Karzinomchirurgie: Ist die Lymphadenektomie nicht mehr zeitgemäß?

Daten unter anderem des Tumorregisters München lösen eine Diskussion über die Pathogenese der Metastasierung aus, die bisherige Therapiekomponenten infrage stellt.

Seit mehr als einem Jahrhundert gehört die elektive radikale Operation der regionären Lymphknoten (LK), die Lymphadenektomie, zum Standard der Karzinomchirurgie. Ob dieses Vorgehen noch zeitgemäß ist, darüber wird derzeit in zahlreichen Publikationen und auf Kongressen diskutiert. Basis für die wissenschaftliche Aufarbeitung sind neue Hypothesen zur Pathogenese der Metastasierung.

Wie Prof. Dr. rer. hum. biol. Dieter Hölzel (Tumorregister München) beim 11. Jahreskongress der Deutschen Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie in München berichtete, stützen klinische und experimentelle Studien sowie epidemiologische Daten von Krebsregistern die Annahme, dass positive (also von Tumorzellen befallene) Lymphknoten von soliden Primärtumoren selbst keine Metastasen initiieren können. Deshalb habe die systematische Entfernung von Lymphknoten – unabhängig davon, ob sie bereits von Metastasen befallen seien oder nicht – keinen Einfluss auf das Überleben der Patienten.

„Die Hypothese, dass positive Lymphknoten keine Fernmetastasen verursachen, betrifft die soliden Tumoren, also etwa 93 Prozent aller in Deutschland erwarteten 436 000 Krebsneuerkrankungen pro Jahr. Sie ist daher für die Behandlung der Patienten und die klinische Forschung bedeutend“, sagte Hölzel.

Der pathogenetische Prozess der Metastasierung ist hochkomplex und bis heute nicht in seinen Einzelheiten verstanden. Da es nach radikaler Entfernung des Primärtumors und seiner regionären Lymphknoten Heilungen gibt, wurde Ende des 19. Jahrhunderts gefolgert, dass die lokale und regionäre Ausbreitung des Tumors nur Zwischenstufen der Metastasierung sind. Die mechanistische Hypothese der Tumorchirurgie, wonach die LK-Entfernung einen kurativen Effekt hat und nicht nur eine wichtige Information zur Prognose liefert (Staging), wurde damals für nahezu alle Karzinome zum Standard erklärt.

Langzeitstudien nähren die provokante Hypothese
„Im Zeitalter der evidenzbasierten Medizin ist es nahe liegend, dieses alte Paradigma zu hinterfragen“, betont Hölzel gegenüber dem Deutschen Ärzteblatt. Die Entfernung des Primärtumors als Quelle migrierender Tumorzellen sei nach wie vor gesichert, daran bestünden keine Zweifel. Fraglich sei aber der Stellenwert der Lymphadenektomie für das Überleben des Patienten. „Denn es gibt zu keiner Tumorentität Metaanalysen von randomisierten Studien, die den Nutzen der elektiven Lymphadenektomie aufzeigen. Im Gegenteil, es gibt immer mehr Fakten aus klinischen und epidemiologischen Studien und neuerdings aus der Molekularpathologie, die den fehlenden Nutzen belegen und damit die ausgedehnte Lymphknotenentfernung als Übertherapie erscheinen lassen“, erläutert Hölzel. Inzwischen lägen randomisierte Studien mit bis zu 30 Jahren Beobachtungszeit zu Karzinomen von Brust, Darm, Magen sowie des malignen Melanoms vor, die diese Hypothese mit höchster Evidenz stützten.

Nach bisheriger Vorstellung sind die Lymphknoten bei Karzinompatienten „Filter“ und zeitliche Barrieren für die weitere Metastasierung. Foto: Dr. P. Marazzi/SPL/Agentur Focus

Nach Angaben von Prof. Dr. med. Jutta Engel, Leiterin des Tumorregisters München am Institut für medizinische Informationsverarbeitung, Biometrie und Epidemiologie, ist die Datenlage für das Mammakarzinom besonders dicht. Im Gespräch mit dem Deutschen Ärzteblatt stellt sie einige der wesentlichsten Publikationen in Kürze vor:
- Zwei randomisierte Studien zur Lymphknotendissektion beim Mammakarzinom zeigen nach einer Beobachtungszeit von 25 respektive 30 Jahren, dass weder die Entfernung der parasternalen noch der axillären Lymphknoten einen Einfluss auf das Langzeitüberleben in den jeweiligen Behandlungsgruppen hat. „Als Konsequenz werden die parasternalen Lymphknoten heute weder operativ entfernt noch bestrahlt, die axillären jedoch nach wie vor“, erklärt Engel.
- Eine Studie der International Breast Cancer Study Group zeigt, dass der Verzicht auf die Lymphadenektomie bei klinisch freier Axilla nicht das Überleben verschlechtert, bei einer adjuvanten Therapie sogar ein vergleichbares progressionsfreies Überleben liefert und die Lebensqualität entscheidend verbessert (J Clin Oncol 2006; 24: 337–44). Bei einem Level of Evidence 1A, so Engel, sei der Verzicht auf eine Lymphadenektomie bei primärer Fernmetastasierung und fehlender Beeinträchtigung der Axilla eine folgerichtige, wenn auch sehr konservative Individualisierung.
- Neoadjuvante Studien haben gezeigt, dass der Lymphknotenstatus zum Teil reversibel ist. Damit war allerdings kein besseres Überleben entsprechend der Prognose des Befunds nach der Chemotherapie verbunden („Downstaging“). „Die bisherige Vorstellung, dass Lymphknoten als Filter oder temporäre Grenze für die kontinuierliche Tumordissemination fungieren, entspricht somit wahrscheinlich nicht der Realität“, sagt Engel.
- Eine steigende Zahl an populationsbezogenen Studien führt Mortalitätsunterschiede im internationalen Vergleich auf die Früherkennung der Krebserkrankung zurück – also auf die Größe der Tumoren und nicht auf Therapieunterschiede.
- Nach Daten des Tumorregisters München sind medial lokalisierte Mammakarzinome zu 25,8 Prozent mit einem positiven axillären Lymphknotenbefund verbunden, bei lateralem Tumorsitz sind es jedoch 35,5 Prozent. Dieser Unterschied von mehr als zehn Prozentpunkten hatte keinen Einfluss auf die Prognose der Patientin: Das Überleben war aber für laterale und mediale Karzinome identisch. Damit legt nach Ansicht von Engel die unterlassene Dissektion parasternaler Lymphknoten ohne Überlebensnachteil auch die Wirkungslosigkeit der axillären Lymphadenektomie nahe.
- Auch die zusätzliche operative Entfernung der Lymphknoten auf Level III zeigt identische Überlebensraten im Vergleich zur Beschränkung auf Level I oder I und II. Auch hier resultiert aus der Gleichwertigkeit der Methoden deren Wirkungslosigkeit.
- Die Untersuchung des Wächterlymphknotens (Sentinel-Technik) zeigt keinen Überlebensvorteil im Vergleich zur konventionellen Axilladissektion, obwohl sich doch nach gezieltem Suchen und Entfernen befallener Lymphknoten ein Überlebensvorteil zeigen sollte.
- Die Bestrahlung parasternaler Lymphknoten hat den Patienten ebenfalls keine Verlängerung der Überlebenszeit gebracht.
- Selbst bei Bestrahlung axillärer Lymphknoten im Vergleich zur Unterlassung jeglicher Intervention ergibt sich kein Überlebensvorteil (Ann. Onc. 2005; 16: 383–8).

Beispiele für andere Tumorentitäten: In den USA wurde zum Kolonkarzinom mit Ergebnissen aus 900 Krankenhäusern belegt, dass selbst eine Verdopplung der medianen Anzahl untersuchter LK nach Adjustierung auf Alter und Stadium keinen Einfluss auf das Überleben hat (JAMA 2007; 298: 2149–54). Entscheidend für das Überleben beim Darmkrebs ist danach der qualitative pN-Befund als klare Indikation für die Chemotherapie, der auch mit reduzierter Radikalität ermittelt werden kann. Identische bevölkerungsbezogene Ergebnisse liegen nach Angaben von Hölzel auch aus Kanada vor (J Surg Oncol 2006; 93: 439–45). Der fehlende Nutzen der ausgedehnten Lymphadenektomie sei auch beschrieben für das maligne Melanom (NEJM 2006; 35 [13]: 1307 ff.), das Magenkarzinom (J Clin Oncol 2004; 22 [11]: 2069–77), das Rektumkarzinom (NEJM 2004; 351: 1731–40), das Ösophaguskarzinom sowie für urologische und Kopf-Hals-Tumoren.

Begründung durch den Metastasierungsprozess
Grundsätzlich werden verschiedene Modelle zum Metastasierungsprozess diskutiert: Die Kaskadentheorie, das „seed and soil“-Prinzip oder eine Kombination. Die Kaskadentheorie, wonach Tumorzellen aus dem Primärtumor zunächst in die regionären Lymphknoten migrieren und erst nach deren Überwinden die Organe befallen, ist auch heute noch das favorisierte Modell einer breiten Forschergemeinde (Grafik 1). „Inzwischen spricht jedoch vieles dafür, dass dem Metastasierungsprozess das Seed-and-soil-Prinzip zugrunde liegt“, betonen Engel und Hölzel.

Hierbei scheint das Metastasierungspotenzial in der Gensignatur des Primärtumors festgelegt zu sein, beziehungsweise die Fähigkeit wird dort durch Wachstum erworben. Dies kann frühzeitig erfolgen, manchmal sogar bevor der Primärtumor überhaupt diagnostiziert worden ist. Dann werden einzelne Tumorzellen abgesetzt und in den gesamten Organismus „ausgesät“. Mit zunehmender Tumorgröße geschieht dies umso häufiger.

Vom Zeitpunkt dieser Initialzündung an sind sowohl die Lymphknoten als auch die Organe zeitgleich der „Boden“, auf den die Tumorzellen „fallen“. Ob diese „Samen“ dann dort tatsächlich aufgehen – also eine Metastase bilden – hängt von genetischen, regionalen und systemischen Faktoren ab. „Disseminierte Zellen können theoretisch an jedem Ort Metastasen bilden, wenn die organspezifischen Eigenschaften für die mitgebrachte Gensignatur passen“, sagt Engel im Gespräch mit dem DÄ.

„Mit den Daten des Tumorregisters München konnten wir zum einen zeigen, dass von Initiierung der Metastasen bis zu deren Nachweis mehrere Jahre erforderlich sind, somit können verschiedene Organmetastasen in der Regel nicht nach dem Kaskadenprinzip entstanden sein“ (Eur J Cancer 2003; 39 [12]: 1794–806). Untersucht wurden Daten aus den Jahren 1978 bis 1996, die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 9,4 Jahre. Danach hängt die Überlebenszeit der Mammakarzinompatientinnen nach Fernmetastasierung nicht mehr von der Größe des Primärtumors ab. Allerdings stehen die Zahlen der Patientinnen mit Fernmetastasen und die Zeit bis zur Metastasierung vom Tumordurchmesser bei Diagnose in Zusammenhang.

Zudem mehren sich die Hinweise, dass die Lokalisation der Metastase in der Gensignatur von Zellen des Primärtumors festgelegt ist beziehungsweise durch Mutation erworben wird. So wurden mittlerweile Gene identifiziert, welche den Ort der Metastasierung vorhersagen (Cancer Cell 2003, 3: 537–49 und Nature 2005; 436: 8518–24). Die Anzahl der bislang identifizierten Gene, die auf dem Weg für eine erfolgreiche Metastasierung erforderlich sind, hat die 300er-Grenze überschritten. „Mit jeder Zellteilung könnten die neuen Tumorzellen immer mehr der Eigenschaften gewinnen, die für die Metastasierung erforderlich sind. Schritt für Schritt eignen sich individuelle Zellen mehr mutante Allele an, welche sie dazu befähigen, neue Kolonien in anatomisch weit vom Primärtumor entfernten Orten zu bilden“, erklärt Engel. Zudem dürften die für die Migration spezifischen Eigenschaften abgeschaltet werden und andere (im Primärtumor erworbene) Eigenschaften, die für das Metastasenwachstum notwendig sind, aktiviert werden.

Auch die Zeitdauer der Metastasenentwicklung lässt sich nach Einschätzung der Münchener Forscher aus epidemiologischen Daten ablesen. „Dazu erstellt man die Verteilung der Überlebenszeiten aller metastasierten Patientinnen mit pT1-Befunden. Die kumulierte Verteilung steigt nahezu linear; circa 80 Prozent der metastasierten Patienten sind nach zehn Jahren verstorben. Wegen der gleichen Wachstumsdauer spiegeln frühe und späte Metastasierung nicht eine unterschiedliche Aggressivität des Tumors wider“, so Engel (Grafik 2).

Aus der Schätzung von circa zehn Jahren für die Zeitspanne von Metastasierungsbeginn bis zum Tod lasse sich eine weitere Aussage zur frühen Disseminierung ableiten. „Das mediane Überleben ab Nachweis der Metastasierung beträgt circa zwei Jahre. Damit bleiben etwa acht Jahre für das subklinische Wachstum der Metastasen. Also ist eine primäre Metastasierung circa acht Jahre vorher initiiert worden“, erläutert Engel.

Die Fachwelt reagiert mit geteiltem Echo
Wie reagiert die Fachwelt auf die vorgelegten Daten und die daraus abgeleitete Hypothese? Nach Angaben von Prof. Dr. med. Hartwig Bauer, Generalsekretär der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie, „zeigen die Ergebnisse die besondere Bedeutung von Längsschnittstudien, welche die Daten aus soliden Tumorregistern berücksichtigen. Die Aussage, dass auf die Lymphadenektomie verzichtet werden kann, ist allein auf Basis von randomisierten klinischen Studien nur schwer zu gewinnen. Die Hypothese muss durch klinische und Grundlagenstudien überprüft werden. Hier sind die onkologisch tätigen Chirurgen gefordert. Sollte sich die Hypothese dadurch bestätigen lassen, muss das Behandlungsziel eventuell geändert werden – zumal die standardisierte Lymphadenektomie mit einer gesteigerten Morbidität einhergeht.“

Auch die Kommission Uterus der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) diskutiert über die Rolle der Lymphadenektomie, nachdem eine italienische (J Natl Cancer Inst 2008; 100:1707–16) und eine britische Studie (Lancet 2009; 373: 125–36) prospektiv randomisiert nachgewiesen haben, dass die pelvine Lymphadenektomie beim Endometriumkarzinom weder das rezidiv freie noch das Gesamtüberleben der Patientinnen verbessert.

AGO-Vorsitzender Prof. Dr. med. Günter Emons (Universität Göttingen) betont, dass die deutschen und US-amerikanischen Leitlinien die systematische pelvine und paraaortale Lymphonodektomie bis zu den Nierengefäßen empfehlen (mit kleinen Einschränkungen bei Low-risk-Karzinomen). Als wichtigster Vorteil der Lymphadenektomie gelte neben der Entfernung von Lymphknotenmetastasen die Möglichkeit des Verzichts auf eine adjuvante perkutane Strahlentherapie oder einer Chemotherapie bei Vorliegen eines pN0-Stadiums. „Die beiden Studien sind zwar prospektiv randomisiert, aber sie haben doch erhebliche Mängel“, betont Emons. In beiden Studien sei nur eine pelvine Lymphadenektomie durchgeführt worden, diese bei den falschen, also mehrheitlich Low-risk-Patientinnen angewendet und dann noch die Trennschärfe durch unterschiedliche adjuvante Therapien oder deren Fehlen verwischt. „Es gibt darüber hinaus zahlreiche Studien, die zeigen, dass beim fortgeschrittenen Endometriumkarzinom die Bestrahlung beziehungsweise besser die Exstirpation befallener Lymphknoten die Prognose deutlich verbessert. Bezüglich des Endometriumkarzinoms sind die Schlussfolgerungen von Hölzel et al. nicht korrekt“, erklärt Emons gegenüber dem DÄ.

Prof. Dr. med. Achim Schneider (Charité – Universitätsmedizin Berlin), Sprecher der AGO Zervixkarzinom, verweist im Hinblick auf den Gebärmutterhalskrebs auf die Gültigkeit der S2k-Leitlinie. „Ich persönlich bin davon überzeugt, dass wir in naher Zukunft bei Frauen mit Tumoren kleiner als zwei Zentimeter im Durchmesser das Sentinel-Konzept als valide Option haben werden. Erste Daten aus unserer AGO-Studie geben hierzu Hoffnung“ (J Clin Oncol 2008; DOI: 10.1200/JCO.007.13.8933). Um das Sentinel-Konzept weiter zu evaluieren, plane man eine prospektive randomisierte Studie.

Für die Entität Ovarialkarzinom, so Prof. Dr. med. Uwe Wagner (Universität Gießen und Marburg), Sprecher der AGO Ovarialkarzinom, ist dies eine „relevante Fragestellung“ und Gegenstand aktueller Studien. „Es existieren Daten, die einen Vorteil für das progressionsfreie Überleben zugunsten der Lymphadenektomie zeigen. Aktuelle Daten aus der größten Sammlung an Patientinnen aus Deutschland zeigen darüber hinaus, dass der Einfluss bei optimal operierten Patienten noch größer sein wird und das Überleben durch die Lymphadenektomie signifikant verbessert werden kann.“ Dies sei die Basis einer großen Studie dieser Gruppe (DFG 740/4-1 LION-AGO Ovar OP2), um auch prospektive und beweisende Daten zu erhalten. Die Anmerkung des Tumorregisters München hält Wagner für „allemal wichtig, um die Diskussion in Gang zu setzen – sind aber gleichfalls retrospektiv leider inhomogen und nur Hypothesen generierend“. Die wissenschaftliche Arbeit dazu sei aber bereits in den letzten Jahren initiiert worden.

Nach Angaben von Prof. Dr. Uwe Ulrich, Sprecher der AGO Uterus (Berlin), besteht der Wert der Lymphadenektomie vor allem in der Information über die Ausbreitung der Erkrankung, um eine potenzielle adjuvante Therapie festlegen oder darauf verzichten zu können. „In frühen Stadien, beim Endometriumkarzinom pT1a bis b, Grading 1 bis 2, wird man aus gutem Grund auf die Lymphonodektomie verzichten, bei höheren Stadien ist in einigen retrospektiven Studien allerdings sogar ein therapeutischer Effekt quo ad vitam gezeigt worden. Die aktuelle Diskussion zum Pro und Kontra der Lymphadenektomie ist wertvoll und sollte dazu veranlassen, gute Studien aufzulegen, um insbesondere den Effekt auf das Gesamtüberleben zu evaluieren.“ Derzeit sei es nicht angemessen, sagt Ulrich, zum generellen Verzicht auf die Lymphonodektomie bei gynäkologischen Malignomen aufzurufen.

Völlig ablehnend steht der Präsident der Deutschen Krebsgesellschaft, Prof. Dr. med. Werner Hohenberger (Universität Erlangen-Nürnberg), der Hypothese gegenüber: „Als Theoretiker hat Hölzel nicht das erforderliche klinische Wissen, um Daten aus der Literatur, aber leider auch aus seinem Münchener Register adäquat interpretieren zu können. Diesem Defizit sitzt er auf, obgleich seine Verdienste in der epidemiologischen und klinischen Bewertung von Tumorerkrankungen unbestritten sind. Tatsache ist, dass die früher praktizierte elektive Lymphknotendissektion mit allen ihren Folgen beim Brustkrebs und beim malignen Melanom seit nunmehr fast 20 Jahren überholt ist. Hier hat die Wächterlymphknoten-Exzision dem Stand der Forschung längst Rechnung getragen. Beim Kolon- und Rektumkarzinom ist die adäquate Lymphknotendissektion mittlerweilen unbestritten. Beim Magenkrebs ist sie nach Stand der derzeitigen wissenschaftlichen Literatur ebenfalls akzeptiert, bedarf aber einer differenzierten Betrachtung. Das Gleiche gilt für das Ösophagus- und Pankreaskarzinom. Leider läuft der Wissensstand von Herrn Hölzel zur Lymphadenektomie dem aktuellen internationalen Wissensstand um Jahre hinterher.“

Sofortige Konsequenzen
„Die vorliegenden Fakten reichen aus, um randomisierte Studien zur Lymphadenektomie ethisch gerechtfertigt durchzuführen“, betont Engel und weist auf die möglichen Konsequenzen hin: „Wenn dann die Fakten überzeugen, müssen die Behandlungsstrategien und die Leitlinien entsprechend geändert werden.“ Doch die Finanzierung für weitere Studien sei noch nicht geklärt. „Auf eine Anfrage zur finanziellen Förderung einer solchen randomisierten Studie in Höhe von circa drei Millionen Euro für einen Zeitraum von mindestens fünf Jahren und einer Nachbeobachtungszeit von zehn Jahren haben das Bundesgesundheitsministerium, das Bundesforschungsministerium und auch die gesetzlichen Krankenkassen bisher nur verhalten reagiert“, moniert Engel.
Dr. med. Vera Zylka-Menhorn