ArchivDeutsches Ärzteblatt24/2009Myelodysplastisches Syndrom: Wirkstoff Azacitidin für Hochrisikopatienten

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Myelodysplastisches Syndrom: Wirkstoff Azacitidin für Hochrisikopatienten

Heinzl, Susanne

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LNSLNS Neuer epigenetischer Therapieansatz führt zur Stummschaltung von Genen in den blutbildenden Zellen.

Myelodysplastische Syndrome (MDS) werden auch als Präleukämien bezeichnet, weil sie bei einem Viertel der Patienten in eine akute Leukämie übergehen.

Typische Symptome sind nach Aussage von Prof. Dr. med. Ulrich Germing (Düsseldorf) Anämiesymptome (72 Prozent), Infektionen (31 Prozent), Blutungen (21 Prozent), Hepatomegalie (25 Prozent) und Splenomegalie (20 Prozent). Im Blutbild lassen sich bei den meisten Patienten eine Anämie (94 Prozent) und eine Thrombozytopenie (60 Prozent) feststellen.

In 90 Prozent der Erkrankungsfälle sind die Ursachen unbekannt. Etwa zwei Prozent der Patienten erkranken aufgrund des Umgangs mit Lösungsmitteln wie Benzol, bei etwa fünf bis zehn Prozent tritt die Erkrankung nach einer Chemotherapie und/oder Bestrahlung auf.

Patienten haben eine deutlich verkürzte Lebenserwartung
MDS-Patienten werden, so Priv.-Doz. Dr. med. Aristotelis Giagounidis (Duisburg) in Gruppen mit niedrigem und hohem Risiko eingeteilt. Patienten, bei denen nur die Erythropoese betroffen ist oder mit Chromosomenaberrationen haben mit einer medianen Überlebenswahrscheinlichkeit von etwa 60 Monaten die beste Prognose. Sind mehrere Blutzelllinien betroffen, verringert sich die Zeitspanne auf 36 Monate. Bei einem Blastenanteil im Knochenmark von bis zu zehn Prozent beträgt die Überlebenswahrscheinlichkeit sogar nur noch 18 Monate. MDS-Patienten haben also eine deutlich verkürzte Lebenserwartung.

Bei älteren Patienten sollte deshalb nach Empfehlung von Giagounidis jede Anämie abgeklärt werden. Denn gerade Niedrigrisikopatienten profitieren heute von mehreren Neuentwicklungen in der Therapie wie Deferasirox zur oralen Eisenentleerungstherapie nach wiederholten Bluttransfusionen oder beispielsweise von der Gabe von Ciclosporin. Auch mit dem Immunmodulator Lenalidomid konnten insbesondere bei Patienten mit 5q-Syndrom gute Erfolge erzielt werden. Für Hochrisikopatienten steht nun mit Azacitidin (Vidaza®) als „Orphan Drug“ eine neue Therapieoption zur Verfügung.

Der neue epigenetische Therapieansatz geht nach Prof. Dr. Norbert Gattermann (Düsseldorf) davon aus, dass es unter anderem durch eine Methylierung der DNS durch DNS-Methylasen zu einer Stummschaltung von Genen in blutbildenden Zellen kommt, wodurch ihre weitere Differenzierung gestört wird. Bei Patienten mit MDS konnte eine Methylierung guaninreicher Sequenzen in Genpromotoren nachgewiesen werden. Azacitidin wird anstelle von Cytosin in DNS eingebaut, es hemmt die DNS-Methyltransferase irreversibel.

Dadurch verringert sich mit jeder Zellteilung die Methylierung der Genpromotoren immer mehr, die Stummschaltung der Gene wird aufgehoben, und die Blutbildung kann sich wieder normalisieren. Darüber hinaus stimuliert Azacitidin die Apoptose und treibt abnorme Zellen in den Zelltod.

Die Zulassung beruht unter anderem auf den Daten der AZA-001-Studie, der größten internationalen randomisierten Phase-III-Studie, die bisher bei Hochrisiko-MDS-Patienten durchgeführt wurde. In dieser Studie erhielten 358 Patienten entweder Azacitidin (75 mg/Tag s.c. × 7 Tage alle 28 Tage) oder eines von drei konventionellen Therapieregimen (CCR: Best Supportive Care [BSC], BSC und niedrig dosiertes Cytarabin oder BSC und Standardchemotherapie).

Azacitidin verlängerte das Gesamtüberleben im Vergleich zur CCR-Gruppe signifikant um 9,4 Monate (24,4 versus 15 Monate, p = 0,0001) und verdoppelte annähernd den Anteil der Patienten, die zwei Jahre überlebten (50,8 versus 26,2 Prozent, p < 0,0001). Der Überlebensvorteil war in allen Subgruppen nachweisbar. Er beruhte sowohl auf der Verlängerung der Zeit bis zum Übergang in eine AML (26,1 versus 12,4 Monate, p = 0,004) als auch auf einer signifikanten hämatologischen Verbesserung mit entsprechend weniger Komplikationen. 45 Prozent der zuvor transfusionsabhängigen Patienten wurden durch Azacitidin transfusionsunabhängig, in der CCR-Gruppe waren es nur elf Prozent (p < 0,0001).

Behandlungserfolg setzt nach vier bis acht Zyklen ein
Die Zwei-Jahres-Überlebensrate der Patienten mit einer hämatologischen Verbesserung unter Azacitidin betrug 71,7 Prozent und war
damit signifikant der unter CCR (27,1 Prozent) überlegen. Um für Patienten den größten Vorteil zu erzielen, sollte die Azacitidin-Behandlung bei fehlender Krankheitsprogression fortgesetzt werden, auch wenn keine Remission erreicht werde, betonte Gattermann.

Der Behandlungserfolg setzt im Allgemeinen erst nach vier, manchmal auch erst nach sechs bis acht Therapiezyklen ein, was vermutlich mit dem epigenetischen Wirkungsmechanismus erklärt werden kann. Hämatologische Nebenwirkungen könnten vor allem zu Beginn der Behandlung auftreten und zunächst die Blutwerte verschlechtern. Regelmäßige Blutbildkontrollen sind erforderlich.
Dr. rer. nat. Susanne Heinzl

Pressekonferenz „Epigenetik in der Medizin. Genregulierung bei MDS – ein neuartiges Wirkprinzip“ in Berlin. Veranstalter: Celgene GmbH, München
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