ArchivDeutsches Ärzteblatt22/1997Morbus Crohn und Colitis ulcerosa: Von der Immunpathogenese zur Therapie

MEDIZIN: Zur Fortbildung

Morbus Crohn und Colitis ulcerosa: Von der Immunpathogenese zur Therapie

Schreiber, Stefan; Stange, Eduard F.

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LNSLNS Die immunsuppressive Standardtherapie bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa führt bei refraktären, chronischen Verläufen oft zu unzufriedenstellenden Ergebnissen. Nachdem in Heft 19 des Deutschen Ärzteblattes bereits die molekularen Mechanismen der Immunpathogenese dargestellt wurden, werden im folgenden mögliche Therapieschemata diskutiert. Die Einführung neuer Immunsuppressiva in den letzten Jahren erlaubt eine nebenwirkungsärmere und effizientere generelle Immunsuppression. Immunologische Strategien eines gezielten Eingriffes in das Netzwerk entzündlicher Mediatoren und Zytokine werden jedoch in den nächsten Jahren zu therapeutisch hocheffizienten und möglicherweise nebenwirkungsarmen Modalitäten zur Unterbrechung des schubweisen Verlaufs führen.


Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind chronisch entzündliche Darm­er­krank­ungen (CED) unklarer Ätiologie, für die in vielen Fällen keine dauerhaft befriedigende Therapie zur Verfügung steht. Die durchgeführte antientzündliche Behandlung basiert auf empirisch abgeleiteten Strategien. Durch den Einsatz neuer Immunsuppressiva ist es möglich geworden, die Effizienz einer breiten Herabregulation des Immunsystems zu erhöhen und dabei gleichzeitig Nebenwirkungen zu reduzieren. In den letzten Jahren konnten jedoch wesentliche Mechanismen der Pathophysiologie der schubweise verlaufenden intestinalen Entzündungsreaktion aufgeklärt werden. Die durch Monozyten und Makrophagen produzierten proentzündlichen Zytokine Interleukin 1 (IL-1), Interleukin 6 (IL-6) und Tumornekrosefaktor a (TNF-a) sind von großer Bedeutung in der Steuerung des intestinalen Entzündungsgeschehens. Dem Einfluß der proentzündlichen Zytokine stehen entzündungshemmende Mediatoren wie Interleukin-1-Rezeptorantagonist (IL-1ra), Interleukin 10 (IL-10) und Interleukin 4 (IL-4) gegenüber. Die Initiation wie auch die Chronifizierung der intestinalen Entzündung läßt sich weitgehend aus Ungleichgewichten zwischen pro- und kontraentzündlichen Mediatoren erklären.
Da eine kausale Therapie nach wie vor nicht möglich ist, zielt ein Großteil der neueren, in der Immuntherapie eingesetzten Medikamente auf eine Immunmodulation, das heißt eine Beeinflussung des Gleichgewichts zwischen entzündungsfördernden und -hemmenden Zytokinen. Dies kann entweder erreicht werden, indem die Sekretion proinflammatorischer Zytokine unterdrückt wird, oder indem kontrainflammatorische Zytokine wie Interleukin 10 oder Interleukin 4 in ihrer Bildung stimuliert oder substituiert werden. Die immunsuppressive (Azathioprin, Methotrexat, Ciclosporin, Takrolimus) beziehungsweise -modulatorische (Interferon, IL-10, Interleukin-1-Rezeptorantagonist, Anti-TNF-Antikörper) Therapie der CED ist Gegenstand einer Reihe von kürzlich abgeschlossenen und noch laufenden Studien, deren Ergebnisse neue therapeutische Optionen aufzeigen. Entzündungsmediatoren, aber auch molekulare Immunregulationsvorgänge, werden Zielstrukturen zukünftiger, gezielter therapeutischer Interventionen sein. Die Alternative einer chirurgischen Intervention muß natürlich in jedem individuellen Fall mitbedacht werden, ist aber nicht Gegenstand der vorliegenden Übersicht.


Therapie von M. Crohn und Colitis ulcerosa


Standardtherapie
Eine Übersicht über das gängige therapeutische Vorgehen bei M. Crohn und Colitis ulcerosa findet sich in den Textkästen. Die derzeit etablierte Therapie für chronisch entzündliche Darm­er­krank­ungen basiert im wesentlichen auf unspezifischen, entzündungshemmenden Substanzen wie Glukokortikoiden und Aminosalizylaten. Glukokortikoide hemmen über eine Reduktion von nukleärem Faktor Kappa B die Synthese fast sämtlicher proentzündlicher Zytokine, die Expression der Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und E-Selektin sowie durch Induktion von Lipocortin die Produktion von Prostaglandinen und Leukotrienen (1, 38). Aminosalizylate (5-Aminosalizylat sowie die "Prodrugs" Olsalazin und Sulfasalazin) reduzieren ebenfalls den nukleären Faktor Kappa B und damit die Bildung von proentzündlichen Zytokinen beziehungsweise ihrer Rezeptoren (19). Dieser Effekt ist jedoch weit schwächer ausgeprägt als bei Steroidbehandlung (1, 19). Zusätzlich sind Aminosalizylate in der Lage, toxische Sauerstoffradikale direkt zu inaktivieren, und inhibieren das für die Synthese von Leukotrienen entscheidende Enzym 5-Lipoxygenase (47). Das Dosierungsschema für den Einsatz von Glukokortikoiden bei M. Crohn und Colitis ulcerosa wurde auf empirischer Basis etabliert (27, 46). Es ist zwischenzeitlich in umfangreichen kontrollierten Studien überprüft worden. Die Dauer und die Form der Dosisreduktion sollte sich nicht nach einem strikten Therapieschema, sondern nach dem klinischen Ansprechen und Verlauf richten. Eine Langzeitprophylaxe mit Kortikosteroiden ist nicht sinnvoll, da diese bisher nicht in kontrollierten Studien eindeutig gesichert wurde und mit der langfristigen Gabe gravierende unerwünschte Wirkungen vergesellschaftet sind. Dies gilt leider auch für die topische Applikation in Form von Klysmen, da eine mitunter erhebliche systemische Wirkung erfolgen kann.
Neuere Glukokortikoide sind entwickelt worden, um das Prinzip der topischen Therapie von den Aminosalizylaten auf die Steroide zu übertragen. Dabei wird versucht, über einen verzögerten Freisetzungsmechanismus die systemische Wirkung des Medikamentes nach Möglichkeit zu minimieren und die intestinale Schleimhaut vom Lumen (topisch) zu therapieren. Ein solches neues Glukokortikoid ist das für die orale und rektale topische Verabreichung formulierte Budesonid (15, 35). Budesonid gelangt nach der Resorption über die Pfortader zur Leber und wird dort durch eine hohe First-Pass-Inaktivierung nahezu vollständig eliminiert. In der Akuttherapie konnte beim mäßig aktiven ileocoekalen M. Crohn ein dem systemisch wirksamen Glukokortikoid nahekommender Effekt belegt werden; eine Studie zur Erhaltung einer Langzeitremission zeigte allerdings nur einen vorübergehenden Effekt (25). Allerdings muß in der akuten Phase Budesonid so hoch dosiert werden, daß über die topische Wirkung hinaus auch eine, wenn auch geringe, systemische Wirkung zu beobachten ist. Im Gegensatz zu konventionellen Steroiden reicht schon ein kurzer Kontakt zum Glukokortikoidrezeptor auf Makrophagen aus, um diese bis zu 72 Stunden zu deaktivieren (39). In der Reduktionsphase dürfte eine systemische Wirkung nicht mehr auftreten. Die bisher vorliegenden Studien konnten zeigen, daß der Einsatz von Budesonid zumindest kurzfristig die Nebenwirkungen der Steroidtherapie verringert (15, 25, 35). Dieser Eindruck muß jedoch in der längerfristigen Nachbeobachtung noch weiter untermauert werden. Budesonid wird derzeit in verschiedenen Formulierungen entwickelt, um eine auf den Krankheitsort adaptierte Wirkung zu ermöglichen. Eine solche Freisetzungsform wurde vor kurzem für die Colitis ulcerosa in einer kontrollierten Studie als klinisch wirksam vorgestellt (24). Die Markteinführung von Budesonid in verschiedenen Formulierungen steht offenbar bevor.
5-Aminosalizylate mit retardierter Freisetzung haben zwischenzeitlich wegen geringerer Nebenwirkungen das ältere, ein Sulfonamid-Trägermolekül enthaltende Sulfasalazin weitgehend abgelöst. Ein Einsatzgebiet des auch in der Therapie rheumatischer Erkrankungen weit verbreiteten Sulfasalazins sind jedoch weiterhin die Patienten mit Gelenkbeschwerden als extraintestinaler Manifestation der CED. Aminosalizylate sind jedoch insgesamt weniger wirksam als Glukokortikoide. Die verwendeten galenischen Formulierungen sind mit dem Ziel einer unterschiedlichen Freisetzungscharakteristik (proximaler Dünndarm bis zum proximalen Kolon) konzipiert worden. Es ist bislang nicht gesichert, daß sich Unterschiede am anatomischen Freisetzungsort auch tatsächlich im Sinne einer lokal gezielteren Therapie zu einem therapeutischen Vorteil ausnützen lassen. Klinisch wichtig ist jedoch eine ausreichende Dosierung im akuten Schub und eine reduzierte Dosis zur Rezidivprophylaxe. Im akuten Schub sind 3,6 g/die bei Colitis ulcerosa wirksamer als 1,2 g/die (28). Bei Morbus Crohn sind die Daten nicht eindeutig, eine Wirksamkeit ist jedoch erst bei Dosierungen > 4g/die anzunehmen (41). Eine remissionserhaltende Wirkung ist für eine Dosis von 1,2 bis 1,5 g/die bei Colitis ulcerosa langjährig gesichert. Eine Alternative mit etwa gleicher Wirksamkeit bietet Olsalazin, das Doppelmolekül der 5-ASA. Olsalazin ist möglicherweise bei der distalen Colitis den anderen 5-ASAFormulierungen geringgradig überlegen (20). Beim Morbus Crohn ist die Datenlage erneut weniger klar: Hier scheinen Patienten postoperativ in einer Dosierung von 3 g/die bis zu einem Jahr von einer Aminosalizylattherapie zu profitieren (21). Patienten mit medikamentös induzierter Remission profitieren von einer Aminosalizylat-Therapie, wenn sie innerhalb von drei Monaten nach Remissionsinduktion in einer Dosis von 2 g/die begonnen wird und über zwei Jahre fortgeführt wird (13). Die in der Akutphase häufig praktizierte Kombination von Glukokortikoiden und Aminosalizylaten scheint - einer allerdings bislang nicht bestätigten neueren Studie zufolge - die Steroidreduktion zu erleichtern und in der folgenden Remission Vorteile zu bringen (29). Statt der oder zusätzlich zur oralen Therapie ist jedoch die rektaltopische Applikation bei einem distalen Befallsmuster von großer klinischer Wichtigkeit (31).
Als gut etabliert gilt die Therapie von perianalen Fisteln beim M. Crohn mit Metronidazol. Dieses Antibiotikum ist bei der Colitis Crohn symptomatisch ebenso wirksam wie Sulfasalazin (48) und verzögert, wenn unmittelbar postoperativ über drei Monate gegeben, sowohl das Auftreten eines endoskopischen als auch eines klinischen Rezidivs (36). Die Therapie mit anderen Antibiotika ist, außer bei septischen Komplikationen, noch experimentell. Insbesondere gibt es bisher nur spärliche Daten, die für eine gegen Mykobakterium paratuberculosis gerichtete Antibiose sprechen (14).
In bestimmten klinischen Situationen kann die Umstellung der Ernährung sehr nützlich sein. Im schweren Schub ist sowohl bei M. Crohn als auch bei Colitis ulcerosa eine komplette parenterale Ernährung sinnvoll (23). Eine allerdings etwas weniger wirksame Alternative zu Glukokortikoiden stellen vor allem bei M. Crohn mit Dünndarmbefall die bilanzierten enteralen Diäten dar (34). Diese Therapieform ist vor allem bei Kindern mit Wachstumsstörungen oder bei schweren Steroidnebenwirkungen indiziert. Am besten ist die Compliance bei kontinuierlicher Gabe über eine nasoduodenale Sonde. Ansonsten gibt es keine in ihrer Wirksamkeit gesicherte "M. Crohn- und Colitis-Diät", auch die Studien zur Ausschlußdiät (34, 43), zur kohlenhydratreduzierten Diät (26) oder zu Fischölpräparaten (26) ergeben noch zum Teil widersprüchliche Befunde.


Immunsuppressive Therapie
Die immunsuppressive Therapie im engeren Sinne, das heißt mit Medikamenten wie Azathioprin, seinem Metaboliten 6-Mercaptopurin, Methotrexat oder Ciclosporin-A ist insbesondere bei den chronisch aktiven Patienten (etwa 10 bis 30 Prozent) erforderlich. Diese Patienten benötigen eine Steroidlangzeitmedikation zur Beherrschung der Symptome ("steroidabhängig"), mit raschem Rezidiv beim Ausschleichversuch, oder sind auch hierunter nicht befriedigend einstellbar ("steroidrefraktär"). Seit langem bewährt ist in dieser Situation das unspezifisch zytotoxisch und dadurch immunsuppressiv wirksame Azathioprin und sein Metabolit 6Mercaptopurin. Diese Substanzen führen meist nicht nur zur Induktion einer Remission, sondern erlauben auch eine Reduktion der notwendigen Steroiddosis (30, 32, 33). Ein positiver Effekt auf Fistelheilung und absonderung wurde klinisch immer wieder beschrieben, jedoch nie in großen Studien prospektiv und kontrolliert abgesichert (32, 33). Leider tritt in den meisten Studien mit oraler Gabe die Wirkung erst nach etwa 6 bis 24 Wochen ein. Azathioprin kann jedoch beim Einsatz im akuten Schub intravenös rasch aufgesättigt werden. Neben der Wirkung bei chronisch aktivem Morbus Crohn hat Azathioprin eine rezidivprophylaktische Wirkung in mindestens der Hälfte der Patienten (auch ohne gleichzeitige Steroidgabe), sollte aber für mindestens vier Jahre verabfolgt werden (5). Azathioprin ist wohl auch zur Rezidivprophylaxe der Colitis ulcerosa geeignet, aber nur in wenigen älteren Studien untersucht. Wegen seltener, aber potentiell dramatischer Nebenwirkungen wie Leukopenie oder Pankreatitis ist allerdings eine engmaschige Kontrolle unbedingt angezeigt. Alternativ, insbesondere bei Unverträglichkeit von Azathioprin, kann bei M. Crohn Methotrexat eingesetzt werden, das allerdings zur Remissionserhaltung weniger geeignet scheint als Azathioprin (11). Bei Colitis ulcerosa hat sich die Substanz bisher als unwirksam erwiesen.
Ebenfalls intensiv untersucht wurde Ciclosporin-A, das im Gegensatz zu den oben genannten Immunsuppressiva durch Hemmung der IL-2-Synthese einen spezifischen Ansatzpunkt hat. Mehrere neuere, multizentrisch angelegte Therapiestudien konnten zeigen, daß die zusätzliche Gabe von niedrig dosiertem Ciclosporin weder die Symptome von Patienten mit M. Crohn verbesserte, noch in der Lage war, die benötigte Steroidmenge zu reduzieren (10, 18, 44). Demgegenüber wird Ciclosporin mit gutem Effekt bei Fällen einer fulminanten, ansonsten therapiefraktären Colitis ulcerosa angewendet (22) und kann in ungefähr der Hälfte dieser ansonsten operationspflichtigen Patienten eine Kolektomie mittelfristig vermeiden helfen. Eine Ciclosporin-A- Therapie vermag daher ein zeitliches Fenster im Falle eines hochakuten Krankheitsverlaufs zu schaffen, ergänzt sich also mit dem langfristigeren Effekt des Azathioprin. Bei allen genannten Immunsuppressiva sollte immer das Risiko unerwünschter Nebenwirkungen sorgfältig gegen den erwarteten therapeutischen Effekt abgewogen werden.


Immunmodulatorische Therapiestrategien
1980 wurden erstmals Einzelfallberichte publiziert, die beschrieben, daß die Behandlung von Patienten mit einer Colitis Crohn durch Interferon b über drei bis sechs Wochen die Krankheitsaktivität deutlich verminderte (49). Weitere Studien, die mit Interferon g durchgeführt wurden, waren nicht in der Lage, diese Befunde zu reproduzieren (51). Diese Untersuchungen wurden jedoch nicht mit rekombinantem Interferon, sondern mit biologischen Extrakten durchgeführt. Trotz der Verfügbarkeit von rekombinantem Interferon ab Mitte der 80er Jahre wurden bislang nur wenige Pilotstudien durchgeführt. In zwei Pilotstudien wurde bei Colitis ulcerosa durch Interferon a 2A in über 80 Prozent der Patienten eine klinische Remission induziert (16, 17, 45). In einer Pilotstudie an Patienten mit steroidrefraktärem M. Crohn hatte im Vergleich zu einer Plazebogruppe Interferon a 2A keine klinische Wirksamkeit (12, 50). Diese Studie wurde daher nach Behandlung weniger Patienten vorzeitig beendet. In einer ebenfalls sehr kleinen offenen Studie wurde kürzlich eine Wirkung von Interferon a bei refraktärer Colitis ulcerosa beschrieben (45). Der Wirkmechanismus von Interferon a, b oder g bei chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ungen ist vollständig unklar. Möglich wäre die Elimination zum Beispiel einer Masernvirusinfektion oder die Induktion von kontraentzündlichen Zytokinen wie Interleukin 10, IL-1-Rezeptorantagonist oder Interleukin 4. Die Induktion von kontraentzündlichen Zytokinen wäre in der Lage, die in der Pathophysiologie der intestinalen Entzündung als ursächlich angeschuldigten proentzündlichen Zytokine Interleukin 1b, Interleukin 8, Tumornekrosefaktor a und Interleukin 6 herabzuregulieren (Grafiken 1 und 2). Eine abschließende Beurteilung, inwiefern einzelnen Interferonen ein Stellenwert in der Behandlung chronisch entzündlicher Darm­er­krank­ungen zukommt, ist derzeit nicht möglich.
Es ist daher sowohl in vitro als auch in vivo versucht worden, kontra-entzündliche Zytokine systemisch zur Unterdrückung der gesteigerten Immunaktivierung einzusetzen. Dies hat bei einer Reihe von Erkrankungen zu vielversprechenden tierexperimentellen Erfolgen geführt. Gleichzeitig wurde jedoch auch klar, daß einige der kontraentzündlichen Zytokine, wie zum Beispiel Interleukin 4, ein nicht zu unterschätzendes Nebenwirkungspotential aufweisen, während andere wie Interleukin 10 auch in sehr hohen Dosen noch gut toleriert werden.
Interleukin 10 ist nicht nur tierexperimentell, sondern topisch appliziert auch bei florider Colitis ulcerosa sowohl in der Mucosa als auch systemisch erheblich antientzündlich wirksam (40). Inwiefern Interleukin 10 eine klinische Effektivität bei der Behandlung dieser Krankheitsgruppe zukommt, werden derzeit laufende multinationale Studien der Phase II klären.
Die Imbalance von Interleukin 1b und Interleukin-1-Rezeptorantagonist ist ein weiterer denkbarer therapeutischer Ansatzpunkt. Es wird daher gegenwärtig versucht, rekombinanten Interleukin-1Rezeptorantagonist in der Therapie des M. Crohns einzusetzen. Ein theoretisches Problem ist dabei sicher die Heranführung ausreichender Konzentrationen von Interleukin-1-Rezeptorantagonist in das "micro environment" der intestinalen Lamina propria, da es sich um ein relativ großes Molekül handelt. Möglicherweise werden neue Methoden des "drugtargeting" oder der gezielten genetischen Manipulation von Zellen der intestinalen Lamina propria es ermöglichen, auch in diesem abgeschlossenen Feld ausreichende Konzentrationen von Interleukin-1-Rezeptorantagonist für eine antientzündliche Therapie zu erreichen.
Adhäsionsmoleküle vermitteln den Eintritt von Entzündungszellen in Gewebe. Insbesondere das intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) stellt ein interessantes Ziel für eine therapeutische Blockade dar. In einer Therapiestudie wird derzeit mit ICAM-1-antisense-Oligonukleotiden auf Transkriptions-Ebene versucht, die mRNA des Adhäsionsmoleküls und damit seine Ausbildung auf der Oberfläche von Immunzellen bei M. Crohn-Patienten zu vermindern. Diese Studie wird multizentrisch in Deutschland und Nordamerika durchgeführt.
Ein entscheidender therapeutischer Fortschritt ist offenbar die Anwendung von Antikörpern gegen ein proentzündliches Zytokin, dem Tumornekrosefaktor-a (TNF-a). Dieses Zytokin nimmt möglicherweise eine Schlüsselstellung in der Steuerung der intestinalen Entzündungsreaktion ein. In einer kürzlich von van Dullemen et al. durchgeführten offenen Studie konnte gezeigt werden, daß eine einmalige Applikation eines humanisierten anti-TNF-a-Antikörpers (cA2) bei Patienten mit steroidrefaktärem M. Crohn eine Remission zu induzieren vermag. Bei acht von zehn Patienten wurde innerhalb von vier Wochen eine nahezu vollständige endoskopische Abheilung erreicht (6, 7). Ein Problem könnte jedoch sein, daß der cA2-Antikörper nicht nur lösliches TNF-a bindet, sondern auch in der Lage ist, an eine membranständige Form von TNF-a zu binden (37). Da es sich um einen humanisierten IgG1-Antikörper handelt, ist dieser dann auch in der Lage, Komplementfaktoren zu aktivieren und so Zellen durch Lyse zu zerstören (37). Für diesen Wirkungsmechanismus spricht, daß eine nur einmalige Gabe von TNF-a-Antikörper eine so eindrucksvolle klinische Wirkung zu induzieren vermag. Gleichzeitig stellt jedoch die irreversible Verminderung von Zellpopulationen ein immunologisches Risiko dar, insbesondere bei Mehrfachgabe. In den derzeit laufenden klinischen Studien der Phasen II und III (M. Crohn, rheumatische Arthritis) ist es zum mehrfachen Auftreten von Lymphomen gekommen. Dies könnte ein erhebliches klinisches Problem darstellen, da eine durch anti-TNF-a-Antikörper-Therapie induzierte Remission nur etwa drei Monate anzuhalten scheint. Für die Hypothese spricht, daß ein weiterer humanisierter Antikörper der Subklasse IgG4, der kaum Komplement zu aktivieren vermag, bei M. Crohn auch nach Mehrfachgabe eine erheblich geringere Wirksamkeit hatte (42).
In einer ebenfalls nicht kontrollierten Studie setzten wir hochdosiert Pentoxifyllin zur Therapie von Patienten mit steroidrefraktärem M. Crohn ein. Auch Pentoxifyllin ist in der Lage, in vitro wie in vivo die Bereitstellung von TNF-a dosisabhängig zu inhibieren. Die dabei gewählte Dosierung von 4 3 400 mg läßt eine erhebliche Inhibition der Bereitstellung von TNF-a erwarten. In dieser Studie an 17 Patienten mit steroidrefraktärem M. Crohn konnte jedoch keine klinische oder endoskopische Besserung über eine Therapiedauer von vier Wochen beobachtet werden (2, 3). Diese Studie unterstützt daher ebenfalls die Auffassung, daß eine Therapie mit monoklonalen Antikörpern gegen TNF-a möglicherweise durch Depletion von TNF-a produzierenden Zellen und damit die Ausschaltung von ganzen Zellpopulationen effektiv ist. Derzeit werden eine Reihe weiterer, nicht komplementaktivierender und damit nicht zytotoxischer TNF-aAntikörper ebenso wie hochwirksame TNF-a/IL-1b-Inhibitoren klinisch erprobt. Die Ergebnisse dieser Studien werden mit großer Spannung erwartet, da sie auch dazu beitragen werden, die pathophysiologische Rolle von TNF-a bei der Enstehung und beim Unterhalt der chronischen intestinalen Entzündung zu bewerten.
Eine Alternative stellen die Anti-T-Zell-Antikörper dar. Monoklonale Antikörper gegen die auf der Zelloberfläche ausgebildeten Moleküle CD3 (T-Zell-Rezeptor) und CD4 (T-Helferzellmarker und Monozyten/Makrophagen) sind für die gezielte Verminderung von immunkompetenten T-Zellen bei Abstoßungsreaktionen in der Transplantationschirurgie entwickelt worden. Die Gabe solcher Antikörper, die auch in größeren Studien bei rheumatoider Arthritis und bei M. Crohn erfolgte, ist sowohl in der Lage, eine komplementinduzierte zytotoxische Elimination von Zielzellen, die die entsprechenden Antigene tragen, zu induzieren, als auch möglicherweise Immunfunktion komplex zu modulieren. Die klinische Effektivität einer anti-CD4-Antikörper-Therapie bei steroidrefraktärem M. Crohn ist umstritten (8, 9). Diese Therapie ist jedoch in den Hintergrund getreten, seitdem klar ist, daß die anti-CD4Antikörpertherapie zu einer irreversiblen Verminderung von CD4-T-Helferzellen führen kann. Diese Problematik erstreckt sich auf zumindest einen der verwendeten anti-CD4-Antikörper. Inwiefern weitere Antikörper, die weniger zytotoxische als immunmodulatorische Funktion aufweisen, für die Therapie des M. Crohns geeignet sind, wird in derzeit laufenden Studien untersucht (8, 9).
Die Therapie der chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ungen ist in einem grundlegenden Umbruch begriffen. Neue Einblicke in die Pathophysiologie haben Aussichten auf gezieltere Behandlungsverfahren eröffnet, die geeignet sein könnten, das derzeit unbefriedigende therapeutische Spektrum zu erweitern. Standardtherapien werden in Zukunft durch gezielte Eingriffe in das Immunsystem ergänzt werden können. Vermutlich wird allerdings erst die ätiologische Klärung dieser idiopathischen Erkrankungen einen Ansatz zur Heilung bieten. Dabei wird der Fortschritt in der Entschlüsselung komplexer genetischer Defekte, die in Zusammenwirkung mit epigenetischen (Umwelt-)Faktoren die Manifestation chronisch entzündlicher Darm­er­krank­ungen bestimmen, die entscheidenden Einblicke in ursächliche Immundefekte geben.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1997; 94: A-1493-1498
[Heft 22]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.


1 Medizinische Klinik I (Direktor: Prof. Dr. med. Horst Lorenz Fehm), Medizinische Universität zu Lübeck
2 IV. Medizinische Klinik (Direktor: Prof. Dr. med. Heribert Lochs), Universitätsklinikum Charité der Humboldt-Universität zu Berlin


Anschrift für die Verfasser
Priv.-Doz. Dr. med. Stefan Schreiber
Universitätsklinikum Charité der Humboldt-Universität zu Berlin
IV. Medizinische Klinik
Schumannstr. 20/21
10117 Berlin

1. Auphan N, DiDonato JA, Rosette C, Helmberg A, Karin M: Immunosuppression by glucocorticoids: inhibition of NFkB activity through induction of IkB synthesis. Science 1995; 270: 286¿290.
2. Bauditz J, Rückert Y, Raedler A, Nikolaus S, Lochs H, Schreiber S: Tumor Nekrosis Factor inhibition by oxpentifylline and intestinal inflammation in Crohn¿s disease. Lancet 1995; 345: 1445¿1446.
3. Bauditz J, Hämling J, Ortner M, Lochs H, Raedler A, Schreiber S: Treatment with tumor necrosis factor inhibitor oxpentifylline does not improve steroid dependent chronic active Crohn¿s disease in a pilot study. Gut 1997; in press.
4. Belluzzi A, Brignola C, Campieri M, Pera A, Boschi S, Miglioli M: Effect of an enteric-coated fish-oil preparation on relapses in Crohn¿s disease. N Engl J Med 1996; 334: 1557¿1560.
5. Bouhnik Y, Lémann M, Mary JY et al: Long-term follow-up of patients with Crohn¿s disease treated with azathioprine or 6-mercaptopurine. Gastroenterology 1996; 347: 215¿219.
6. Derkx B, Taminiau J, Radema S et al: Tumor-necrosis-factor antibody treatment in Crohn¿s Disease. Lancet 1993; 342: 173¿174.
7. Dullemen van HM, Deventer van SJH, Hommes DW et al: Treatment of Crohn¿s disease with anti-tumor necrosis factor chimeric antibody (cA2). Gastroenterology 1995; 109: 129¿135.
8. Emmrich F, Burmester G, Horneff G et al: Treatment of autoimmune diseases and graft rejection with anti-CD4 antibodies. Z Gesamte Inn Med 1992; 47: 400¿507.
9. Emmrich J, Seyfarth M, Fleig WE, Emmrich F: Treatment of inflammatory bowel disease with anti-CD4 monoclonal antibody (letter). Lancet 1991; 338: 570¿571.
10. Feagan BG, McDonald JWD, Rochon J et al: Low dose cyclosporine for the treatment of Crohn¿s disease. N Engl J Med 1994; 330: 1846¿1851.
11. Feagan BG, Rochon J, Fedorak RN et al: Methotrexate for the treatment of Crohn¿s disease. N Engl J Med 1995; 332: 292¿297.
12. Gasché C, Reinisch W, Vogelsang H et al: Prospective evaluation of interferon-alpha in treatment of chronic active Crohn¿s disease. Dig Dis Sci 1995; 40: 800¿804.
13. Gendre JP, Mary JY, Florent C et al: Oral mesalamine (Pentasa) as maintenance treatment in Crohn¿s disease: a multicenter placebo-controlled study. Gastroenterology 1993; 104: 435¿439.
14. Graham DY, Al-Assi MT, Robinson M: Prolonged remission in Crohn¿s disease following therapy for mycobacterium paratuberculosis infection. Gastroenterology 1995; 108: 826¿(abstract).
15. Greenberg GR, Feagan BG, Martin F et al: Oral budesonide for active Crohn¿s disease. Canadian inflammatory bowel disease Study Group. N Engl J Med 1994; 331: 836¿841.
16. Hadziselimovic F, Emmons LR, Schaub U: Natural killer cell and large granular lymphocytic deficiency in the gut of children with inflammatory bowel disease. Can J Gastroenterol 1990; 4: 303¿308.
17. Hadziselimovic F, Emmons LR: Letter to the editor. J Amer Med Assoc 1995; 264: 2741.
18. Jewell DP, Lennard-Jones JE: The cyclosporin study group of Great Britain and Ireland: Oral cyclosporin for chronic active Crohn¿s disease: a multicentre controlled trial. Eur J Gastroenterol Hepatol 1994; 6: 499¿505.
19. Kopp E, Ghosh S: Inhibition of NF-kappa B by sodium salicylate and aspirin. Science 1994; 265: 956¿959.
20. Kruis W, Schreiber S, Theuer D et al: Comparison of an azo-bound aminosalizylate (olsalazine) vs. a coated aminosalizylate (mesalamine) for active ulcerative colitis. Gastroenterology 1996; 110: 942.
21. Leod Mc RS, Wolff BG, Steinhart AG et al: Prophylactic mesalamine treatment decreases postoperative recurrence of Crohn¿s disease. Gastroenterology 1995; 109: 404¿413.
22. Lichtiger S, Present DH, Kronbluth A et al: Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy. N Engl J Med 1994; 330: 1841¿1845.
23. Lochs H, Steinhardt HJ, Klaus-Wentz B, Vogelsang H, Sommer H: Comparison of enteral nutrition and drug treatment in active Crohn¿s disease. Gastroenterology 1991; 101: 881¿888.
24. Löfberg R, Danielsson A, Suhr O et al: Oral budesonide versus prednisolone in patients with active extensive and left-sided ulcerative colitis. Gastroenterology 1996; 110: 1713¿1718.
25. Löfberg R, Rutgeerts P, Malchow H et al: Budesonide prolongs time to relapse in ileal and ileocoecal Crohn¿s disease: a placebo controlled one year study. Gut 1996; 39: 82¿86.
26. Lorenz-Meyer H, Bauer P, Nicolay C et al: Omega-3 fatty acids and low carbohydrate diet for maintenance of remission in Crohn¿s disease. Scand J Gastroenterol 1996; 31: 778¿785.
27. Malchow H, Ewe K, Brandes JW et al: European cooperative Crohn¿s disease study (ECCDS): Results of drug treatment. Gastroenterology 1984; 86: 249¿266.
28. Miglioli M, Bianchi P, Brunetti G, Sturniolo GC, The Italian IBD group: Oral delayed-release mesalazine in the treatment of mild ulcerative colitis: a dose ranging study. Eur J Gastroenterology 1990; 2: 229¿234.
29. Modigliani R, Colomebel JF, Dupas JL et al: Mesalamine in Crohn¿s disease with steroid-induced remission: effect on steroid withdrawal and remission maintenance. Gastroenterology 1996; 110: 688¿693.
30. Pearson DC, May GR, Fick GH, Sutherland LR: Azathioprine and 6-Mercaptopurine in Crohn¿s disease. Ann Internal Med 1995; 123: 132¿142.
31. Peppercorn MA, Shah SA: A comparative review of topical therapies for inflammatory bowel disease. Clin Immunother 1996; 2: 117¿129.
32. Present DH, Korelitz BI, Wisch N, Glass JL, Sachar DB, Pasternack BS: Treatment of Crohn¿s disease with 6-mercatopurine. A long-term, randomized, double-blind study. N Engl J Med 1980; 302: 981¿987.
33. Present DH, Meltzer, SJ, Krumholz MP, Wolke A, Korelitz BI: 6-mercaptopurine in the management of inflammatory bowel disease: short- and long-term toxicity. Annals Internal Medicine 1989; 111: 641¿649.
34. Riordan AM, Hunter JO, Cowan JR, Crampton JR, Davidson AR, Dickinson RJ: Treatment of active Crohn¿s disease by exclusion diet: East Anglican multicentre controlled trial. Gut 1993; 342: 1131¿1134.
35. Rutgeerts P, Löfberg R, Malchow H et al: A comparison of budesonide with prednisolone for active Crohn¿s disease. N Engl J Med 1994; 331: 842¿845.
36. Rutgeerts P, Hiele M, Geboes K et al: Controlled trial metronidazole treatment for prevention of Crohn¿s reoccurence after ileal resection. Gastroenterology 1995; 108: 1617¿1621.
37. Scallon BJ, Moore MA, Trinh DM, Ghrayeb J: Chimeric anti-TNF-a monoclonal antibody, cA2, binds recombinant transmembrane TNF-a and activates immune effector functions. Cytokine 1995; 7: 251¿259.
38. Scheinman RI, Cogswell PC, Lofquist AK, Baldwin Jr AS: Role of transcriptional activation by IkB in mediation of immunosuppression by glucocorticoids. Science 1995; 270: 283¿286.
39. Schreiber S, Baumann J, Helwig U, Rückert Y, Koop I, Raedler A: Immunopharmacology of budesonide induced inhibition of pro-inflammatory cytokine secretion by IBD mononuclear phagocytes. Gastroenterology 1995; 109: 1024 (abstract).
40. Schreiber S, Heinig T, Thiele HG, Raedler A: Immunoregulatory Role of Interleukin 10 in patients with Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology 1995; 108: 1434¿1444.
41. Singleton JW, Hanauer SB, Gitnick GL et al: Mesalamine capsules for the treatment of active Crohn¿s disease: results of a 16-week trial. Gastroenterology 1993; 104: 1291¿1301.
42. Stack W, Mann S, Roy A et al: The effects of CDP571, an engineered human IgG4 anti-TNF-alpha antibody in Crohn¿s disease. Gastroenterology 1996; 110: 1018 (abstract).
43. Stange EF, Schmid U, Fleig WE, Ditschuneit H: Ausschlußdiät bei Morbus Crohn: Eine kontrollierte, randomisierte Studie. Z Gastroenterologie 1990; 28: 561¿564.
44. Stange EF, Modigliani R, Pena AS et al: European trial of cyclosporine in chronic active Crohn¿s disease: A 12-month study. Gastroenterology 1995; 109: 774¿782.
45. Sümer N, Palabiyikoglu M: Induction of remission by interferon-a in patients with chronic ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995; 7: 597¿602.
46. Summers RW, Switz DM, Sessions Jr JT et al: National cooperative Crohn¿s disease Study: Results of drug treatment. Gastroenterology 1979; 77: 847¿869.
47. Thomson AB: Review article: new developments in the use of 5-aminosalicylic acid in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 1991; 5: 449¿470.
48. Ursing B, Alm T, Barany F et al: A comparative study of metronidazole and sulfasalazine for active Crohn¿s disease: the Cooperative Crohn¿s disease study in Sweden. II. result. Gastroenterology 1982; 83: 550¿562.
49. Vantrappen G, Coremanns G, Billian A, Sommer de P: Treatment of Crohn¿s disease with interferon. A preliminary clinical trial. Acta Clin Belg 1980; 34: 238¿242.
50. Wirth HP, Zala G, Meyenberger C, Jost R, Ammann R, Munch R: Alpha-Interferon therapy in Crohn¿s disease: initial clinical results. Schweiz Med Wochenschr 1993; 123: 1384¿1388.
51. Yoshida T, Higa A, Sakamoto H et al: Immunological and clinical effects of interferon gamma on Crohn¿s disease. Clin Lab Immunol 1988; 25: 105¿108.

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