ArchivDeutsches Ärzteblatt26/2009Morbus Fabry – oft gesehen, selten erkannt

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Morbus Fabry – oft gesehen, selten erkannt

Fabry Disease—Often Seen, Rarely Diagnosed

Dtsch Arztebl Int 2009; 106(26): 440-7; DOI: 10.3238/arztebl.2009.0440

Hoffmann, Björn; Mayatepek, Ertan

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Hintergrund: Untersuchungen aus dem Neugeborenenscreening und von Risikogruppen legen für den M. Fabry eine wesentlich höhere Prävalenz nahe als angenommen. Die vielfältige Symptomatik eröffnet ein breites Spektrum an Differenzialdiagnosen und bedingt eine verzögerte Diagnose.
Methode: Selektive Literaturrecherche mit besonderer Berücksichtigung von Publikationen mit größeren Patientenpopulationen in Bezug auf Symptomatik, Diagnosesicherung und Therapie.
Ergebnisse: Die Zahl der diagnostizierten Patienten in Deutschland liegt weit unter den extrapolierbaren Zahlen, die sich aus den Prävalenzangaben anderer Länder ergeben. Neben den klassischen Symptomen des M. Fabry wie Angiokeratome, Akroparästhesien, hypertrophe Kardiomyopathie, gestörte Schweißfunktion und Hornhauttrübung sind andere unspezifische Beschwerden, zum Beispiel gastrointestinale Symptome, bei vielen Patienten gefunden worden. Es ist eindeutig belegt, dass auch Frauen das gesamte Symptomspektrum entwickeln können. Untersuchungen größerer Patientengruppen haben zum besseren Verständnis von Hörverlust und Tinnitus bei M. Fabry geführt. Ob sich lebenslimitierende Ereignisse wie progrediente Niereninsuffizienz und zerebrovaskuläre Komplikationen durch eine Enzymersatztherapie hinauszögern lassen, ist zur Zeit Gegenstand wissenschaftlicher Studien.
Schlussfolgerungen: Der M. Fabry wird immer noch zu selten erkannt. Zwischen Symptombeginn und Diagnose liegen durchschnittlich mehr als 10 Jahre. Die Enzymersatztherapie mit gentechnisch hergestellter humaner alpha-Galaktosidase A ist hinsichtlich der meisten Krankheitsmanifestationen effektiv.
Dtsch Arztebl Int 2009; 106(26): 440–7
DOI: 10.3238/arztebl.2009.0440
Schlüsselwörter: lysosomale Speicherkrankheit, Morbus Fabry, Enzymsubstitution, molekulare Medizin,
Diagnosestellung
LNSLNS Lysosomen sind membranumhüllte Organellen, enthalten circa 50 bis 60 saure Hydrolasen und stellen eine Art zellulären Verdauungstrakt dar. Fehlt eines dieser Enzyme, bricht der lysosomale Stoffwechsel ab, und es akkumulieren entsprechende Metabolite. Krankheiten, die auf einem Mangel lysosomaler Enzyme beruhen, werden als lysosomale Speicherkrankheiten bezeichnet. Da sich Lysosomen in den meisten Zellen des Körpers befinden, manifestieren sich die Speicherkrankheiten multisystemisch.

Eine dieser Speicherkrankheiten ist der M. Fabry, der auf einem Mangel an alpha-Galaktosidase A beruht und X-chromosomal vererbt wird (e1). Folge des Enzymmangels ist die Akkumulation des Sphingolipids Globotriaosylceramid (Gb3). Der M. Fabry gilt immer noch als seltene Erkrankung. Untersuchungen von Risikogruppen sowie prospektive Erhebungen aus dem Neugeborenenscreening legen jedoch eine deutlich höhere Prävalenz nahe als bisher angenommen (Tabelle 1 gif ppt). Die Gründe für die erheblichen Schwankungen in den Prävalenzzahlen sind vielschichtig. So ist der klinische Verlauf des M. Fabry uneinheitlich und insbesondere bei Frauen sehr variabel. Das Spektrum möglicher Differenzialdiagnosen ist breit und kann viele medizinische Subdisziplinen betreffen (Tabelle 2 gif ppt). Entsprechend hoch ist das Risiko für eine verspätete oder falsche Diagnose. Die Zeit zwischen Auftreten der ersten Symptome und der korrekten Diagnose ist mit circa 13 Jahren für Männer und 17 Jahren für Frauen entsprechend lang (e7).

Die vorliegende Arbeit möchte die klinische Vielfalt des M. Fabry aufzeigen und die Aufmerksamkeit auf dieses noch immer unterdiagnostizierte und zu wenig berücksichtigte Krankheitsbild lenken. Es wird ein Diagnosealgorithmus vorgestellt und abschließend ein Überblick über die Therapieoptionen gegeben.

Zu diesem Zweck wurde eine selektive Literaturanalyse durchgeführt, die insbesondere neue Arbeiten berücksichtigte, die Ergebnisse größerer Patientengruppen beschreiben oder vollkommen neue Aspekte bezüglich Pathophysiologie, Klinik oder Therapie erfassen.

Klinik
Eine orientierende Übersicht über das Spektrum möglicher Beschwerden wird im Kasten (gif ppt) präsentiert.

Haut
Die klassischen Angiokeratome (Abbildung jpg ppt) findet man im Kindesalter nur bei etwa 30 % der unter 16-Jährigen. Im Erwachsenenalter werden die stecknadelkopfgroßen, meist vereinzelt stehenden, rötlich-bräunlichen Effloreszenzen (2) jedoch bereits bei zwei Drittel aller männlichen Patienten und bei mehr als einem Drittel der betroffenen Frauen erkannt. Dennoch wird die Diagnose nur selten durch Dermatologen gestellt (2). Klassische Lokalisationen sind die Fingerspitzen, die Badehosenregion, das Gesäß und die Periumbilikalregion, doch können Angiokeratome auch auf allen Schleimhäuten, zum Beispiel des Gastrointestinaltraktes, vorkommen (e8). Weitere Hautmanifestationen sind Teleangiektasien, Lymphödeme und Störungen der Schweißsekretion. In den meisten Fällen besteht eine Hypohidrose (Männer 53 %, Frauen 28 %), seltener eine Hyper- oder Anhidrose (vollständiges Fehlen der Schweißsekretion) (2). Hinweisend kann ferner eine Intoleranz gegenüber ansteigenden Umgebungstemperaturen sein.

Ursächlich scheinen sowohl eine Störung der sympathischen Hautinnervation als auch eine Dysfunktion der Schweißdrüsen durch Ablagerung von Speichermaterial verantwortlich zu sein (e9e11). Die Ausbildung von Lymphödemen geht mit Obliteration, Gefäßektasien und/oder einer erhöhten Durchlässigkeit der Lymphgefäße einher (e10, e12).

Schmerzen
Bei männlichen Patienten kommt es durchschnittlich bereits ab dem 14. Lebensjahr, bei Frauen etwa ab dem 19. Lebensjahr zu akut auftretenden, in der Regel brennenden Schmerzen (3). Insgesamt leiden mehr als 70 % der Patienten unter Schmerzsensationen (3). Neben den typischen Akroparästhesien kann prinzipiell jede Körperregion von Schmerzen betroffen sein. So klagen zum Beispiel 15 bis 30 % der Patienten über Nacken- und Kopfschmerzen, und die Abgrenzung zu Migräne oder Cluster-Kopfschmerz ist nicht immer möglich, weil bildgebende Verfahren die Schmerzen in aller Regel nicht erklären helfen. Körperliche Aktivität, ansteigende Umgebungs- oder Körpertemperatur und interkurrente Erkrankungen können Schmerzkrisen auslösen. Auch Nahrungsmittel, wie Kaffee, Fleisch und Alkohol sowie psychischer Stress können als Trigger fungieren. Neben akuten Schmerzen kann es zu chronischen neuropathischen Schmerzen kommen.

Verantwortlich für Schmerzen und gestörtes Vibrations- und Temperaturempfinden sind Ablagerungen von Sphingolipiden in dermalen Axonen, die vor allem in den dünnen myelinisierten A-d-Fasern lokalisiert sind (e13).

Gastrointestinale Beschwerden
Gastrointestinale Symptome werden von mehr als 50 % der Patienten angegeben (4). Bis zu 50 % der Patienten mit M. Fabry klagen über abdominale Schmerzen. Das durchschnittliche Manifestationsalter beträgt 14 Jahre (4) und entspricht damit dem Alter bei Einsetzen der Akroparästhesien (3). Beide Formen der Schmerzmanifestation gehen mit den gleichen histologischen Veränderungen an Neuronen einher. Die Patienten können ferner über ein wechselhaftes Bild aus Diarrhö und Konstipation berichten, das unter Umständen ein Reizdarmsyndrom imitiert (e14). Man findet keine entzündlichen Veränderungen, vielmehr wird eine intestinale Neuropathie mit Speichermaterial in glatten Muskelzellen, Endothel- und Ganglionzellen beobachtet (e8). Die Meissnerschen Plexus sind vakuolisiert (e15). Konsequenz können ein frühes Sättigungsgefühl und eine verzögerte intestinale Passagezeit sein (e8, e15, e16).

Augen
Als nahezu pathognomonisch für den M. Fabry werden radspeichenartige Hornhauttrübungen (Cornea verticillata) beschrieben. In der Regel führen diese Veränderungen nicht zur Einschränkung des Sehvermögens (e17, e18). Sie treten bei etwa 75 % aller Frauen und bis zu 90 % aller Männer mit M. Fabry auf (e18, 5). Entsprechende Veränderungen der Kornea lassen sich bereits pränatal nachweisen (e19) und sind mittels Spaltlampe in der ophthalmologischen Untersuchung gewöhnlich gut zu erkennen. Neben der Therapie mit Amiodaron ist der M. Fabry die häufigste Ursache für diese Form der Hornhauttrübung (e20), und eine einfache Medikamentenanamnese kann diesbezüglich rasch Klarheit schaffen.

Unabhängig von Hornhautveränderungen weisen bis zu 75 % aller Männer und etwa 20 % der Frauen mit M. Fabry Schlängelungen der Netzhautgefäße auf, die als Tortuositas vasorum bezeichnet werden (5, e18). Entsprechende Veränderungen wurden bereits bei Kleinkindern beobachtet und scheinen mit fortschreitendem Lebensalter häufiger zu werden (5). Seltenere Augenbeteiligungen sind Uveitis (e21, e22), Verschluss der Zentralarterie (e23) und aneurysmatische Gefäße an den Konjunktiven (e18, e24).

Ohren
Der sensorineurale Hörverlust dürfte die bedeutendste Manifestation des M. Fabry am Ohr sein. Prävalenzzahlen für den akuten, sich über wenige Stunden bis Tage entwickelnden und anfangs oft reversiblen Hörverlust bei M. Fabry schwanken zwischen 5 % und circa 30 % (6, 7, e25). Damit ist der akute Hörverlust bei M. Fabry bis zu 60-mal häufiger als in der Normalbevölkerung und betrifft Männer doppelt so häufig wie Frauen (7). Bei den meisten Patienten kommt es jedoch zu einem langsam progredient und dauerhaft beide Ohren und alle Frequenzen betreffenden Hörverlust (6, 7, e28). Dieser dürfte bei Männern in der zweiten bei Frauen in der vierten Dekade beginnen, wobei das Hören höherer Frequenzen sich schneller verschlechtert als der Niedertonbereich (7). Bemerkenswerterweise geben mehr als ein Drittel der Patienten, bei denen audiometrisch eine Hörminderung nachgewiesen wurde, keine entsprechenden Beschwerden an (7). An einem Tinnitus leiden nahezu zwei Drittel aller Frauen, aber nur etwas mehr als 40 % der männlichen Patienten mit M. Fabry (6). Unabhängig von Hörverlust oder Tinnitus ist bei den meisten Patienten mit M. Fabry neben der auditiven Funktion des Ohres auch das Vestibularorgan geschädigt (8). Der akute Hörverlust dürfte am ehesten durch mikrovaskuläre Ereignisse bedingt sein (8). Der chronische Hörverlust hingegen ist wohl eher Folge der Akkumulation von Gb3 in audiovestibulären Ganglien und Gefäßen der Cochlea und wird daher als sensorineural bezeichnet (e26).

Progrediente Niereninsuffizienz, Kardiomyopathie und Myokardinfarkt sowie transitorisch ischämische Attacken (TIAs) und Schlaganfälle reduzieren die mittlere Überlebenszeit für männliche unbehandelte Patienten mit M. Fabry auf durchschnittlich 55 Jahre, für betroffene Frauen auf etwa 70 Jahre (9).

Herz/Gefäßsystem
Mehr als 50 % aller Patienten mit M. Fabry zeigen bereits im Alter von durchschnittlich 36 Jahren kardiale Symptome (10). Bei 33 % der Frauen und mehr als 50 % der Männer mit M. Fabry lässt sich – mit zunehmendem Alter häufiger – unbehandelt eine progrediente linksventrikuläre Hypertrophie (LVH) nachweisen. Umgekehrt hatten in einer sekundären Screeninguntersuchung hinsichtlich linksventrikulärer Kardiomyopathie 15 von 508 Patienten einen M. Fabry (11). Neben der Kardiomyopathie kommen auch andere kardiale Symptome gehäuft vor, wie kurzes PR-Intervall, negative T-Welle und hohe Amplitude. So leiden bis zu 20 % der männlichen und weiblichen Patienten unter Herzrhythmusstörungen (10, e27), auch Kinder können bereits davon betroffen sein (10). Klinisch relevante Erkrankungen der Herzklappen haben circa 15 % der Patienten (12). Trotz der relativen Häufigkeit von Angina-pectoris Beschwerden erleiden Patienten mit M. Fabry eher selten Myokardinfarkte durch Stenosen (e28). Kardiale Beschwerden treten nicht erst im Erwachsenenalter auf, sondern sind bereits bei Kindern und Jugendlichen zu beobachten. Eine manifeste linksventrikuläre Hypertrophie ließ sich bei 7 von 20 Kindern erheben, wobei die restlichen Patienten eine linksventrikuläre Masse oberhalb der 75. Perzentile gesunder Kinder hatten (12). Linksventrikuläre Funktionsstörungen können schon vor der Ausbildung einer Myokardverdickung nachgewiesen werden (e29). Ebenfalls im Kindesalter kann eine gestörte Variabilität der Herzfrequenz als Ausdruck einer Beteiligung des parasympathischen und sympathischen Nervensystems beobachtet werden (12).

Pathophysiologisch konnte eine Speicherung von Gb3 in Myokardzellen (e28), Zellen des Erregungsleitungssystems (e30) und kleinen koronaren Gefäßen festgestellt werden (e31).

Niere
Als frühestes Zeichen einer klinisch relevanten Nierenbeteiligung bei M. Fabry wird die Proteinurie gesehen, die sich bei 10 % aller Kinder mit M. Fabry unter 18 Jahren nachweisen lässt. In Einzelfällen kann sie auch schon im Alter von 2 Jahren auftreten (14). Im Alter von 35 Jahren bestehen sie bei circa der Hälfte der männlichen Patienten. Im Alter von 47 Jahren leidet die Hälfte aller unbehandelten Männer mit M. Fabry schließlich unter einer terminalen Niereninsuffizienz. Ähnliche Zahlen liegen auch für betroffene Frauen vor (e28), und in Einzelfällen ist ein Nierenversagen auch schon im Jugendlichenalter möglich (15). Makroskopische Veränderungen an den Nieren findet man bei etwa 50 % der Erwachsenen mit M. Fabry, zum Beispiel als Nierenzys-ten, und ihre Prävalenz scheint mit dem Alter zuzunehmen (e33, e34). Ursächlich liegt der Niereninsuffizienz bei M. Fabry eine glomeruläre Schädigung zugrunde (14, 15). Nierenbiopsien bei Kindern zeigen, dass es bereits frühzeitig und noch vor einer klinischen Nierenfunktionseinschränkung zur Lipidspeicherung in Podozyten sowie zu glomerulären, tubulointerstitiellen oder vaskulären Veränderungen kommt (14).

Zentralnervensystem
Die schwerwiegendste neurologische Komplikation bei M. Fabry stellen TIA beziehungsweise (ischämischer) Schlaganfall dar. Knapp 25 % der Patienten entwickeln im Verlauf ein zerebrovaskuläres Ereignis (mittleres Alter bei Männern 34 Jahre, bei Frauen 54 Jahre) (16). Klinische Vorboten können Hörverlust, Schwindel, Migräne und Doppelbilder sein. Dabei ist zu beachten, dass Patienten mit M. Fabry zwar ein erhöhtes Risiko für Schlaganfälle haben, aber auch bei jedem Patienten mit einem Schlaganfall vor dem Alter von 55 Jahren ein M. Fabry als Ursache ausgeschlossen werden muss (17).

Das ZNS weist bei circa 50 % der Patienten zwischen 33 und 47 Jahren unspezifische Veränderungen in Form von Läsionen der weißen Substanz (white matter lesions) auf, bei der Hälfte in Kombination mit Veränderungen der grauen Substanz (e35). Pathophysiologisch haben ZNS-Areale mit Läsionen der weißen Substanz einen geringeren zerebralen Glukosemetabolismus als solche ohne Veränderungen. Es gibt ferner Hinweise, dass den Veränderungen der weißen Substanz ein Missverhältnis von regionaler zerebraler Durchblutung und Glukosestoffwechsel zugrunde liegt (e36). Eine neuere Untersuchung weist der kranialen MR-Angiographie mit erhöhtem Durchmesser der A. basiliaris eine Genauigkeit von 87 % zu, mit der Patienten mit M. Fabry von gleichaltrigen Geschlechtsgenossen unterschieden werden können (Fellgiebel et al. Neurology 2009; 72: 63–8).

Sonstige Beschwerden
Eine multisystemische Krankheit, die mit chronischen Schmerzen einhergeht, erblich ist, eine lange Diagnoselatenz hat und mit einer erheblich verkürzten Lebenserwartung behaftet ist, muss nahezu zwangsläufig auch ein erhöhtes Risiko für Depressionen bergen (e37). Es ist ebenfalls verständlich, dass die Lebensqualität unbehandelter Patienten mit M. Fabry gegenüber der Normalbevölkerung deutlich vermindert ist (e38).

Diagnose
Die Verdachtsdiagnose des M. Fabry muss sich aus dem individuellen klinischen Bild ergeben. Dies ist entscheidend für die betroffenen Patienten, und das Spektrum möglicher Differenzialdiagnosen ist breit (Tabelle 2). Im Zweifel ist der M. Fabry bei untypischen Krankheitsverläufen, unsicheren Diagnosen oder unklaren Beschwerdebildern großzügig in die abzuklärende differenzialdiagnostische Palette einzubeziehen.

Zu beachten ist, dass die Bestimmung der Enzymaktivität – bei betroffenen Männern typischerweise < 1 % –, bei Frauen nicht selten falsch-positive wie
auch falsch-negative Ergebnisse liefert. Verantwortlich dafür ist die randomisierte X-Inaktivierung, bei der in jeder Zelle unabhängig voneinander und zufällig wahlweise das gesunde beziehungsweise das fehlerhafte GLA-Gen an- beziehungsweise abgeschaltet wird. Daher sollte bei Frauen mit Verdacht auf M. Fabry zwingend eine molekulargenetische Untersuchung mit Komplettsequenzierung des GLA-Gens erfolgen. Diese ist ab 70 Euro möglich. Prinzipiell ist auch eine histopathologische Diagnostik möglich, doch hat sie durch die relativ einfache enzymatische und inzwischen auch molekulargenetische Diagnostik an Stellenwert verloren. Die Grafik (gif ppt) zeigt beispielhaft den diagnostischen Fluss für Patienten mit M. Fabry. Zusätzlich ist eine Pränataldiagnostik insbesondere aus Chorionzotten möglich (e39). Nach erfolgter Diagnosestellung sollten die Patienten umgehend einer humangenetischen Beratung zugeführt werden.

Therapie und Schlussfolgerung
Seit 2001 sind in der Europäischen Union zwei Präparate zur kausalen Behandlung des M. Fabry zugelassen. Beide gentechnisch hergestellten alpha-Galaktosidase-A-Varianten beruhen auf der humanen DNA, werden jedoch auf verschiedenen Wegen gewonnen und weisen ein unterschiedliches Glykolysierungsmuster auf (e40). Die Therapie ist insgesamt sicher, beide Präparate werden 14-tägig als Infusion verabreicht (22, 23). Unterschiede bestehen unter anderen in der Dosierung (0,2 mg/kg für Agalsidase alfa versus 1,0 mg/kg für Agalsidase beta) sowie hinsichtlich der Infusionszeit (40 Minuten unabhängig vom Körpergewicht bei Agalsidase alfa versus 15 mg/h bei Agalsidase beta). Insbesondere während der ersten drei Behandlungsmonate kann es zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen kommen, die am ehesten als allergische Reaktion zu werten sind. Neben Kopfschmerzen, Hitzewallungen und Fieber können die Patienten auch unter Übelkeit und Erbrechen, Flush-Symptomatik und Schüttelfrost leiden. Nach primärer Behandlung dieser Beschwerden (Stopp der Infusion, Glucocorticoide, H1-und eventuell auch H2-Rezeptorblocker) kann die Infusion erfahrungsgemäß fortgeführt werden.

Die Therapie muss lebenslang fortgeführt werden, die Kosten sind mit circa 250 000 Euro pro Patient und Jahr erheblich und unabhängig davon, für welches der beiden Präparate sich die Patienten nach einer informativen Aufklärung entscheiden. Da es sich um die einzige kausale Therapieoption für den M. Fabry handelt, werden die Kosten von den Krankenkassen übernommen, und die Verordnung und Durchführung der Therapie stellen eine Praxisbesonderheit dar, die das Arzneimittelbudget nicht belastet.

Tabelle 3 (gif ppt) gibt einen Überblick über die bislang beschriebenen positiven Effekte der Enzymersatztherapie. Für ein besseres Verständnis wurden die jeweiligen Quellenangaben in Abhängigkeit von der Art des Studiendesigns klassifiziert. Naturgemäß konnten bislang nur wenige Studien doppelblind, randomisiert und kontrolliert durchgeführt werden, weil die bereits diagnos-tizierten Patienten nach Zulassung der Präparate in der Regel einer kausalen Therapie zugeführt wurden. Die verfügbaren Informationen zur langfristigen Behandlung mit Enzymersatz beruhen daher in den meisten Fällen auf Kohortenstudien, die aus den beiden verfügbaren Patientenregistern entwickelt wurden oder aber auf offenen Verlängerungsstudien der Phase-3-Untersuchungen. Nichtsdestotrotz wird deutlich, dass Patienten mit M. Fabry von der Behandlung mit Enzymersatztherapie profitieren. So werden neben der Verbesserung der Lebensqualität auch signifikante Verbesserungen an den Funktionen vitaler Organe erzielt oder aber der Progress der Erkrankung aufgehalten. Dennoch sind auch acht Jahre nach Einführung der ERT für den M. Fabry viele Fragen zur Therapie immer noch ungeklärt, so zum Beispiel ob die Therapie in der Lage ist, relevante Organmanifestationen zu verhindern und die Mortalität des M. Fabry zu reduzieren. Diese und andere Fragestellungen sind aktuell Gegenstand der klinischen Forschung.

Interessenkonflikt
Dr. Hoffmann und Prof. Mayatepek erhielten unbeschränkte projektgebundene Forschungsförderung von der Shire Deutschland GmbH, einem der Hersteller von rekombinanter alpha-Galaktosidase A.
Dr. Hoffmann erhielt ferner Vortragshonorare von Shire Deutschland GmbH sowie Genzyme GmbH.

Manuskriptdaten
eingereicht: 10. 8. 2008, revidierte Fassung angenommen: 18. 12. 2008

Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Björn Hoffmann
Klinik für Allgemeine Pädiatrie
Universitätsklinikum Düsseldorf
Heinrich-Heine-Universität
Moorenstraße 5
40225 Düsseldorf
E-Mail: hoffmann@med.uni-duesseldorf.de

Summary
Fabry Disease—Often Seen, Rarely Diagnosed
Background: Data obtained from screened newborns and from persons at known risk for Fabry disease suggest that this condition is much more common in Germany than previously assumed. Its clinical manifesta-
tions are very diverse, and its differential diagnosis is correspondingly broad. Thus, there is often a delay before the diagnosis of Fabry disease is established.
Methods: Selective literature search with special attention to studies of large groups of patients with respect to clinical manifestations, diagnostic evaluation, and treatment.
Results: The number of patients carrying the diagnosis of Fabry disease in Germany lies far below what would be expected from published prevalence figures from other countries. Angiokeratoma, acroparesthesia, hypertrophic cardiomyopathy, impaired sweating and corneal opacification (cornea verticillata) are typical manifestations of Fabry disease; many patients also have other, nonspecific complaints, such as gastrointestinal disturbances. It has been clearly shown that women can manifest the entire range of clinical manifestations. Studies involving large groups of patients have improved our understanding of hearing impairment and tinnitus in Fabry disease. Therapeutic trials are currently in progress to determine whether enzyme substitution can delay the occurrence of life-threatening sequelae such as progressive renal failure and cerebrovascular events.
Conclusions: Fabry disease is still underdiagnosed. The average delay from the onset of symptoms to diagnosis is more than a decade. Treatment with human alpha-galactosidase A produced with genetic technology can improve most of the disease's manifestations.
Dtsch Arztebl Int 2009; 106(26): 440–7
DOI: 10.3238/arztebl.2009.0440
Key words: lysosomal storage disease, Fabry disease, enzyme substitution, molecular medicine, diagnosis

Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit2609
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
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