ArchivDeutsches Ärzteblatt34-35/2009Resistenzen gegen Antiinfektiva: Zu wenig echte Innovationen

MEDIZINREPORT

Resistenzen gegen Antiinfektiva: Zu wenig echte Innovationen

Fath, Roland

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LNSLNS Zunehmende Resistenzen engen das Spektrum an Reservesubstanzen ein, aber der Antibiotikamarkt stagniert. Zur Entwicklung neuer Antiinfektiva bedürfe es öffentlicher Mittel, aber auch wirtschaftlicher Anreize für Firmen, meinen Wissenschaftler.

Die Zahl der Neuzulassungen von Medikamenten ist in den letzten Jahren rückläufig. Dies gilt ganz besonders für Antibiotika und Antiinfektiva; 2008 ist von der US-Arzneimittelbehörde FDA kein einziges Antibiotikum zugelassen worden. Dabei wären neue Substanzen angesichts der Zunahme von Antibiotikaresistenzen und der globalen Bedrohung durch Infektionskrankheiten dringend erforderlich. Wissenschaftler der Universität in Frankfurt am Main forderten bei einer Veranstaltung zur Antibiotikaresistenz: „Wir dürfen die Entwicklung neuer Antibiotika nicht allein den pharmazeutischen Unternehmen überlassen, die Gesellschaft ist gefordert, unterstützende Programme auf den Weg zu bringen.“

Auch Reservesubstanzen zunehmend unwirksam
In den letzten zehn Jahren sei mit Linezolid nur ein Antibiotikum auf den Markt gekommen, das eine echte Innovation darstelle, sagte Prof. Dr. med. Manfred Schubert-Zsilavecz (Frankfurt/M.), Präsident der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft. Als wesentlichen Grund dafür nannte er die geringen Verdienstmöglichkeiten mit dieser Pharmakagruppe. Laut Arzneiverordnungs-Report 2009 war unter den 30 umsatzstärksten Arzneimitteln 2007 nicht ein Antibiotikum. Es müssten Anreize für die Industrie geschaffen werden, neue Antibiotika zu entwickeln, zum Beispiel durch Verlängerung des Patentschutzes. Auch mehr Fördermittel durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft wurden von Schubert-Zsilavecz und dem Frankfurter Infektiologen Prof. Dr. med. Hans-Reinhard Brodt ins Spiel gebracht.

Dringend werden beispielsweise neue Wirkstoffe gegen Tuberkulose und Malaria benötigt – neben HIV/Aids die Infektionskrankheiten mit den weltweit höchsten Sterberaten. „Es ist nicht absehbar, dass in den nächsten fünf Jahren neue Tuberkulostatika auf den Markt kommen“, meinte Brodt. Gegen Malaria sei Chloroquin im Prinzip verbraucht, gegen Doxycyclin und die Reservesubstanz Quinin gebe es immer mehr Resistenzen.

Zu den Problemkeimen im ambulanten Bereich gehören Antibiotikaresistenzen bei Shigellen, bei Haemophilus influenzae sowie Moraxella catarrhalis. Ein weiteres Problem im ambulanten Bereich ist die Zunahme von Harnwegsinfektionen (HWI) durch Ciprofloxacin-resistente Erreger. Bei jedem fünften Patienten sei die frühere Paradesubstanz nicht mehr ausreichend wirksam, sodass eine ungezielte Therapie nicht mehr möglich sei, berichtete Brodt.

Er rät seinen niedergelassenen Kollegen, entweder gleich ein Cephalosporin zu verordnen oder spätestens dann, wenn sich die Symptomatik nach zweitägiger Behandlung mit Ciprofloxacin nicht bessert. Beim ersten Rezidiv einer HWI sollten immer Resistenztestungen erfolgen. „Dieses Vorgehen müsste in die Leitlinien aufgenommen werden, ebenso für rezidivierende Atemwegsinfekte bei Patienten mit chronischer Bronchitis“, forderte Brodt. Resistenzen von Erregern respiratorischer Infekte seien allerdings noch nicht so relevant.

Die Strategien von Keimen, sich gegen Antibiotika zur Wehr zu setzen, reichen von enzymatischen Modifikationen des Antibiotikums über Veränderungen der Zielmoleküle bis zu Effluxpumpen in der Zellwand, die das Pathogen wieder aus der Zelle befördern. Besonders häufig modifizierten die Erreger die Angriffsziele von Antibiotika, etwa die DNA-Gyrase oder das Ribosom, erläuterte Prof. Dr. med. Klaas Martinus Pos (Frankfurt/M.). Vor allem bei hochresistenten Erregern lägen häufig kombinierte Mechanismen vor.

Multidrug-Resistenz durch flexible Pumpen
Manche Pumpen seien sehr flexibel und transportierten viele unterschiedliche Substanzen, berichtete Pos: zum Beispiel Detergenzien und Farbstoffe. Andere wirkten zum Teil spezifisch für Tetrazyklin. Für gramnegative Bakterien sei ein Pumpsystem typisch, das erregerschädigende Substanzen vom Zytoplasma über die innere und äußere Membran aus der Zelle befördere. Dies erschwere den Rückfluss. Die Zahl der resistenzvermittelnden Proteine werde durch die Antibiotika hochreguliert.

Pos und seine Kollegen vom Exzellenzcluster Makromolekulare Komplexe haben intensiv das Pumpensystem des Darmbakteriums E. coli untersucht, das außer Detergenzien und Antibiotika auch Gallensalze aus der Zelle pumpt. Der AcrAB-TolC-Komplex hat drei Komponenten, die ein Tunnelsystem mit verschiedenen Engstellen bilden. Ein Antibiotikum, das in das Bakterium eindringt, wird von der AcrB-Pumpe eingefangen, gleitet in den Tunnel und wird durch ihn wieder nach außen befördert.

Die Entschlüsselung der Struktur und der Funktionsweise des Pumpensystems mithilfe einer Kristallstrukturanalyse könnte zur Entwicklung von Antibiotika mit neuen Zielstrukturen genutzt werden, ist aber angesichts fehlender Forschungsgelder und geringer wirtschaftlicher Perspektiven mehr als fraglich.
Roland Fath

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