HPV-Impfung: Die Studienwelt wurde erweitert

Die Internationale Papillomvirus-Konferenz in Malmö lieferte neue Daten zur Wirksamkeit und zum Nutzen der HPV-Impfung. Zudem wurden die Ergebnisse der ersten Vergleichsstudie der beiden verfügbaren Präparate Cervarix und Gardasil vorgestellt.

Vor etwa zwei Jahren wurde die Impfung gegen humane Papillomviren (HPV) für Mädchen im Alter von zwölf bis 17 Jahren in den Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenversicherung aufgenommen. Seitdem haben 40 Prozent der Mädchen dieser Altersgruppe das Präventionsangebot in Anspruch genommen (Pressemitteilung der Techniker-Krankenkasse vom 3. 12. 2008). Ob die HPV-Impfung, für die in Deutschland zwei Präparate zur Verfügung stehen (Cervarix® und Gardasil®), allerdings auch in Zukunft erstattet werden soll, wird derzeit vom Robert-Koch-Institut neu bewertet.

Anlass für die erneute Sichtung der Datenlage sind heftige Pro- und Kontra-Diskussionen zur langfristigen Wirksamkeit und zum Nutzen der Vakzinierung, die maßgeblich auch im Deutschen Ärzteblatt geführt wurden (DÄ, Hefte 8/2009 und 9/2009). Der Vorsitzende des Gemeinsamen Bundesausschusses, Dr. med. Rainer Hess, hatte die Neubewertung der Studien gegenüber dem Nachrichtenmagazin „Der Spiegel“ (18. April 2009) auch damit begründet, dass er die HPV-Impfung 2007 unter großem Druck eingeführt habe: „Es gibt eben Entscheidungen, die nicht evidenzbasiert, sondern aus politischen Gründen gefällt werden.“

Ergebnisse einer Studie mit mehr als 18 000 Frauen
Angesichts neuer Wirksamkeitsdaten, die sowohl der britische Pharmakonzern Glaxosmithkline (GSK) als auch das Unternehmen Sanofi-Pasteur-MSD bei der Internationalen Papillomvirus-Konferenz vom 8. bis 14. Mai im schwedischen Malmö vorlegten, dürften einige drängende Fragen eine annähernde Antwort erfahren.

GSK präsentierte die lang erwartete Auswertung seiner PATRICIA-Studie (Papilloma Trial against Cancer in young Adults), an der weltweit 18 644 Frauen im Alter zwischen 15 und 25 Jahren teilnahmen. Im Rahmen der Phase-III-Studie (HPV 008), die in 14 Ländern Nord- und Südamerikas, Europas und der Asien-Pazifik-Region durchgeführt wurde, wurde folgendes Studiendesign verfolgt: Von den 18 644 Frauen waren 11 641 HPV-DNA-negativ für 14 verschiedene onkogene HPV-Typen (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) und wiesen eine unauffällige Zytologie auf. Diese Teilnehmerinnen entsprachen der Zielgruppe für organisierte Impfprogramme.

Die restlichen 7 003 Frauen wurden unabhängig von ihrem zytologischen Befund und dem serologischen HPV-Status in die Studie aufgenommen. Sie repräsentieren die Gruppe der jungen sexuell aktiven Frauen. Alle Probandinnen erhielten drei Impfungen (0-1-6) von Cervarix (n = 9 319) oder einem Hepatitis-A-Impfstoff als Kontrolle (n = 9 325). Die Endauswertung wurde durchgeführt, nachdem insgesamt 36 CIN2+-Läsionen diagnostiziert worden waren, die mit HPV 16 und 18 assoziiert sind.

Durch Sekretion von Antikörpern in das Vaginalsekret und deren Transsudation aus dem mesenchymalen Gewebe in die unteren Schichten des Zervixepithels kann die Neutralisierung von HPVPartikeln vor der Infektion der Zelle erfolgen. Zwischen der Konzentration der Antikörper im Serum und dem Zervikovaginalsekret besteht ein linearer Zusammenhang.

Bei nunmehr 4 500 Frauen, die zu Studienbeginn HPV-negativ auf 14 onkogene Virustypen waren, wiesen drei Jahre später 33 Frauen CIN2+-Befunde auf; in der Kontrollgruppe wurden 110 Fälle diagnostiziert (minus 70 Prozent). CIN3+-Läsionen verhindert der Impfstoff sogar noch zuverlässiger: In der Verumgruppe diagnostizierte man drei, im Kontrollarm 23 Fälle (minus 87 Prozent). Fazit der Untersucher: Wenn sich 120 Mädchen vor ihrem ersten sexuellen Kontakt impfen ließen, würde später einer Frau ein Zervixkarzinom erspart bleiben, bei vier weiteren Frauen würden behandlungsbedürftige Dysplasien verhindert. So reduzierte sich die Rate der Koloskopien und Konisationen um 26,3 respektive 68,8 Prozent, was bei ökonomischen Evaluierungen zu berücksichtigen sein werde.

Nach den jetzt vorgelegten Daten schützt Cervarix auch gegen Infektionen mit HPV-Typen, die nicht im Impfstoff enthalten sind. Die Kreuzprotektion erstreckt sich (in unterschiedlichem Ausmaß) auf die Virustypen 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 und 59; wobei den Virustypen 31 und 45 (nach HPV 16 und 18) ein hohes onkogenes Potenzial zugesprochen wird.

Mit großem Interesse wurde in Malmö auch die erste Vergleichsstudie (HPV 010) zwischen beiden Vakzinepräparaten aufgenommen, die 1 106 gesunde Frauen zwischen 18 und 45 Jahren aus 40 US-Zentren einschließt. Ein direkter Vergleich beider Produkte war bisher nicht möglich gewesen, da in den Studien verschiedene Messmethoden angewendet worden waren. In der HPV-010-Studie kam der vom National Cancer Institute entwickelte Pseudovirion-Neutralisationstest zur Anwendung, um eventuelle Unterschiede der Immunogenität aufzudecken.

Primäres Studienziel war die Untersuchung des Blutes auf Antikörper gegen HPV 16 und 18 nur bei Frauen zwischen 18 und 26 Jahren. Als sekundäres Ziel wurde die humorale Immunantwort auf HPV 16 und 18 im Blut und im Zervixsekret von Frauen zwischen 18 bis 45 Jahren (Gesamtgruppe) definiert.

„Da die zweite Impfung von Cervarix im Monat eins, die von Gardasil aber im Monat zwei erfolgen muss, erhielten die Probandinnen insgesamt vier Impfungen – eine davon als Placebo“, berichtete Prof. M. H. Einstein vom Montefiore Medical Center in New York. Letztlich konnten aus der Cervarix-Gruppe 370, aus der Gardasil-Gruppe 364 Protokolle ausgewertet werden. Danach induziert Cervarix eine wesentlich höhere Immunantwort, gemessen an der Konzentration neutralisierender Antikörper und Gedächtnis-B-Zellen, als Gardasil.

Über alle Altersgruppen hinweg zeigte sich, dass Cervarix mehr als doppelt so hohe Antikörpertiter gegen HPV 16 induziert wie Gardasil. Bezogen auf HPV 18 waren die Titer sogar mehr als sechsfach höher Auch die durch Cervarix induzierten Gedächtnis-B-Zellen waren für beide Virentypen (HPV 16 und 18) fast dreimal (2,7-fach) so hoch wie bei Gardasil. Die Ergebnisse sind statistisch signifikant (p < 0,0001). Als mögliche Ursache für die stärkere Immunantwort nach der Impfung von Cervarix wird das neue Adjuvanssystem AS04 diskutiert.

Allerdings ist die Relevanz von hohen Titern an neutralisierenden Antikörpern gegen HPV derzeit unklar. Man hat zwar nachgewiesen, dass zwischen den Antikörperkonzentrationen im Blut und im Zervikovaginalsekret ein linearer Zusammenhang besteht. Wie hoch die Antikörpertiter jedoch für einen langfristigen, effektiven Schutz sein müssen, lässt sich nach heutigem Wissensstand nicht beurteilen. Auch gesundheitsökonomisch wäre eine hohe Immunogenität wünschenswert, damit eine Booster-Impfung erst spät oder gar nicht erforderlich wird.

Die neueste Auswertung der Follow-up-Untersuchung einer initialen Phase-II-Wirksamkeitsstudie (HPV 023) zu Cervarix zeigt, dass 7,3 Jahre nach der Impfung alle 776 Probandinnen hohe Antikörpertiter gegen HPV 16 und 18 aufwiesen. Dabei lagen die Antikörperspiegel während des gesamten Beobachtungszeitraums um den Faktor elf höher als nach natürlicher Infektion.

Immunologisches Gedächtnis auf die Probe gestellt
Für das Konkurrenzprodukt von Sanofi-Pasteur-MSD legte Ali Rowhani-Rahbar (University of Washington in Seattle/USA) in Malmö eine Studie vor, wonach alle 290 mit Gardasil geimpften Frauen während einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von acht Jahren (in Einzelfällen bis 9,5 Jahren) vor HPV-16-induzierten Zervixdyplasien geschützt wurden.

Daten zum immunologischen Gedächtnis von Gardasil waren bereits vor zwei Jahren (Vaccine 2007; 25: 4931–9) veröffentlicht worden. Fünf Jahre nach der Grundimmunisierung mit drei Dosen Gardasil® war die Exposition mit dem Wildvirus durch eine erneute Gabe einer Dosis simuliert. Das Immunsystem reagierte schnell mit einer starken Bildung neutralisierender Antikörper. Wie ein Sprecher von Sanofi-Pasteur-MSD gegenüber dem Deutschen Ärzteblatt mitteilte, wurde in dieser Studie zwar keine quantitative Analyse der Gedächtnis-B-Zellen vorgenommen, die Produktion neutralisierender Antikörper setzte jedoch das Vorhandensein von B-Zellen voraus. Das immunologische Gedächtnis habe unabhängig vom Antikörpertiter funktioniert, der vor dem erneuten Kontakt nachgewiesen worden sei; und die Antikörperkonzentration habe die Immunantwort überstiegen, die unmittelbar nach der Grundimmunisierung beobachtet worden sei.

Dass Gardasil® in Deutschland die Marktführerschaft innehält, ist einerseits auf den frühereren Zulassungstermin zurückzuführen, andererseits aber vor allem auf den Umstand, dass es sich um eine tetravalente Vakzine handelt, die (außer vor HPV 16 und 18) auch vor HPV 6 und 11 schützt – jenen Virustypen, die zu 90 Prozent für die Entstehung von Condylomata acuminata verantwortlich sind.

Wie Prof. Christopher Fairley (University of Melbourne, Australien) in Malmö berichtete, lassen sich die Vorteile eines umfassenden Impfprogramms bereits nach nur einem Jahr beobachten. „Unsere Daten zeigen, dass es mit einem HPV-Impfprogramm für Frauen möglich ist, einen deutlichen und schnellen Rückgang der Prävalenz von Genitalwarzen zu erzielen“, erklärte Fairley. Seit 2007 werden in Australien Schülerinnen im Alter von zwölf bis 18 Jahren sowie Frauen unter 26 Jahren außerhalb von Schulprogrammen mit Gardasil geimpft.

Im Rahmen der Beobachtungsstudie wurde der Anteil an diagnostizierten Genitalwarzen mit der Gesamtzahl der Diagnosen sexuell übertragbarer Erkrankungen vor und nach der Einführung der Impfung mit Gardasil dokumentiert. Bereits nach einem Jahr (und bei einer Impfrate zwischen 65 und 75 Prozent in der Studienregion) wurden bei Frauen unter 28 Jahren 48 Prozent weniger Condylomata acuminata diagnostiziert. Fairley geht davon aus, dass der breite Impferfolg unter den Frauen sich auch positiv auf die HPV-Infektionsrate der Männer auswirken wird.

Geringere Wirksamkeit der Vakzine bei älteren Frauen
Die bisherigen Studien zur HPV-Imfung konzentrieren sich auf Frauen im Alter zwischen 15 und 25 Jahren. Ob auch ältere Frauen von der Schutzwirkung profitieren, wurde unter der Leitung von Dr. Nubia Muñoz vom National Institute of Cancer in Bogotá, Kolumbien, evaluiert. Die Studie mit insgesamt 3 819 Teilnehmerinnen im Alter zwischen 24 und 45 Jahren wurde online am 2. Juni dieses Jahres von „Lancet“ veröffentlicht (DOI:10.1016/ S0140-6736[09] 60691-7). Die Autoren kommen darin zu dem Schluss, dass der tetravalente HPV-Impfstoff Gardasil in dieser Altersgruppe zwar protektiv wirksam ist, aber nicht im gleichen Maß wie bei den Adoleszenten.

Die Per-protocol-Population umfasste 1 615 Frauen der Verum- und 1 607 der Placebogruppe. Ein Drittel der Teilnehmerinnen war zu Studienbeginn auf Basis von serologischen und DNA-Tests infiziert mit HPV 6, 11, 16 oder 18, wobei die Mehrzahl der Frauen nur von einem Virustyp betroffen war. Die mittlere Beobachtungszeit betrug 2,2 Jahre. Die Forscher diagnostizierten in der Gardasil-Gruppe vier Fälle von Infektion oder Dyplasie im Vergleich zu 41 in der Placebo-Gruppe – das heißt, der Impfstoff zeigte eine 90,5-Prozent-Wirksamkeit gegen alle vier Virusstämme. Beurteilt man nur den Effekt in Bezug auf HPV 16 und 18, waren es vier Fälle unter Verum, verglichen mit 23 unter Placebo (Wirksamkeit von 83,1 Prozent).

HTA-Bericht und S3-Leitlinie sind richtungsweisend
Wenige Wochen vor dem Internationalen Papillomvirus-Kongress hatte das Deutsche Institut für Medizinische Dokumentation und Information in einem HTA(Health Technology Assessment)-Bericht eine überwiegend positive Bewertung der HPV-Impfung abgegeben. Danach schützt eine vollständig durchgeführte Impfserie Frauen, die nicht mit HPV 16 oder 18 infiziert sind, zu 98 bis 100 Prozent vor Vorstufen von Gebärmutterhalskrebs (CIN 2+ oder höher), die auf diese beiden Virustypen zurückzuführen sind. Die 120 Seiten umfassende Analyse von Wissenschaftlern um Prof. Dr. med. Stefan Willich (Charité – Universitätsmedizin Berlin) und Prof. Dr. med. Wolfgang Greiner (Universität Bielefeld) umfasst die Auswertung von neun medizinischen und 24 ökonomischen Quellen. Offen bleibt darin die Frage nach der Dauer dieses Impfschutzes, da die in den HTA-Bericht eingeschlossenen Untersuchungen über maximal fünf Jahre liefen.

Ob eine HPV-Impfung die Häufigkeit und Sterblichkeit von Zervixkarzinomen in Deutschland verringern kann, hängt laut Bericht von vielen Faktoren ab: Neben der klinischen Wirksamkeit und der Dauer der Immunisierung nennen die Autoren besonders die Impfquote und Auswirkungen auf bestehende Screening-Programme. Wichtig sei es, die Teilnahmeraten sowohl an Impfprogrammen als auch Früherkennungsuntersuchungen hoch zu halten. Letzteres gelte auch für geimpfte Frauen. Geeignet dafür seien zum Beispiel schulbasierte Impfprogramme oder Einladungssysteme.

Auf abschließende Aussagen zur Kosteneffektivität der HPV-Impfung verzichten die Autoren des HTA-Berichts aufgrund der unklaren Dauer des Impfschutzes. Setzt man eine lebenslange Schutzdauer voraus, erscheine die HPV-Impfung bei Fortführung der derzeitigen Screening-Praxis „zwar nicht als kostensparend, jedoch als kosteneffektiv“.

Die erste deutsche evidenzbasierte (S3-) Leitlinie zur „Impfprävention HPV-assoziierter Neoplasien“ hatte das HPV-Managementforum, eine Arbeitsgruppe der Paul-Ehrlich-Gesellschaft (PEG) in Zusammenarbeit mit der Deutschen STD-Gesellschaft und der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft, im August 2008 vorgelegt. Sie richtet sich nicht nur an Ärzte, sondern auch an Kosten- und politische Entscheidungsträger. Die Leitlinie ist nachzulesen im „Chemotherapiejournal“ der PEG (August 2008) sowie im Internet unter www.uni-duesseldorf.de/awmf/ll/082002.htm.
Dr. med. Vera Zylka-Menhorn


Humane Papillomviren und Impfung
Zervixkarzinome sind weltweit die zweithäufigste Krebsform bei Frauen. In Deutschland nehmen sie den elften Rang unter allen Krebsneuerkrankungen und den zwölften Platz unter allen Krebssterbefällen bei Frauen ein. Sie entstehen durch dauerhafte Infektionen mit humanen Papillomviren (HPV), mit denen sich besonders Frauen unter 30 Jahren infizieren. Etwa 70 Prozent aller Zervixkarzinome gehen auf die Virustypen 16 und 18 zurück. Zählt man HPV 31, 33 und 45 hinzu, werden etwa 82 Prozent aller Zervixkarzinome erfasst.

Seit 2006 respektive 2007 stehen in Deutschland zwei Impfstoffe zur Verfügung: das tetravalente Gardasil (gegen HPV 16, 18, 6 ,11) und das bivalente Cervarix (gegen HPV 16 und 18). In Deutschland empfiehlt die Ständige Impfkommission, Mädchen im Alter von zwölf bis 17 Jahren möglichst vor dem ersten sexuellen Kontakt zu impfen.

Seit einigen Wochen wird in der Fachwelt diskutiert, ob die HPV-Impfung weiterhin von der gesetzlichen Krankenversicherung erstattet werden soll. Dafür müssen zahlreiche Fragen beantwortet sein – zum Beispiel: Wie effektiv ist die HPV-Impfung hinsichtlich der Reduktion von Zervixkarzinomen beziehungsweise ihren Vorstufen, den zervikalen intraepithelialen Neoplasien (CIN 1,2,3)? Stellt die HPV-Impfung eine kosteneffektive Ergänzung zur derzeitigen Screeningpraxis dar? Gibt es Unterschiede bezüglich der Kosteneffektivität zwischen den beiden verfügbaren Impfstoffen? Sollte aus gesundheitsökonomischer Perspektive eine Empfehlung für den Einsatz der HPV-Impfung gegeben werden? Eine weite Verbreitung der HPV-Impfstoffe wird wahrscheinlich nicht nur die Rate der Zervixkarzinome verringern, sondern auch die der Scheiden-, Penis- und Karzinome des Mund-Rachen-Raums, wo ebenfalls onkogene HPV-Viren nachgewiesen werden.


Kleinkinder HPV-infiziert
Mädchen können schon als Kleinkinder mit humanen Papillomviren (HPV) infiziert sein – also lange vor den ersten sexuellen Erfahrungen. Das zeigt eine Untersuchung von Daniela Dörfler und Kollegen von der Universität Wien (American Journal of Obstetrics & Gynecology 2009; 200 [5]: 487). Sie hatten 110 Mädchen im Alter von vier bis 15 Jahren, die sich wegen gynäkologischer Probleme in der Klinik vorgestellt hatten, auf HPV im Anogenitalbereich untersucht. Etwa jedes fünfte Kind war infiziert. Insgesamt 13,6 Prozent der untersuchten Mädchen trugen HPV-Hochrisikotypen. Da Mädchen nach sexuellem Missbrauch oder sexuellen Erfahrungen ausgeschlossen wurden, müssen die Viren über andere Infektionswege in den Vaginalbereich der Probanden gelangt sein. Die Forscher vermuten, dass die Infektion schon während der Geburt oder später beim Waschen oder Wickeln stattgefunden haben könnte. Die neuen Erkenntnisse stellen nach Ansicht der Untersucher den empfohlenen Zeitpunkt der HPV-Impfung im Alter von zwölf bis 17 Jahren infrage.