ArchivDeutsches Ärzteblatt21/1997Immunpathologische Erkrankungen des Auges

MEDIZIN: Zur Fortbildung

Immunpathologische Erkrankungen des Auges

Zierhut, Manfred; Wohlrab, Thomas-Michael

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LNSLNS Untersuchungen über die immunologischen Besonderheiten des Auges haben in den letzten Jahren dazu geführt, daß zahlreiche klinische Bilder ätiologisch neu eingeordnet und therapiert werden konnten. Es konnte nachgewiesen werden, daß das Auge zahlreiche Mechanismen besitzt, die eine mögliche T-ZellReaktion mit nachfolgender Gewebsdestruktion erschweren. Das hiermit in Zusammenhang stehende Vorderkammer-Privileg ist wohl zumindest teilweise für die bemerkenswert geringe Abstoßungsrate von Hornhaut-Transplantaten verantwortlich. Eine okuläre Mitbeteiligung kann wertvolle differentialdiagnostische Hinweise für zahlreiche Systemerkrankungen erbringen. Ob hierbei der Angriff des Immunsystems gegen primär am Auge vorhandene Antigene oder Autoantigene gerichtet ist, ist derzeit für nahezu alle okulären Erkrankungen unklar. Das Zielantigen ist lediglich bei der Myasthenia gravis charakterisiert.


Eine okuläre Beteiligung kann im Rahmen von Allgemeinerkrankungen unterschiedlich häufig auftreten, oft aber gehört die Augenerkrankung zum Vollbild eines Syndroms (Morbus Behcet, Morbus Kawasaki, Morbus Reiter) und kann in solchen Fällen sogar diagnostisch wegweisend sein (Tabelle). Der vorliegende Beitrag faßt zunächst die immunologischen Besonderheiten des Auges zusammen. Im zweiten Abschnitt werden okuläre Immunopathien, anatomisch gegliedert, vorgestellt.


Immunologische Besonderheiten des Auges
Das Auge stellt eines der am stärksten infektionsgefährdeten Organe des Körpers dar, da es, an exponierter Stelle liegend, nur durch die Lider geschützt ist. Die physiologischen Schutzmechanismen des Auges müssen zahlreichen Anforderungen genügen. Einerseits muß das Immunsystem, ebenso wie bei anderen Organen, schnell in der Lage sein, auf ein Antigen zu antworten, und sollte dabei auch über einen Gedächtniseffekt verfügen.
Andererseits benötigen die hohen optischen Ansprüche, die vom Auge einen optimalen anatomischen Aufbau erfordern, ein möglichst feinstufig regelbares Immunsystem. Denn ein Antigenreiz, der vom mechanischen Abwehrsystem, gebildet von den Lidern und der wäßrigen Komponente des Tränenfilms, nicht beseitigt werden kann, führt zu einer leukozytären Infiltration, die dem Auge möglicherweise mehr schadet als das der Entzündung zugrunde liegende Antigen (zum Beispiel Herpes-simplex-Virus-Keratitis). Somit ist es für das Auge sinnvoll, über Mechanismen zu verfügen, die eine fein abgestufte Immunantwort ermöglichen. Die Einbindung der vorderen Augenabschnitte in das Mukosa-assoziierte lymphatische Gewebe (MALT), ein Überwiegen von T-Suppressor-Zellen in wesentlichen Kompartimenten des Auges und die teilweise damit assoziierte Ausbildung eines immunologischen Privilegs in der Vorderkammer und dem Glaskörper stellen Möglichkeiten dar, die Immunantwort den Erfordernissen des Auges optimal anzupassen.
Untersuchungen über die physiologische Lymphozyten-Verteilung am Auge haben nachweisen können, daß im Gegensatz zu vielen Organen an wichtigen Teilen des Auges (Bindehaut, extraokuläre Muskulatur, Orbita) CD8+T-Suppressor/zytotoxische Zellen in höherer Konzentration nachweisbar sind als CD4+ THelfer/Inducerzellen (3, 18, 24). Diese eher konservative Strategie führt dazu, daß das Auge nach geringfügigem Antigenkontakt nicht sofort eine T-Zell-Aktivierung auslöst, welche schnell zu einer Schädigung des okulären Gewebes führen könnte.
Dieses Prinzip liegt auch dem ACAID-Phänomen (anterior chamber associated immune deviation = Vorderkammer-assoziierte abweichende Immunantwort) zugrunde (20). Wird ein Antigen über eine Antigenpräsentierende Zelle einer T-Zelle angeboten, so resultiert in den meisten Organen eine CD4-Aktivierung. Die immunologische Abweichung in der Vorderkammer und im Glaskörper besteht nun darin, daß überwiegend CD8+Suppressor/zytotoxische Zellen aktiviert werden, was zu einer Verminderung der DTH-Antwort führt (delayed type hypersensitivity = Reaktion vom verzögerten Typ). Dies ist teilweise durch die lokale Immunantwort bedingt, da die Iris immunsupressiv wirkende Faktoren sezerniert (unter anderem transforming growth factor 1 und 2) (2). Kürzlich konnte auch die Expression von FasL (einem Marker für Apoptose) an kornealem Epithel und Endothel sowie Iris, Ziliarkörper und Retina nachgewiesen werden (7). Somit werden alle Zellen, die in die Vorderkammer und den Glaskörper gelangen und den korrespondierenden Fas-Marker aufweisen, durch Apoptose beseitigt.
Teilweise jedoch sind auch Strukturen wie die Milz an der Aufrechterhaltung der privilegierten Situation beteiligt, da im experimentellen Modell nach einer Splenektomie, vor oder bis zu sechs Tage nach Inokulation eines Antigens in die Vorderkammer, das ACAID-Phänomen nicht mehr ausgelöst werden kann. Diese privilegierte Situation ist wahrscheinlich zu einem wesentlichen Teil für die gute Prognose einer HornhautTransplantation verantwortlich (21). Wie sich das ACAID im Krankheitsfall ändert oder wie lange es bis zur erneuten Restitution benötigt, ist derzeit unklar.
Die Tränendrüse und in eingeschränktem Maße auch die Bindehaut gehört zum großen Verband des "Mukosaassoziierten lymphatischen Gewebes" (MALT), zu dem alle Schleimhäute des Körpers zählen (22). Neben einer bevorzugten IgA-Bildung verfügt das MALT-System über Mechanismen, die nach oraler Antigenapplikation eine Toleranz erzeugen können. Diese Erkenntnisse haben zu dem neuen Therapiekonzept der oralen Toleranzinduktion geführt, welches derzeit in zahlreichen Studien bei experimentellen (13, 14) und klinischen Autoimmunerkrankungen (Uveitis, rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose) überprüft wird. Hierbei wird versucht, durch orale Applikation von Autoantigenen (zum Beispiel Retinal-S-Antigen, Kollagen) oder relevanten Peptiden eine Toleranz zu induzieren. Mastzellen lassen sich überwiegend im Lidbereich und der Konjunktiva nachweisen, wodurch erklärt ist, daß okuläre allergische Reaktionen auf diese Bereiche beschränkt bleiben (1).


Okuläre Immunopathien


Bindehaut
Die Konjunktivitis stellt die häufigste und meist auch harmloseste Entzündung des Auges dar. Meist führen direkte Infektionen (Bakterien, Viren, selten Pilze) zur Konjunktivitis, wobei derzeit im wesentlichen unklar ist, inwieweit die lokale Immunabwehr bei den zahlreichen unterschiedlichen Varianten dieses Krankheitsbildes eine Rolle spielt. Der Nachweis, daß Kortikoide, allerdings bei gleichzeitiger Antibiose, die Abheilung einer bakteriellen Konjunktivitis beschleunigen können (9), weist auf eine wesentliche Mitbeteiligung des Immunsystems bei dieser Erkrankung hin.
Häufig treten allergische Konjunktivitiden auf. Bei der prognostisch günstigen Rhinokonjunktivitis im Rahmen eines Heuschnupfens spielen die bekannten IgE-mediierten Mechanismen die Hauptrolle. Prognostisch wesentlich schlechter sind die Keratokonjunktivitis vernalis (Abbildung 1) und die atopische Keratokonjunktivitis. Diese Erkrankungen können zu einer schweren Hornhautbeteiligung führen, wofür derzeit eine zusätzliche T-Zell-Reaktion und eosinophile Granulozyten verantwortlich gemacht werden (10).
Blasenbildende Dermatosen, beim Krankheitsbild des okulären Pemphigoids jedoch meist auf die Schleimhaut beschränkt, können ebenfalls zu schwersten Okulopathien führen. Analog zur Hauterkrankung entwickelt sich eine zytotoxische Immunreaktion gegen Autoantigene der konjunktivalen Basalmembran, wobei diagnostisch wegweisend Immunglobulin-Ablagerungen sind (6). Das Autoantigen, das als Zielstruktur beim okulären Schleimhautpemphigoid (Abbildung 2), dem häufigsten Krankheitsbild dieser Gruppe, angesehen wird, ist derzeit noch nicht bekannt.


Cornea und Sklera
Zahlreiche Systemerkrankungen, die zu den Kollagenosen und Vaskulitiden gehören, können zu einer Skleritis (Abbildung 3) oder Keratitis führen. Prognostisch besonders schlecht verhalten sich die rheumatoide Arthritis, die Wegenersche Granulomatose und die rezidivierende Polychondritis, die alle zur Ausbildung einer peripheren ulzerativen Keratitis oder einer nekrotisierenden Skleritis (Abbildung 4) führen können.
Immunpathologisch scheint überwiegend eine Immunkomplexvaskulitis zugrunde zu liegen; jedoch sind wahrscheinlich auch T-Zellen insbesondere für die Proteasenaktivierung verantwortlich (17), was neben immunhistochemischen Untersuchungen auch das gute Ansprechen auf lokal appliziertes Ciclosporin A nahelegt (23). Entwickelt sich eine Skleritis oder Keratitis im Rahmen einer rheumatoiden Arthritis, so wird dies heutzutage als Zeichen einer Generalisierung der Erkrankung aufgefaßt. Studien konnten nachweisen, daß eine immunsuppressive Therapie die Fünfjahresüberlebensrate dieser Patienten deutlich erhöht, verglichen mit einer Kortikoid-Monotherapie (5).
Als Beispiel für ein mikrobiell induziertes Krankheitsbild, das überwiegend durch immunpathologische Mechanismen unterhalten wird, soll die stromale Form der durch Herpes-simplex-Virus (HSV) induzierten Keratitis (Abbildung 5) dargestellt werden. Gelangt HSV in die Hornhaut, nahezu ausschließlich im Rahmen einer Reaktivierung, so führt dies zu einer Aktivierung von CD4+T-Lymphozyten und einer stromalen Infiltration der Hornhaut. Experimentelle Untersuchungen konnten zeigen, daß T-Zell-insuffiziente Mäuse diese HSV-Erkrankung nicht ausbilden (16).
Wie bei anderen Organen auch, liegen der Transplantatabstoßung der Hornhaut ebenfalls immunpathologische Mechanismen zugrunde. Im Gegensatz zu anderen transplantierten Organen lassen sich hier jedoch die Folgen der zellulären Reaktion optisch verfolgen, besonders bei der endothelialen Form (Abbildung 6). Im Tiermodell läßt sich darstellen, wie, vom Transplantatrand ausgehend, eine zunehmende Expression von MHC-Klasse-IIAntigenen auftritt, gefolgt von einem Makrophageneinstrom. An der eigentlichen Abstoßungsreaktion nehmen sowohl CD8+zytotoxische als auch CD4+T-Zellen teil (26). Als Induktionsreiz für eine akute Abstoßungsreaktion, die am häufigsten in der endothelialen Form abläuft, werden Hornhautvaskularisation und Infektionen, die unter Umständen auch subklinisch verlaufen, angesehen.


Uvea
Die entzündlichen Erkrankungen der Uvea werden unter dem Begriff "Uveitis" zusammengefaßt. Nach heutigem Wissen sind zirka 100 bis 150 verschiedene Ursachen bekannt, wozu zahlreiche Infektionserkrankungen, aber auch Systemerkrankungen zählen. Nach ihrem klinischen Verhalten lassen sich etwa 50 verschiedene Formen differenzieren (25). Leider führt eine Ätiologie nur selten zu einem charakteristischen, typischen Bild (zum Beispiel posteriore Uveitis bei Toxoplasmose [Abbildung 7], Panuveitis bei konnataler Lues, anteriore Uveitis bei Heterochromie Fuchs), so daß weitere Untersuchungsmethoden erforderlich sind (serologische Untersuchungen, Röntgen). Bei der ätiologisch unklaren ("endogenen") Uveitis wird allgemein von einem Autoimmunmechanismus ausgegangen, wobei anzunehmen ist, daß zahlreiche Strukturen als Ziel-Autoantigene fungieren können. Unterhalb des Pigmentepithels im Bereich der Choroidea sind zahlreiche antigenpräsentierende Zellen nachweisbar (4). Eine Fehlregulation dieser Zellen könnte einen Hauptfaktor bei der Induktion der posterioren Uveitis darstellen. Da etwa 50 Prozent der Patienten mit einer anterioren Uveitis HLA-B27-positiv sind, werden derzeit für diese Gruppe ähnliche Immunmechanismen diskutiert wie für die ankylosierende Spondylitis (15).


Orbita und extraokuläre Muskulatur
Die häufigste entzündliche Reaktion, die die Orbita und auch extraokuläre Muskeln betrifft, ist die endokrine Orbitopathie. Gegen ein thyreoidales Antigen gerichtete, autoreaktive T-Lymphozyten erkennen dieses Epitop oder ein ähnliches Antigen, das dann im retrobulbären Gewebe die T-Zell-Reaktion unterhält. Ein TSHRezeptor-ähnliches Protein konnte ebenso wie der TSH-Rezeptor im retrobulbären Gewebe nachgewiesen werden, womit die extrazellulären Anteile des TSH-Rezeptors die kreuzreagierende antigene Determinante darstellen könnten (24).
Die Myasthenia gravis (MG) stellt eine generelle Muskelerkrankung mit exzessiver Ermüdbarkeit der Muskulatur dar, die jedoch auch isoliert am Auge auftreten kann und zu einer Ptosis, externer Ophthalmoplegie, Akkomodationsparese, inadäquater Konvergenz und Diplopie führen kann. Im Vergleich zu anderen Immunopathien des Auges ist die MG eine klassische, gut untersuchte Autoimmunerkrankung. Häufig sind andere Autoimmunerkrankungen mit einer MG assoziiert, wie Thyreoiditis Hashimoto, systemischer Lupus erythematodes, autoimmune hämolytische Anämie und Pemphigus. Eine endokrine Orbitopathie entwickeln fünf Prozent aller MG-Patienten. Das Zielantigen stellt der Acetylcholinrezeptor dar, gegen den Autoantikörper und wohl auch autoreaktive T-Zellen gebildet werden (12).
Zu den benignen lymphoproliferativen Erkrankungen der Orbita zählen der Pseudotumor orbitae und seine auf die Rectus-Muskulatur beschränkte Variante, die Myositis. Beide Erkrankungen sind immunologisch bisher wenig untersucht. Dem Pseudotumor orbitae könnte eine Immunreaktion auf Autoantigene der
Orbita zugrunde liegen. Eine daraufhin erfolgende Makrophagen- und schließlich T-Zell-Aktivierung führt zur Granulombildung, wie sie ähnlich auch bei der Sarkoidose angetroffen wird (11).


Nervus opticus
Eine Neuritis nervi optici (NNO) tritt gehäuft bei einer Enzephalitis disseminata (ED) auf. Unklar ist, ob immunologisch ähnliche Prozesse wie bei der ED bei der NNO ablaufen.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1997; 94: A-1429-1433
[Heft 21]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.


Anschrift für die Verfasser
Priv.-Doz. Dr. med. Manfred Zierhut
Universitäts-Augenklinik
Schleichstr. 12
72076 Tübingen

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