dass VEGF und Rezeptoren auch in der normalen Netzhaut exprimiert werden und die Diskussion, ob eine Inhibition von VEGF oder anderen physiologisch vorkommenden Faktoren langfristig die Funktion zum Beispiel Neuronaler Zellen nicht negativ beeinflussen kann, ist weiterhin ungelöst (22). Der Stellenwert neuer Therapieformen wird deshalb neben dem systemischen Risikoprofil auch wesentlich von den Veränderungen im lokalen Mikrokosmos Netzhaut abhängen.

Danksagung
Die Autoren danken Dr. Ruth Kölb-Keerl, Düsseldorf, für vielerlei Hinweise, die zur Verbesserung des Manuskripts geführt haben.

Interessenkonflikt
Prof. Joussen und Prof. Bornfeld erhielten Honorare für Vorträge von der Firma Novartis Pharma und erhielten Studienunterstützung.

Manuskriptdaten
eingereicht: 25. 2. 2008, revidierte Fassung angenommen: 12. 1. 2009


Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Antonia M. Joussen
Augenklinik der Universität Düsseldorf
Moorenstraße 5
40225 Düsseldorf
E-Mail: JoussenA@googlemail.com


Summary
The Treatment of Wet Age-Related Macular Degeneration
Background: Age-related macular degeneration (AMD) is a progressive disease affecting the macula, the area of the retina that has the highest visual acuity. It can progress to geographic atrophy or choroidal neovascularization.
Method: Selective literature review.
Results: The authors discuss the results of therapeutic trials and the treatment recommendations of the ophthalmological societies. Mechanism-targeted treatments and improved modes of administration offer the potential for improved therapy.
Conclusions: With the advent of the antivascular endothelial growth factor (anti-VEGF) therapy, the prognosis of choroidal neovascularization has changed dramatically. Visual acuity can actually be improved, but, in most cases, the improvement can only be sustained with repeated intravitreal injections.
Dtsch Arztebl Int 2009; 106(18): 312–7
DOI: 10.3238/arztebl.2009.0312
Key words: macular degeneration, age-related macular degeneration, off-label treatment, treatment, monoclonal antibodies

Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit1809
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
eKasten und eTabelle unter:
www.aerzteblatt.de/artikel09m312
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