ArchivDeutsches Ärzteblatt22/1997Zweites Interferon-Beta-Präparat zugelassen: MS-Patienten stehen vor schwieriger Wahl

POLITIK: Medizinreport

Zweites Interferon-Beta-Präparat zugelassen: MS-Patienten stehen vor schwieriger Wahl

Koch, Klaus

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LNSLNS "Wir können keine Überlegenheit eines der beiden b-Interferonpräparate feststellen": Dr. Peter Rieckmann, Dr. Hans-Peter Hartung und Dr. Klaus Toyka von der Universitätsklinik Würzburg haben ihre Bewertung bereits im November letzten Jahres vorweggenommen (Rieckmann et al., DÄ Heft 46/1996). Seit kurzem können Multiple- Sklerose-(MS-)Patienten, die für eine Therapie mit Interferon-Beta in Frage kommen, jedoch ihre eigene Wahl treffen: Knapp 17 Monate nach der Zulassung des Schering-Präparats Betaferon® hat die Europäische Arzneimittelagentur (EMEA) in London im März auch Avonex® von Biogen die EUweite Zulassung erteilt.
In Deutschland kommen 15 bis 20 Prozent der etwa 100 000 MS-Patienten für eine Therapie mit den immunmodulatorisch wirkenden Präparaten in Frage. Keines verspricht Heilung der MS, allerdings gilt Interferon-b als der erste Beleg, daß die typischen Autoimmunattacken gezielter gedämpft werden können, als es herkömmliche Medikamente erlauben.


Unterschiedliches Injektionsschema
Indiziert sind beide Präparate nach Empfehlung der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft nur für die schubförmige Variante der MS - das sind Patienten mit zwei Schüben pro Jahr, die gehfähig und jünger als 50 Jahre sind. Nach Angaben von Schering injizieren sich hierzulande bislang 4 000 Patienten Betaferon®. In den USA, wo beide Präparate bereits seit längerem zugelassen sind, verwenden etwa 24 000 Patienten Betaferon® und 26 000 Avonex®.
Die Gründe, aus denen sich die Patienten in den USA für das eine oder andere Präparat entscheiden, sind sehr individuell. Im Vordergrund steht wohl schlicht das Injektionsschema: Betaferon® wird alle zwei Tage subkutan, Avonex® einmal pro Woche intramuskulär injiziert. Beide Firmen berichten, daß sich die typischen grippeähnlichen Nebenwirkungen am Tag nach der Injektion durch prophylaktische Einnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika dämpfen lassen. Mit der Injektionsart hängt ein weiterer Unterschied zusammen, dem die Patienten viel Aufmerksamkeit schenken: In der für die Zulassung maßgeblichen Betaferon®-Studie gaben 86 Prozent der Patienten "Hautreaktionen" an der Einstichstelle an, die sich in Einzelfällen zu unangenehmen Nekrosen auswuchsen. Unter Avonex® waren Hautreaktionen selten, Nekrosen traten überhaupt nicht auf. Dieser Vorteil scheint vor allem durch die intramuskuläre Injektion bedingt.
Martin Fiola, der medizinische Direktor von Biogen Deutschland, räumte auf einer Pressekonferenz seines Unternehmens ein, daß bei subkutaner Injektion auch "Avonex® bei 52 Prozent der Patienten Hautreaktionen auslöst". Das Spektrum gleiche dem unter Betaferon® beobachteten. Was weitere Unterschiede zwischen den beiden Präparaten angeht, ist die Situation äußerst heikel. In den USA haben sich die beiden Firmen sogar vor Gericht um die Frage der Vergleichbarkeit gestritten.
Beide Präparate sind gentechnisch hergestellte Varianten des kör-pereigenen Proteinhormons Interferon-Beta, doch es gibt klare "chemische" Unterschiede. Avonex® ist in seiner Aminosäuresequenz mit natürlichem Interferon-b identisch, Betaferon® weicht an zwei Positionen vom menschlichen Interferon ab.
Die Produktionsweise sorgt für den zweiten wesentlichen Unterschied: Avonex® wird von Säugerzellen produziert. Diese Zellen heften dem Protein Seitenketten aus Zuckermolekülen an, die dem des natürlichen Hormons weitgehend entsprechen. Weil Betaferon® von Bakterien hergestellt wird, fehlt diese "Glykosilierung". Nach der Interferon-Nomenklatur wird Betaferon® als Interferon-b1b und Avonex® als Interferon-b1a bezeichnet. Der Blick in die Zulassungsdossiers, die die EMEA angefertigt hat, macht deutlich, daß es zu der klinischen Bedeutung dieser Unterschiede mehr Fragen als Antworten gibt. Offen bleibt gerade der Aspekt, der für MSPatienten im Vordergrund steht: Wieviel Zeit gewinne ich durch die Therapie?


"Außergewöhnliche Umstände"
Beide Medikamente haben in den vorliegenden Studien die Schub-rate um etwa ein Drittel reduziert. Kernspintomographische Untersuchungen belegen zudem, daß auch Zahl und/oder Größe der Entzündungsherde im Nervensystem im Vergleich zu Plazebo verringert bleiben. Avonex® bremste darüber hinaus si-gnifikant das Fortschreiten der Krankheit, auch Betaferon® zeigte einen Trend zur Verlangsamung, der jedoch keine Signifikanz erreichte. Allerdings weisen beide Studien in Dauer, Design und Auswahl der Patientengruppen so deutliche Unterschiede auf, daß "differenzierte Vergleiche zwischen beiden Therapiestudien nur eingeschränkt möglich sind" (Rieckmann et al.).
Der Mangel an langfristigen Daten hat auch zur Folge, daß beide Präparate von der EMEA nur unter "außergewöhnlichen Umständen" zugelassen wurden. Den Firmen wurde zur Auflage gemacht, eine ganze Reihe weiterer Studien durchzuführen. Aufgrund dieser Daten will die EMEA das Risiko-Nutzen-Profil jährlich neu bewerten. Eine dieser Auflagen zielt auf den formalen Dosisunterschied zwischen den Präparaten Avonex® und Betaferon®. Auf eine Wochendosis hochgerechnet, erhalten Betaferon®-Patienten 28 Millionen, Avonex®Patienten lediglich sechs Millionen Internationale Einheiten. Biogen hat in Europa und USA bereits Studien begonnen, in denen die doppelte und die dreifache InterferonMenge mit der Standarddosis verglichen wird. In bezug auf die Dosisunterschiede werden auch die Daten eines dritten Interferon-Beta-Präparats aufschlußreich sein. Die Firma Serono testet zur Zeit ebenfalls ein glykosiliertes Interferon-b1a (Rebif®) in mehreren Dosierungen. Das Unternehmen hofft, "bis Ende des Jahres" die Zulassung zu erhalten. Schering und Biogen sind von den Behörden zudem verpflichtet worden, die Bedeutung der neutralisierenden Antikörper zu untersuchen, die beide Interferon-Präparate bei einem nicht unerheblichen Teil der Patienten provozieren.
Mit Sorge beobachten Experten nämlich, daß die Schubrate trotz Interferon-Behandlung wieder auf das Niveau der Plazebogruppen steigt, sobald diese Antikörper im Blut auftauchten. Möglicherweise fangen diese Antikörper das Interferon ab und blockieren so die Wirkung. Allerdings sind die Daten im Einzelfall widersprüchlich, so daß derzeit noch kein Konsens besteht, ob bei einem Anstieg der Schubrate und Anwesenheit von Antikörpern die Therapie abgebrochen werden sollte - angesichts von 30 000 DM Jahreskosten für die Interferontherapie ein wichtiger Aspekt.


Schlüssel-Studien
Unklar ist auch, ob ein Patient den Antikörpern durch den Umstieg auf das Alternativpräparat gleichsam ausweichen kann. Besonders kritisch ist allerdings diese Frage: Beeinflussen die Unterschiede in der Glykosilierung das Risiko, ob ein Patient Antikörper gegen sein Medikament entwickelt? Die beiden SchlüsselStudien geben zu diesem Aspekt nur sehr bedingt Aufschluß. Unter Avonex® waren bei 22 Prozent der Patienten neutralisierende Antikörper gemessen worden; unter Betaferon® waren es 45 Prozent.
Weil in beiden Studien allerdings unterschiedliche Nachweismethoden verwendet wurden, bewertet Rieckmann diese Zahlen mit Vorsicht. Hinzu kommt, daß Biogen nach Abschluß der Studie das Herstellungsverfahren für Avonex® geändert hat, so daß die älteren Antikörperdaten ohnehin nicht ohne weiteres auf das heute vertriebene Biogen-Präparat übertragen werden können. Martin Fiola von Biogen gibt an, daß mit dem "neuen" Präparat bislang bei weniger als "fünf Prozent" der Patienten Interferon-b-Antikörper aufgetreten seien. Auch Serono, wo man ebenfalls ein glykosiliertes Präparat testet, berichtet über Antikörperraten in dieser Größenordnung.
Diese Zahlen sind bislang noch nicht von unabhängiger Seite bestätigt. Robert Knobler von der ThomasJefferson-Universität in Philadelphia verneinte auf einer Schering-Pressekonferenz die Frage, ob er "das Antikörper-Risiko für einen maßgeblichen Aspekt in der Wahl des Präparats" halte. Knobler gehört als einer der Studienleiter der amerikanischen Betaferon-Studie zu den Ärzten mit den längsten Erfahrungen mit der Substanz.
Angesichts der medizinischen - und ökonomischen - Sprengkraft, die gerade hinter der Antikörper-Frage stecken könnte, ist es kein Wunder, daß die befragten deutschen Ärzte sich derzeit äußerst zurückhaltend zu diesem Thema äußern - zumindest öffentlich. An der Entwicklung der "Marktanteile" wird abzulesen sein, zu welcher Gesamtbewertung der Unterschiede die Ärzte und ihre Patienten im persönlichen Gespräch kommen. Die sehr gut informierten MS-Selbsthilfegruppen in USA und Deutschland verhalten sich bislang neutral, verfolgen die Entwicklung jedoch sehr aufmerksam. Klaus Koch

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