ArchivDeutsches Ärzteblatt34-35/2009Angiotensinblockade zur Reduktion mikrovaskulärer Schäden bei Diabetes
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Hintergrund: Die diabetische Retinopathie und die Mikroalbuminurie werden trotz einer gemeinsamen Pathophysiologie häufig als getrennte Krankheitsbilder wahrgenommen. Die prognostische Bedeutung und Therapie dieser Krankheiten ist Gegenstand zahlreicher Untersuchungen.
Methoden: Es wurde eine selektive Literaturrecherche in Medline durchgeführt zu den Suchbegriffen „angiotensin“, „microalbuminuria“ und „retinopathy“ für den Zeitraum 1948–2008. Die Ergebnisse wurden durch Sichtung der Literaturangaben in den identifizierten Arbeiten ergänzt.
Ergebnisse: Retinopathie und Mikroalbuminurie sind Ausdruck von mikrovaskulären Schädigungen. Sie werden durch Hypertonie, Hyperglykämie, Dyslipidämie und erhöhte Angiotensin-II-Spiegel verstärkt. Die Therapie besteht in einer normnahen Einstellung der genannten Risikofaktoren. Die Blockade der Angiotensin-II-Wirkung mit Irbesartan führte in der IDNT-Studie zu einer absoluten Reduktion renaler Ereignisse um 7,4 % gegenüber der Standardtherapie und um 9,5 % gegenüber Amlodipin. In der DIRECT-Studie reduzierte Candesartan die Progression einer Retinopathie um 13 % und bewirkte eine Regression um 34 %. In der Steno-2-Studie konnte eine Kombination der genannten Therapieprinzipien über 3,8 Jahre mikrovaskuläre Komplikationen deutlich verringern (HR für verschiedene Komplikationen: 0,27-0,45). Bei längerer Beobachtung (13,3 Jahre) zeigte sich auch eine Reduktion makrovaskulärer Ereignisse (HR: Gesamtmortalität 0,54, kardiovaskuläre Mortalität 0,43, kardiovaskuläre Ereignisse 0,41).
Schlussfolgerungen: Retinopathie und Mikroalbuminurie sind Ausdruck einer mikrovaskulären Schädigung. Sie treten häufig gemeinsam auf und weisen auf die Entwicklung makrovaskulärer Ereignisse hin. Eine multifaktorielle Intervention vermag die Konsequenz dieser Pathologie zu reduzieren.
Schlüsselwörter: Diabetes mellitus, Angiotensinblockade, Mikroalbuminurie, Retinopathie, kardiovaskuläres Risiko
Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2009; 106(34–35): 556–62
DOI: 10.3238/arztebl.2009.0556
LNSLNS Wenngleich viele Typ-2-Diabetiker letztlich infolge makrovaskulärer Ereignisse sterben, hat die Behandlung mikrovaskulärer Komplikationen wie der Retinopathie und der Nephropathie in der Praxis eine große Bedeutung. Sie beeinträchtigen die Lebensqualität und verursachen hohe Kosten (1). Die beteiligten Organmanifestationen werden klinisch jedoch häufig getrennt voneinander diagnostiziert und Komplikationen nicht ausreichend interdisziplinär und aggressiv genug behandelt. Um einen Sehverlust und eine Erblindung zu vermeiden, empfiehlt die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) in ihren Leitlinien die interdisziplinäre Behandlung der diabetischen Retinopathie und Makulopathie durch (2):

- eine normnahe Blutzuckereinstellung (siehe DDG-Leitlinie „Therapie des Diabetes mellitus Typ 1“ und „Antihyperglykämische Therapie des Diabetes mellitus Typ 2“) (e1, e2)
- eine Blutdrucknormalisierung (siehe DDG-Leitlinie „Management der Hypertonie beim Patienten mit Diabetes mellitus“) (e3)
- eine ophthalmologische Therapie.

Ein normaler Blutdruck (< 140/85 mm Hg), ein normnaher Blutzucker (HbA1c < 6,5 %) sowie die Einstellung der Lipide (HDL-Cholesterin > 1,1 mmol/L, Triglyzeride < 1,7 mmol/L, Gesamtcholesterin < 5,0 mmol/L) waren wichtige Therapiepfeiler in der Steno-2-Studie. Sie verringerten zusammen mit einer Modifikation des Lebensstils nach einer mittleren Beobachtungszeit von 3,8 Jahren deutlich mikrovasuläre Komplikationen (Grafik 1 gif ppt) (3, 4) und nach 13,3 Jahren war die Zahl makrovaskulärer Ereignisse (Grafik 2 gif ppt) deutlich reduziert (4). Eine besondere Rolle spielen neben der Diabetes-assoziierten Hypertonie und der Hyperglykämie ein erhöhter Angiotensin-II-Spiegel. In der Niere führt Angiotensin II zu einer Konstriktion efferenter Arteriolen. Es steigert den Filtrationsdruck in den Glomerulumkapillaren und bewirkt eine Kontraktion glomerulärer Mesangiumzellen. Konsequenz ist eine gesteigerte Filtration von Albumin in den Urin (e4). Ferner erhöht Angiotensin II den systemischen Blutdruck und bedingt so eine endotheliale Dysfunktion und glomeruläre Schädigung. In der Retina ist das Renin-Angiotensin-System (RAS) bei Patienten mit Diabetes ebenfalls aktiviert. Angiotensin II ist hier besonders wichtig (e5, 4): Es vermittelt das Gefäßwachstum und beschleunigt oder verursacht die Entstehung der proliferativen Retinopathie. Darüber hinaus verstärkt es die Durchlässigkeit der retinalen Kapillaren für hochmolekulare Stoffe und fördert die Entstehung eines Makulaödems (e7).

Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die Bedeutung von Retinopathie und Mikroalbuminurie sowie die Bedeutung einer Blockade der Angiotensin-II-Wirkung aufzuzeigen und so einer multifaktoriellen Therapie der mikrovaskulären diabetischen Veränderungen den Weg zu bahnen.

Methoden
Es wurde eine selektive Literaturrecherche in Medline durchgeführt zu den Suchbegriffen „angiotensin“, „microalbuminuria“ und „retinopathy“ (englisch und deutsch) für den Zeitraum 1948–2008. Die Kombination aus „angiotensin + microalbuminuria“ ergab 786 Treffer, die Kombination aus „angiotensin + retinopathy“ 452 Treffer. Die Ergebnisse wurden durch Sichtung der Literaturangaben in den identifizierten Arbeiten ergänzt und nach Relevanz für die vorliegende Übersicht selektiert. Unter ihnen befand sich eine potenziell relevante Cochrane-Übersicht (e8).

Mikroalbuminurie
Definition
Eine erhöhte Ausscheidung von Albumin über den Urin bezeichnet man als Mikroalbuminurie (Tabelle gif ppt). Damit markiert sie den Beginn einer progredienten Entwicklung, die im Laufe einiger Jahre in einer terminalen Niereninsuffizienz und/oder kardiovaskulären Komplikationen enden kann. Bei einer Albuminausscheidung unterhalb der Mikroalbuminurieschwelle spricht man von einer Low-Grade-Albuminurie, die ebenfalls mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko einhergeht (5). Ein erhöhtes Risiko war nach den Daten der Framingham-Studie bei > 3,9 mg/g Kreatinin für Männer und > 7,5 mg/g Kreatinin für Frauen nachweisbar.

Epidemiologie
Die Häufigkeit einer Mikroalbuminurie in der Bevölkerung betrug in der NHANES-III-Kohorte (USA, 1988–94) 8,3 % (6) und in der in den Niederlanden durchgeführten PREVEND-Studie 7,2 % (7). In der ärztlichen Praxis liegt die Prävalenz aufgrund zahlreicher kardiovaskulärer Begleiterkrankungen deutlich höher:

- in der hausärztlichen Versorgung in Deutschland bei etwa 20 % (8)
- in diabetologischen Schwerpunktpraxen bei 39 % (e9)
- in kardiologischen Praxen bis zu 58 % (9).

Gemessen an diesen Zahlen ist die Testung auf das Vorliegen einer Mikroalbuminurie in der alltäglichen Praxis jedoch unzureichend verbreitet (8).

Mikroalbuminurie und renales Risiko
Patienten mit Mikroalbuminurie haben im Vergleich zu Patienten ohne Albuminausscheidung ein 10- bis 20-fach erhöhtes Risiko, eine manifeste diabetische Nephropathie zu entwickeln (e10). Ab diesem Punkt nimmt die Nierenfunktion ab, wobei heute unter Angiotensinblockade ein jährlicher Verlust von 3 bis 5 mL/min (anstatt der 12 mL/min ohne Therapie) beobachtet wird. Inzwischen leiden 30 bis 40 % aller Dialysepatienten in Deutschland an einer Niereninsuffizienz als Folge eines Diabetes. Die 5-Jahres-Überlebensrate von diabetischen Patienten mit Nierenersatztherapie beträgt 25 % (e11).

Interventionsmöglichkeiten
Eine Reihe von klinischen Studien hat die Bedeutung einer Blockade des RAS für die Verhinderung der Progression einer Niereninsuffizienz belegt. So wurde für Captopril im Vergleich zu Placebo eine Verminderung der Zahl von Typ-1-Diabetikern mit einer Verdopplung des Serumkreatinins um 48 % (95-%-Konfidenzintervall [KI]: 16–69) dokumentiert (e12). Die Patienten hatten eine diabetische Nephropathie (> 500 mg Proteinausscheidung/24 h) und eine diabetische Retinopathie. Der primäre kombinierte Endpunkt aus Tod, Dialyse und Transplantation wurde um 50 % (95-%-KI 18–70) reduziert.

Für den Typ-2-Diabetes liegen Studien zu Patienten mit bereits bestehender diabetischer Nephropathie (10, 11) und zur Progressionverminderung einer Mikroalbuminurie (12) vor. Dabei zeigte sich die Blockade des AT1-Rezeptors gegenüber einer Standardtherapie unter Ausschluss anderer RAS-blockierender Substanzen und einem Amlodipin-basierten Regime überlegen (absolute Risikoreduktion über 2,6 Jahre: 7,4 % Irbesartan versus Standardtherapie 9,5 % versus Amlodipin-basierte Therapie [10]). Je länger die Therapie bestand, desto weniger nahm die glomeruläre Filtrationsrate pro Jahr ab:

- IDNT (10) Studiendauer 2,6 Jahre, Abnahme 5,5 mL/min/1,73 m2/Jahr
- RENAAL (11) 3,4 Jahre, Abnahme 4,4 mL/min/
1,73 m2/Jahr
- DETAIL (13) 5 Jahre, Abnahme 3,7 mL/min/
1,73 m2/Jahr.

Diese Effekte sind nicht alleine auf den Blutdruck zurückzuführen, wie die Analyse in der IDNT-Studie exemplarisch zeigte (e13). In jedem Quartil des systolischen Blutdrucks waren die Effekte der RAS-Blockade größer als die von Placebo oder die des Calciumantagonisten.

Im Kontext der diabetischen Nephropathie sind Kombinationen von RAS-Blockern zur Proteinreduktion wirksam und auch nach den Ergebnissen der ONTARGET-Studie noch einsetzbar (e14, 13). Alternativ können auch höhere Dosierungen eines AT1-Blockers eingesetzt werden. Dosierungen von bis zu 128 mg Candesartan wurden in Studien von Schmieder et al. (14) und Burgess et al. (e16) erfolgreich getestet.

Retinopathie
Definition
Die diabetische Retinopathie wird durch eine Mikroangiopathie hervorgerufen. Sie verursacht einen verminderten Visus, ein eingeschränktes Gesichtsfeld und kann im weiteren Verlauf zur Erblindung führen. Klinisch unterscheidet man die nicht proliferative diabetische Retinopathie (NPDR) von der proliferativen diabetischen Retinopathie (PDR) und das diabetische Makulaödem (e18).

Die NPDR ist durch vaskuläre Veränderungen wie Mikroaneurysmen, Blutungen und Cotton-Wool-Herde gekennzeichnet. Bei Fortschreiten der Erkrankung kommt es zu einer eingeschränkten Perfusion der retinalen Kapillaren: Das Retinagewebe wird ischämisch. Dies führt zu venösen kapillären und zu intraretinalen mikrovaskulären Veränderungen, zu verstärkten Blutungen und zur Exsudation. Die proliferative diabetische Retinopathie (PDR) ist durch eine Neovaskularisation charakterisiert. Die Bildung der neuen Blutgefäße ist häufig von Blutungen in den Glaskörper und manchmal einer Ablösung der Retina begleitet. Breitet sich die Neovaskularisation im Bereich des vorderen Augenabschnitts weiter aus, können neu gebildete Gefäße der Iris den Kammerwinkel verschließen. Die Folge ist die Bildung eines Glaukoms. Das diabetische Makulaödem (DMO) ist durch den Zusammenbruch der Blut-Retina-Schranke mit einer erhöhten vaskulären Permeabilität gekennzeichnet und geht einher mit retinalen Ödemen und harten Exsudaten.

Gemessen werden Veränderungen an der Retina mit der sogenannten ETDRS-Skala (ETDRS, Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study Scale) (e17, 16), die auf der Airlie House-Klassifikation der diabetischen Retinopathie basiert (15) (Grafik 3 jpg ppt).

Epidemiologie
Diabetes ist die häufigste Ursache der Erblindung bei Patienten im erwerbsfähigen Alter. In den USA sind etwa 3,6 % der Patienten mit Typ-1-Diabetes und 1,6 % der Patienten mit Typ-2-Diabetes davon betroffen. In England und Wales erblinden jedes Jahr 1 000 Patienten aufgrund eines Diabetes (e19). Die Prävalenz der diabetischen Retinopathie beträgt bei Typ-1-Diabetikern zum Zeitpunkt der Diabetes-Diagnose zwischen 0 und 3 %. Beim Typ-2-Diabetes liegt sie zwischen 6,7 und 30,2 %. Die Prävalenz und der Schweregrad der diabetischen Retinopathie steigt vor allem mit der Dauer des Diabetes (e20).

Retinopathie und Erblindung
Nach 20 Jahren Krankheitsdauer liegt bei den meisten Patienten mit Typ-1-Diabetes und mehr als 60 % der Patienten mit Typ-2-Diabetes eine diabetische Retinopathie vor (e21). Diese ist mit einer deutlichen Reduktion der Lebensqualität verbunden. Patienten gaben in einer Studie von Brown et al. an, 40 % der verbleibenden Lebenszeit gegen eine Elimination der okulären Veränderungen eintauschen zu wollen (e22).

Interventionsmöglichkeiten
Es gibt viele klinische Studien, in denen die Bedeutung einer Blockade des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) (Grafik 4 gif ppt) zur Prävention und Behandlung der diabetischen Retinopathie untersucht wurden. Dazu zählen drei kleinere Studien (e2325) sowie die EUCLID-Studie (16). EUCLID verglich den ACE-Hemmer Lisinopril mit Placebo bei 530 Patienten mit Typ-1-Diabetes (16). Das Wahrscheinlichkeitsverhältnis für die Progression der Retinopathie betrug unter Lisinopril im Vergleich zu Placebo 0,5. Die HbA1c-Werte lagen allerdings in der Lisinopril-Gruppe zu Studienbeginn um 0,4 % niedriger als in der Kontrollgruppe und es kam zu einer etwas stärkeren Blutdrucksenkung unter dem ACE-Hemmer (3 mm Hg).

Eine Multicenterstudie über einen Zeitraum von 5 Jahren mit 11 140 Typ-2-diabetischen Patienten (ADVANCE) untersuchte die Bedeutung einer Blutdrucksenkung und strikten Blutzuckerkontrolle auf makrovaskuläre Ereignisse (17). Einer der sekundären Zielparameter war das Neuauftreten oder die Verschlechterung einer diabetischen Retinopathie. Hier zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den mit Perindopril/Indapamid behandelten Patienten und der Kontrollgruppe. Erklärungsansätze könnten in dem hohen Anteil einer unverblindeten Perindoprilmedikation auch in der Placebogruppe (55 %) und der intensivierten Insulin- und Statintherapie liegen. Detaillierte Analysen werden aus der Substudie Advance Retinopathy Measurements (AdRem) erwartet (e26).

In der DIRECT-Studie (15) wurde der Angiotensin- Rezeptorblocker Candesartan in einer Dosierung von bis zu 32 mg eingesetzt, um eine maximale Blockade des retinalen RAS zu gewährleisten (Grafik 5 gif ppt). In DIRECT-Prevent-1 (18) wurde die Inzidenz der diabetischen Retinopathie beim Typ-1-Diabetes untersucht (Blutdruck zu Studienbeginn 116/72 mm Hg). Unter der Verwendung der > 2-Schritt-Progression (ETDRS-Skala) zeigte sich ein Trend (–18 %; p = 0,0508), bei > 3 Schritten eine signifikante Reduktion der Inzidenz um 35 % (p = 0,003).

In DIRECT-Protect-1 (18) dagegen wurde die Progression bei Typ-1-Diabetes untersucht (49 % der Patienten hatten ausschließlich Mikroaneurysmen). Sowohl für die Progression als auch die Regression von > 3 Schritten auf der ETDRS-Skala zeigten sich nur nominale Veränderungen. In DIRECT-Protect-2 (19) wurde die Progression der Retinopathie bei Typ-2-Diabetes untersucht. 29 % der Patienten hatten zu Beginn im schlechteren Auge ausschließlich Mikroaneurysmen, bei 54 % lag eine milde nicht proliferative diabetische Retinopathie vor und 17 % hatten eine moderate NPDR. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 4,7 Jahren hatte sich die Retinopathie bei den Patienten unter 32 mg Candesartan stärker verbessert als unter Placebo (p = 0,003), wohingegen die Progression (> 3 Schritte auf der ETDRS-Skala) um 13 % (p = nicht signifikant) gesenkt wurde. Die Regression (> 3 Schritte auf der ETDRS-Skala) war dagegen um relative 34 % erhöht (p = 0,009).

Die Ergebnisse der DIRECT-Studie wurde in explorativen Analysen unter anderem für die Unterschiede im Blutdruck (etwa 2 bis 3 mm Hg zugunsten von Candesartan) adjustiert. Die Effekte auf die diabetische Retinopathie waren in allen Fällen robust, das heißt, die Effektgröße und die p-Werte veränderten sich nach Adjustierung nur quantitativ aber nicht qualitativ.

Makrovaskuläre Prognose bei Mikroalbuminurie und Retinopathie
Der Nachweis von Mikroalbuminurie und Retinopathie weist nicht nur auf eine erhöhte Gefährdung der Patienten im Hinblick auf die Entwicklung einer proliferativen diabetischen Retinopathie oder Nephropathie. In Studien wurde auch die Assoziation dieser Risikofaktoren mit kardiovaskulären Ereignissen beschrieben.

Mikroalbuminurie
Klinisch besteht zwischen dem Ausmaß einer Albuminausscheidung und kardiovaskulären Ereignissen eine positive Korrelation. Das adjustierte relative Risiko makrovaskulärer Ereignisse in der Micro-HOPE-Studie war bei Vorliegen einer Mikroalbuminurie deutlich erhöht (relatives Risiko [RR]: 1,83), ebenso die Gesamtmortalität (RR: 2,09) und Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz (RR: 3,23) (e27). Die 1-Jahres-Mortalität war nach Herzinfarkt und Vorliegen einer Mikroalbuminurie ab einem Grenzwert von 50 mg Albumin/g Kreatinin am ersten Tag nach dem Ereignis um den Faktor 3,4 bis 5,0 erhöht (e28).

In einer Analyse der LIFE-Studie (e29) wurden die Patienten nach der Albuminausscheidungsrate zu Therapiebeginn und nach einjähriger Beobachtung in vier Gruppen eingeteilt. Ferner wurden die Inzidenz des kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Schlaganfall und Myokardinfarkt bewertet. Patienten, die unter Therapie mit AT1-Blockern eine überproportionale Reduktion der Albuminurie zeigten, hatten deutlich weniger kardiovaskuläre Ereignisse (1,8 beziehungsweise 3,4 %) als die Patienten mit geringerer Veränderung der Albuminurie (2,7 beziehungsweise 6,1 %; p < 0,001).

Retinopathie
Die Retinopathie ist ein Marker für ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. In einer Kohorte von 2 103 Typ-2- Diabetikern ohne bisherige kardiovaskuläre Ereignisse entwickelten 406 (19,3 %) in den darauffolgenden 7 Jahren ein entsprechendes Ereignis (e30). Mit einer Hazard Ratio (HR) von 1,61 für die NPDR und 3,75 für die PDR war das Risiko für Männer auch nach multipler Adjustierung auf klassische Risikofaktoren signifikant erhöht (Frauen: HR = 1,67 für NPDR und HR = 3,81 für PDR). Adjustierte man für das Vorliegen einer Hypertonie und fortgeschrittenen Nephropathie, verlor die Risikoerhöhung für die NPDR ihre Signifikanz.

Wong et all untersuchten an einer Kohorte von 11 612 Personen die Frage, ob die diabetische Retinopathie ein pathogenetischer Faktor für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz ist (e31). Die Inzidenz bei Patienten mit Retinopathie betrug nach 7 Jahren 15,1 %, in der Kontrollgruppe 4,8 % (p < 0,001). Selbst nach Adjustierung auf die bekannten Risikofaktoren betrug das relative Risiko noch 1,96.

Komorbidität Mikroalbuminurie und Retinopathie
Die Diagnose einer diabetischen Nephropathie wird durch die gleichzeitige Diagnose einer Retinopathie gestützt (20, 21). Untersucht man junge Typ-1-Diabetiker, findet man zunächst keinen Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer Mikroalbuminurie oder einer Retinopathie und Veränderungen in der koronaren Perfusion (e32). Über einen Zeitraum von 12 Jahren waren Mikroalbuminurie und Retinopathie jedoch mit der Entwicklung einer Herzerkrankung verbunden (e33).

Tong et al. untersuchten an 4 416 Typ-2-Diabetikern, wie sich die Diagnose einer Retinopathie sowie einer Mikro- oder Makroalbuminurie auf vaskuläre Ereignisse auswirkt (22). Das Risiko bei Vorliegen einer Retinopathie war mit einer HR von 1,61 nur gering erhöht, steigerte sich aber, wenn Mikroalbuminurie (HR 2,59) oder Makroalbuminurie (HR 6,83) dazu kamen. Die HR für Mikroalbuminurie alleine betrug 1,93 und für Makroalbuminurie 4,34.Ioannidis et al. gingen der Frage nach, ob eine Untersuchung der Augen und der Albuminausscheidung in den Urin eine einfache Screeningmaßnahme sein könnte, um die Treffsicherheit einer kardialen SPECT-Untersuchung zu erhöhen. Die Antwort ist: Ja. Patienten mit Mikroalbuminurie und Retinopathie hatten in 94 % der Fälle (n = 15 von 16) einen positiven Scan, wohingegen 83 % aller Patienten (n = 30 von 36) mit negativem Scan im Vorfeld weder eine Mikroalbuminurie noch eine Retinopathie aufwiesen (23).

Interessenkonflikt
Prof. Martin ist nationaler Koordinator der DIRECT-Studie und Mitglied im nationalen und internationalen Advisory Board der DIRECT-Studie. Die Finanzierung der DIRECT-Studie erfolgte durch die Firmen Takeda und AstraZeneca.
PD Dr. Bramlage wurde für Forschungsarbeiten und Vorträge finanziell unterstützt von den Firmen Sanofi-Aventis, Takeda, Daiichi Sankyo, Novartis, Berlin-Chemie, Schwarz Pharma und Medac.
Prof. Böhm erhielt Forschungsunterstützung und Vortragshonorare von den Firmen Boehringer Ingelheim, Sanofi-Aventis.
Prof. Schmieder erhielt Forschungsunterstützung und Vortragshonorare von den Firmen AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Novartis, Sanofi-Aventis und Takeda.
Prof. Lang erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 23. 7. 2008, revidierte Fassung angenommen: 24. 2. 2009


Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Roland E. Schmieder
Nephrologie und Hypertensiologie
Universitätsklinikum Erlangen
Krankenhausstraße 12, 91054 Erlangen
E-Mail: roland.schmieder@uk-erlangen.de


Summary
Angiotensin Blockade to Reduce Microvascular Damage in Diabetes Mellitus
Background: Diabetic retinopathy and microalbuminuria are often thought of as distinct disease entities despite their common pathophysiology. Many studies have addressed the prognostic significance of these conditions and their treatment.
Methods: Medline was selectively searched for articles published from 1948 to 2008 containing the terms "angiotensin," "microalbuminuria," and "retinopathy." The results were further amplified by screening the reference sections of the retrieved articles.
Results: Diabetic retinopathy and microalbuminuria are expressions of microvascular damage. They are promoted by hypertension, hyperglycemia, dyslipidemia, and elevated levels of angiotensin II. They are treated by adjusting these risk factors to the near-normal range. In the IDNT
study, angiotensin II blockade with irbesartan was found to lead to an absolute reduction of renal events by 7.4% as compared to standard treatment, and by 9.5% as compared to amlodipine. In the DIRECT study, candesartan reduced the progression of retinopathy by 13% and effected a regression by 34%. In the Steno-2 study, an intensive program of multifactorial risk reduction significantly lowered the rate of microvascular complications over a mean follow-up interval of 3.8 years (hazard ratios for different complications varying from 0.27 to 0.45). Over the longer term (13.3 years), this approach also led to a reduction of macrovascular events (HR 0.54 for mortality of all causes, 0.43 for cardiovascular mortality, and 0.41 for cardiovascular events).
Conclusions: Diabetic retinopathy and microalbuminuria are expressions of microvascular damage. They often appear together and point toward possible future macrovascular events. Multifactorial intervention can lessen the consequences of these pathological conditions.
Key words: diabetes mellitus, angiotensin blockade, microalbuminuria, retinopathy, cardiovascular risk


Mit „e“ gekennzeichnete Literatur: www.aerzteblatt.de/lit3409
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
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Augenklinik, Universitätsklinikum Ulm: Prof. Dr. med. Lang
Institut für Kardiovaskuläre Pharmakologie und Epidemiologie, Mahlow: PD Dr. med. Bramlage
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