ArchivDeutsches Ärzteblatt19/2009Medizinischer Fortschritt: Evidenz, Relevanz, Finanzierbarkeit

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Medizinischer Fortschritt: Evidenz, Relevanz, Finanzierbarkeit

Joussen, Antonia M.

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Eingeschränktes Sichtfeld durch Makuladegeneration – bei Studien zur AMD ist häufig die Fernsehschärfe das Hauptbegutachtungskriterium. Dabei ist auch das Nahsehen betroffen.
Eingeschränktes Sichtfeld durch Makuladegeneration – bei Studien zur AMD ist häufig die Fernsehschärfe das Hauptbegutachtungskriterium. Dabei ist auch das Nahsehen betroffen.
Kontrollierte randomisierte Studien sind als Goldstandard der evidenzbasierten Medizin nicht mehr wegzudenken. Finanziell und organisatorisch erfordern sie jedoch einen enormen Aufwand, weshalb nicht kommerzielle Studien schwierig zu realisieren sind.

Die Vorstellungen von der modernen Medizin sind einfach: Eine immer effizientere Grundlagenforschung produziert neue Ideen und Konzepte. Diese münden in Therapien, die in klinischen Studien im fairen Wettbewerb gegen andere Verfahren oder gegen die Natur ihre überlegene Wirksamkeit und Unschädlichkeit beweisen müssen. Darauf gründet sich die evidenzbasierte Medizin. Dabei werden im idealen Fall durch randomisierte klinische Studien – mit beträchtlichem finanziellem Aufwand – unverzichtbare Grundlagen für die optimale Patientenversorgung geschaffen. Der Blick auf die Realität ist dagegen ernüchternd: Trotz erheblicher internationaler Anstrengungen gibt es für viele diagnostische und therapeutische Fragen keine befriedigenden Antworten.

Beispielsweise setzt sich das derzeitige Wissen über klinische Therapien der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) aus einer Mischung von Fallberichten und kleinen Fallserien bis hin zu randomisierten klinischen Studien zusammen. Dabei bleibt es oft schwierig, Behandlungsempfehlungen zu extrahieren, insbesondere durch die sehr variablen Studiendesigns.

Im Interesse des Patienten muss der behandelnde Arzt in der Lage sein, aus den Daten der verfügbaren Studien diejenigen auszuwählen, die für den betroffenen Patienten wichtig sind. Er muss zwischen „klinisch relevanten“ Aussagen und „statistisch signifikanten“ Ergebnissen filtern können. Denn häufig genug verschlechtert oder bessert sich der Zustand von Patienten unabhängig von der angewandten Behandlung, sodass die klinische Erfahrung als alleiniges therapeutisches Entscheidungskriterium nicht ausreicht. Andererseits müssen klinische Studien trotz hervorragender Ergebnisse richtig gelesen werden. Ärzte müssen lernen, Behandlungen infrage zu stellen und sinnvolle Therapieverfahren zu identifizieren.

Kriterien zur Beurteilung von Studien sind die interne und externe Validität. Die interne Validität umfasst die statistische Analyse und die Einhaltung der Regeln zur Durchführung von klinischen Studien, wie die „Good Clinical Practice Guidelines“ oder die Richtlinien der Ethikkomissionen. Sie ist insbesondere bei den Zulassungs- und industriefinanzierten Studien sehr hoch. Die externe Validität beinhaltet die Patientenselektion (Einschluss- und Ausschlusskriterien), die Ausführung der Studie (Selektion der Studienzentren und -ärzte), die Unterschiede zwischen Studienprotokoll und Routinepraxis (Studienpopulation und Richtigkeit der Standardtherapie), End- und Untersuchungszeitpunkte (Surrogatendpunkte, Lebensqualitätuntersuchungen) sowie die Berichterstattung (1). Diese externe Validität ist komplexer und benötigt eher klinische Erfahrung als statistische Expertise.

Schon die Wahl des Hauptzielkriteriums einer Studie ist kritisch zu betrachten. Bei AMD-Patienten geht die zentrale Sehschärfe verloren, was sich besonders bei Alltagstätigkeiten wie Lesen und Autofahren bemerkbar macht. Viele randomisierte Studien verwenden aber lediglich die Fernsehschärfe als Hauptzielkriterium. Diese bildet jedoch den Sehverlust nur bedingt ab und lässt keinen zuverlässigen Rückschluss auf die Fähigkeit zu einem unabhängigen Lebensstil zu. Der Grund ist eine bessere Mess- und Standardisierbarkeit. Das komplexere Nahsehen setzt sich aus Faktoren wie Sehschärfe und Lesegeschwindigkeit zusammen. Für industriefinanzierte Zulassungsstudien wäre das Betrachten solcher Kriterien aufwendig und würde aufgrund der schlechteren Vergleich- und Standardisierbarkeit als primärer Endpunkt auch die Zulassung eines Präparats gefährden können.

Bei der Messung der Krankheitsaktivität wird ähnlich vorgegangen. Es werden einfache Krankheitsindikatoren gesucht. Wenn man keinen geeigneten Indikator findet, werden häufig Ersatzendpunkte verwendet. So wird bei AMD oftmals die Netzhautdicke gemessen. Sie dient als Maß für die Flüssigkeitsleckage, die jedoch über eine Angiografie am besten darstellbar wäre. Trotzdem wird sowohl wegen der Kosten als auch aufgrund einer vermeintlich einfacheren Beurteilbarkeit häufig die Messung der Netzhautdicke vorgezogen.

Bevacizumab- Injektion – die intravitreale Injektion von Bevacizumab bei AMD ist weit verbreitet, obwohl der Wirkstoff für diese Behandlung nicht zugelassen ist. Fotos: Superbild
Bevacizumab- Injektion – die intravitreale Injektion von Bevacizumab bei AMD ist weit verbreitet, obwohl der Wirkstoff für diese Behandlung nicht zugelassen ist. Fotos: Superbild
Die Lebensqualität – eine sehr individuelle Größe – ist für viele Studien ein weiterer wichtiger Parameter. Vergleicht man die Meinungen von Ärzten und Patienten, so erachten die Mediziner eher die physische Gesundheit als am wichtigsten für die Lebensqualität, während Patienten mehr Wert legen auf geistige Gesundheit, emotionale Ausgeglichenheit und Vitalität (1). Letztere werden jedoch in randomisierten Studien nicht gemessen. Fragebögen, wie der National Eye Institute Visual Function Questionnaire (3, 4), sollen die Selbsteinschätzung der Patienten zur Sehfunktion erfassen und so die Lebensqualität messen. Viele klinische Studien nutzen inzwischen solche Tests. Auch wenn beachtet wird, dass sich einige Skalen durch Faktoren wie Alter und Erkrankungsdauer verändern, stellt sich die Frage, ob solche Fragebögen die individuellen Bedürfnisse von Patienten messen können. Sicher ersetzen sie nicht ein persönliches Gespräch zwischen Arzt und Patient im Therapieverlauf.

Die Wahl des Patientenkollektivs und der Studienzentren ist ebenfalls ein wichtiges Kriterium für die Güte einer Studie. Gerade die hohe Selektivität der Einschlusskriterien für Probanden bei randomisierten Studien wird oft bemängelt, erhöht aber auch die Trennschärfe. Eine möglichst genaue Definition der Einschlusskriterien hilft, eine Hypothese mit so wenig Patienten wie möglich zu testen. Hierbei sollten natürlich in der Regel nur die Patienten eingeschlossen werden, die die höchste Wahrscheinlichkeit haben, einen Behandlungserfolg zu zeigen (5). So werden bei AMD-Studien Patienten mit kleinen Membranen und einer kurzen Anamnese bevorzugt ausgewählt (6). In der täglichen Praxis sind jedoch die Patienten mit längerer Anamnese, langsam wachsenden Membranen oder einer sogenannten trockenen Makuladegeneration wesentlich häufiger. Wissenschaftliche Studien ermitteln so den Behandlungseffekt einer Therapie aufgrund einer recht homogenen Gruppe. Der Behandlungsbias wird durch den Ausschluss von Patienten mit einem hohen Ausfallrisiko schon im Vorfeld reduziert (7). Negative Effekte einer engen Gruppenauswahl können zum Beispiel Zweifel an der möglichen Extrapolation der Ergebnisse sein. Doch gerade die Extrapolation kann gewünscht sein, beispielsweise bei sehr seltenen Erkrankungsformen, die wahrscheinlich nicht in einer randomisierten kontrollierten Studie untersucht werden würden. Für solche Indikationen gäbe es ansonsten keine Zulassung und somit auch keine Kostenerstattung außerhalb von Einzelfallentscheidungen.

Die beteiligten Studienzentren haben ebenfalls einen großen Einfluss auf eine Studie – denn die Anzahl der in einem Studienzentrum eingeschlossenen Patienten differiert häufig von der Anzahl möglicherweise einschließbarer Patienten (1). An einer groß angelegten Präventionsstudie nehmen mit höherer Wahrscheinlichkeit Probanden teil, die sehr gesundheitsbewusst sind, wohingegen Patienten in Therapiestudien eher schwerer krank sind. In der Regel werden Patienten, die eine bestimmte Behandlung deutlich bevorzugen, eher nicht in eine randomisierte Studie rekrutiert, wie die MARAN-Studie zeigte (8).

Durch die Teilnahme von nicht akademischen Studienzentren ergeben sich, gleiche Ausstattung vorausgesetzt, häufig gleich valide Ergebnisse. Ein aktuelles Problem ist jedoch das mangelnde Interesse vieler nicht akademischer Zentren an einer Studienteilnahme, weil damit ein erheblicher Zeitaufwand verbunden ist, der im Gegensatz zu den wirtschaftlichen Interessen einer Praxis steht. Grundsätzlich wäre jedoch eine Teilnahme von externen Studienzentren sinnvoll und wünschenswert, wie das DRCR.net (Diabetic Retinopathy Clinical Research Network) zeigt.

Trotz der Hürden für wissenschaftliche Studien werden nicht alle veröffentlicht. Dabei ist es für den Erkenntnisgewinn kontraproduktiv, dass klinische Studien, die kein positives Ergebnis erbrachten, nicht publiziert werden, wie die Thalidomid-AMD-Studie (9). Schwierigkeiten haben auch Studien, die nicht professionell und mit hohem finanziellem Aufwand durchgeführt werden, wie Phase-III- und Zulassungsstudien, durch die zum Teil sehr langsame Datenerfassung. Dauern Rekrutierung, Nachbeobachtung und die Auswertung der Daten mehrere Jahre, wird die Studie häufig durch schneller publizierte Untersuchungen in ihrer Aktualität überrollt. Ist die Nachbeobachtungszeit für einen einzelnen Patienten aber zu kurz, würden primär keine relevanten Daten erhoben.

Darüberhinaus übt die Gesundheitspolitik durch den gesetzlichen Rahmen einen starken Einfluss aus. Nicht kommerzielle wissenschaftliche Studien haben heute zwei Probleme: erstens die Finanzierung und zweitens die organisatorischen Gegebenheiten durch das Arzneimittelgesetz – Anmeldungen beim Paul-Ehrlich-Institut, Einholen von Ethikvoten, Erstellen von Prüfplan- und Case-Report-Forms et cetera.

Bei industriegesponserten Studien werden den Studienzentren sämtliche organisatorischen Aufgaben abgenommen. Sie sind zudem meist finanziell attraktiv. Ein Studienzentrum bekommt beispielsweise für den Einschluss eines Patienten in eine industriegesponserte AMD-Studie eine Aufwandsentschädigung, die sämtliche Kosten deckt und darüber hinaus noch die Finanzierung von Studienpersonal ermöglicht. Im Vergleich dazu erlaubten Studien, die durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft finanziert werden, bislang nur ein Patientenfallgeld von circa 100 Euro. Damit haben industriefinanzierte Studien eine viel höhere Chance, beendet zu werden. Es entsteht unter anderem ein Ungleichgewicht zwischen Studien mit pharmakologischem Hintergrund und schlechter finanzierten chirurgischen Therapiestudien. Das führt zu einem verzerrten Bild des medizinischen Fortschritts, was sich beispielsweise in den Empfehlungen der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft zur Behandlung der feuchten AMD widerspiegelt: Hier werden die chirurgischen Verfahren nur noch am Rande erwähnt.

Durch den Wunsch, Kosten einzusparen, entsteht eine absurde Situation: Auf der einen Seite werden evidenzbasierte Studien gefordert – sind diese aber verfügbar, werden Barrieren für die Erstattung aufgebaut. Derzeit besteht die Situation, dass Verträge mit den Krankenkassen geschlossen wurden, die eine Therapie mit dem preiswerteren, nicht zugelassenen Präparat finanziell attraktiver machen und somit das Arzneimittelgesetz umgehen. Ein Beispiel ist die Injektionstherapie mit Ranibizumab, die für die Behandlung der feuchten Makuladegeneration zugelassen ist. Allerdings ist Ranibizumab teurer als das für diese Anwendung nicht zugelassene Bevacizumab. Das Risiko für einen Off-label-Gebrauch wird dabei allein dem Behandler überlassen. Die Aussicht auf Gewinnsteigerung in den behandelnden Praxen erschwert die Rekrutierung für klinische Studien mangels Zuweisung von Patienten an die Studienzentren – und das auch für industriefinanzierte Studien.

Es kann nicht im Interesse der Patienten liegen, dass durch die Direktverträge zwischen Ärzten und Krankenkassen das Arzneimittelgesetz und die -sicherheit ignoriert werden und daneben die dringend notwendige Erhebung evidenzbasierter Daten unmöglich gemacht wird. Es ist Aufgabe der Gesundheitspolitik, auch für die Praxen und Zentren der Grundversorgung eine Teilnahme an klinischen Studien oder zumindest die Rekrutierung von Patienten zu fördern. Monozentrische – auch randomisierte – Studien haben eine begrenzte Aussagekraft. Eine gezielte Förderung von Studienverbünden, wie zum Beispiel in der Chirurgie oder Pädiatrie (CHIR-NET, PAED-Net), kann auch nicht universitäre Zentren einschließen.

Zusammenfassung
Das wohl schwierigste Problem ist die Diskrepanz zwischen der Routine in der klinischen Praxis und der Therapie im Rahmen von Studien (1). Was jedoch ist die Routine, und wie ändert sie sich? Am Beispiel der Behandlung der altersbedingten Makuladegeneration hat sich gezeigt, dass die Behandlung mit Bevacizumab trotz Off-label-Gebrauch innerhalb weniger Monate weltweit Anwendung gefunden hat. Obwohl Ranibizumab europaweit zugelassen ist, wird die schlechtere Arzneimittelsicherheit der Off-label-Anwendung von Bevacizumab in steigendem Umfang ignoriert.

Die Frage nach der Standardtherapie ist daher nicht trivial: Obwohl das zugelassene Medikament einen nachgewiesenen Nutzen und besseren Therapieerfolg als bisherige Therapieverfahren zeigt, ist die weltweit verbreitetste Therapie die Off-label-Behandlung. Es bleibt letztendlich eine politische Definition der Fragen „Was ist der Therapiestandard?“ und „Kann ein nicht zugelassenes Medikament eine Standardtherapie sein?“.

In Studien mit einer extrem guten Generalisierbarkeit ist der Effekt einer Behandlung unter Studienbedingungen gleichzusetzen mit dem Therapieerfolg in der klinischen Routine. Dies ist eine notwendige Voraussetzung zur Therapie seltener Erkrankungen. Zentrale Wissenslücken gibt es vor allem dort, wo keine industrielle Finanzierung von Studien existiert. Diese Lücken werden sich ohne grundlegende Änderungen der gesellschaftlichen Investitionen vergrößern, da die Finanzierung von patientenorientierten klinischen Studien sich immer mehr in den privatwirtschaftlichen Bereich verschiebt (10).

Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2009; 106(19): A 927–9

Anschrift der Verfasserin
Prof. Dr. med. Antonia M. Joussen
Augenklinik der Universität Düsseldorf
Moorenstraße 5, 40225 Düsseldorf
E-Mail: JoussenA@googlemail.com


Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1909
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