ArchivDeutsches Ärzteblatt22/1997Bekanntmachungen: Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft Calciumantagonisten vom 1,4-Dihydropyridin-Typ Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abwehr von Arzneimittelrisiken, Stufe II

BEKANNTGABEN DER HERAUSGEBER: Bundes­ärzte­kammer

Bekanntmachungen: Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft Calciumantagonisten vom 1,4-Dihydropyridin-Typ Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abwehr von Arzneimittelrisiken, Stufe II

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LNSLNS Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat mit Bescheid vom 7. 4. bzw. 7. 5. 1997 folgende Maßnahmen mit Wirkung zum 1. 11. 1997 angeordnet:
I. Die Zulassungen aller Arzneimittel mit Calciumantagonisten vom 1,4-Dihydropyridin-Typ werden geändert wie folgt:
1. Die Anwendungsgebiete sind zu beschränken auf:
- vasospastische Angina pectoris (Prinzmetal-Angina, Variant Angina),
- chronisch stabile Angina pectoris (Belastungsangina),
- essentielle Hypertonie,
- hypertensiver Notfall,
- Raynaud-Syndrom.
Die Anordnung zu den Anwendungsgebieten gilt nur für solche Arzneimittel, bei denen die nunmehr angeordneten Indikationen in den bisher zugelassenen oder nach § 105 AMG beanspruchten Indikationen enthalten waren; eine Erweiterung der Indikationen durch die Anordnung ist ausgeschlossen.
2. Der Abschnitt Gegenanzeigen der Gebrauchs- und der Fachinformation ist zu ergänzen um:
- instabile Angina pectoris,
- akuter Myokardinfarkt (innerhalb der ersten 4 Wochen).
3. Im Abschnitt Nebenwirkungen der Gebrauchs- und Fachinformation ist der Hinweis auf eine mögliche (paradoxe) Zunahme pectanginöser Beschwerden durch den folgenden Text zu ersetzen:
"Gelegentlich kann es, insbesondere zu Beginn der Behandlung, zum Auftreten von Angina-pectoris-Anfällen bzw. bei Patienten mit bestehender Angina pectoris zu einer Zunahme von Häufigkeit, Dauer und Schweregrad der Anfälle kommen. Vereinzelt ist das Auftreten eines Herzinfarktes beschrieben worden."


II. Die Zulassungen der Arzneimittel mit Nifedipin in schnell freisetzenden oralen Darreichungsformen werden zusätzlich zu den unter I. angeordneten Maßnahmen geändert wie folgt:
1. Im Abschnitt Anwendungsgebiete der Gebrauchs- und Fachinformation ist folgender Hinweis aufzunehmen:
"Bei Patienten mit essentieller (nicht organbedingter) Hypertonie oder chronischer Angina pectoris, die mit Nifedipin in schnell freisetzenden Darreichungsformen (. . . gehört dazu) behandelt wurden, haben sich Hinweise auf einen dosisabhängigen Anstieg von Komplikationen des Herz-Kreislauf-Systems (z. B. Herzinfarkt) und eine Erhöhung der Sterblichkeit ergeben. Daher ist . . . bei diesen beiden Erkrankungen nur dann einzusetzen, wenn andere Arzneimittel nicht angezeigt sind."
2. Der Abschnitt Dosierung der Gebrauchs- und der Fachinformation ist wie folgt zu ergänzen:
"Die maximale Tagesdosis beträgt 60 mg."


III. Die Anordnung zu I.1 ist gemäß § 30 Abs. 3 Satz 2 AMG sofort vollziehbar. Für die Anordnungen zu I.2 und I.3 sowie II. wird die sofortige Vollziehung gemäß § 80 Abs 2 Nr. 4 Verwaltungsgerichtsordnung (VwGO) angeordnet.
Begründung des BfArM: Im Originalbescheid des BfArM werden die Gründe für diese Maßnahme ausführlich dargestellt. Die Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) gibt an dieser Stelle lediglich die Zusammenfassung der Begründung des BfArM wieder:
I. Maßnahmen zu allen Calciumantagonisten vom 1,4-DHP-Typ
1. Beschränkung der Anwendungsgebiete und Aufnahme von Gegenanzeigen:
1.1 Streichung der Indikation "instabile Angina pectoris" und Aufnahme als Gegenanzeige
Zusammenfassend ist festzustellen, daß in der Therapie der instabilen Angina pectoris bisher nicht nur Nachweise einer Prognosebesserung durch Nifedipin als Mono- wie als Kombinationssubstanz fehlen, sondern daß zahlreiche Daten aus klinischen Studien sogar negative Ergebnisse belegen. Daher sind die generelle Streichung der Indikation "instabile Angina pectoris" und die entsprechende Aufnahme als Kontraindikation geboten.
Dieses ist laut Arzneitelegramm (2/96; Grobe; Einsler) selbst beim pharmazeutischen Unternehmer nicht mehr strittig.
Der Nutzen anderer DHP der zweiten und solcher der dritten Generation (z. B. Nisoldipin) bei der instabilen Angina pectoris ist bisher nicht hinreichend untersucht, jedoch ist von einer analogen Situation auszugehen (Thadani; Opie). Daher ist hinsichtlich der Streichung dieser Erkrankung als Indikation sowie ihrer Aufnahme als Kontraindikation für die gesamte Gruppe der DHP gleichermaßen zu verfahren.
1.2 Streichung der Indikation "Angina pectoris nach Myocardinfarkt" und Aufnahme der Gegenanzeige "akuter Myocardinfarkt (innerhalb der ersten 4 Wochen)"
Zusammenfassend ist festzustellen, daß in der Indikation Angina pectoris nach akutem Myokardinfarkt unabhängig vom Applikationszeitpunkt ein Nutzen bzgl. Reinfarktrate oder Mortalität nicht zu belegen ist, sondern zahlreiche negative Daten aus klinischen Studien vorliegen. Daher ist die Streichung dieser Indikation und die Aufnahme "akuter Myokardinfarkt (innerhalb der ersten 4 Wochen)" als Kontraindikation geboten. Auch die Ergebnisse aus Untersuchungen zur Skleroseprogression nach Myokardinfarkt können nicht als Belege dafür gewertet werden, daß Calciumantagonisten die Entwicklung der Grundkrankheit Koronargefäßsklerose günstig beeinflussen. Eine Empfehlung zur generellen Anwendung bei Postinfarktpatienten mit der Absicht, damit die weitere Progression der Koronarsklerose auch nur zu verlangsamen, kann damit zur Zeit nicht gegeben werden.

II. Maßnahmen zu Nifedipin in schnell freisetzenden Darreichungsformen
1. Einschränkungen in den Abschnitten Anwendungsgebiete und Dosierung
Zusammenfassend ist aufgrund des Gesagten festzustellen, daß nach den o. g. Studienergebnissen Antihypertensiva nicht nur nach den blutdrucksenkenden Eigenschaften zu bewerten sind, sondern daß als zusätzliche Kriterien alle Daten zu unmittelbar relevanten Risikoparametern wie Mortalität, Schlaganfall- und Myokardinfarktrisiko, sofern solche vorliegen, zur endgültigen Beurteilung mit erfaßt werden müssen. Trotz der diskutierten Einschränkungen in der Beurteilbarkeit der Daten aus verschiedenen Fallkontroll- und Kohortenstudien zu schnell freisetzenden oralen Calciumantagonisten vom DHP-Typ sind die Ergebnisse ausreichend zur Begründung der genannten Maßnahmen, insbesondere der Einordnung der schnell freisetzenden Darreichungsformen des Nifedipin als Mittel 2. Wahl bei essentieller Hypertonie. Diese Risikobewertung wird nicht nur zusätzlich durch die ersten klinischen Studien gestützt; auch die Dosisabhängigkeit der Befunde ist an anderen Patientenkollektiven mit KHK vergleichbar erhoben worden. Für die Behandlung mit Calciumantagonisten liegen bislang noch keine hinreichenden Ergebnisse prospektiver, randomisierter Studien mit den o. g. prospektiven Endpunkten vor. Bis zum Abschluß entsprechender Untersuchungen sind bei derzeitigem Erkenntnisstand zumindest schnell freisetzende Calciumantagonisten vom DHP-Typ durch solche mit retardierter Freisetzung bzw. durch andere antihypertensiv wirkende Medikamente zu ersetzen.
Nifedipin in schnell freisetzenden Darreichungsformen gehört wegen nicht ausreichender Dokumentation ihrer Langzeitwirksamkeit, jedoch möglicher Verursachung von Übersterblichkeit zu den Medikamenten zweiter Wahl. Ihre Verordnung erscheint allenfalls dann vertretbar, wenn sie in niedrigen Dosen (< 60 mg/Tag) und am besten in Kombination mit anderen Antihypertensiva erfolgt und auf diejenigen Patienten beschränkt wird, bei denen sonst keine ausreichende Blutdruckeinstellung gewährleistet ist, oder auf solche, die relative oder absolute Kontraindikationen für bewährte andere Hochdruckmedikamente wie Diuretika, Betablocker oder ACE-Hemmer haben oder die diese nicht vertragen konnten.
2. Chronisch stabile Angina pectoris
Zusammenfassend ist festzustellen, daß sich die in der Meta-Analyse von Furberg gefundene Übersterblichkeit von Patienten mit koronarer Herzkrankheit wie auch die übrigen hier vorgestellten Daten nur auf die Gabe von kurz wirksamen Darreichungsformen des Nifedipin beziehen. Es gibt bisher keine Hinweise, daß dies auch für andere, langsam freisetzende Formulierungen für diesen Wirkstoff anzunehmen ist. Festzustellen ist aber, daß zu retardierten Darreichungsformen nur in begrenztem Umfang Sicherheitsdaten aus Langzeitstudien verfügbar sind.
Verbindliche Therapieempfehlungen können zwar erst dann ausgesprochen werden, wenn die Ergebnisse mehrerer derzeit laufender Studien vorliegen. Beim derzeitigen Erkenntnisstand spricht die Mehrzahl der oben angeführten Befunde dafür, daß mit einer Übersterblichkeit von Patienten mit koronarer Herzerkrankung bei Gabe von kurz wirksamem Nifedipin in höherer Dosierung (> 60 mg/d) gerechnet werden muß. Der Mechanismus dieses unerwünschten Effektes ist zwar nicht geklärt, es ist aber denkbar, daß die rasche Blutdrucksenkung mit reaktiver Stimulation des sympathischen, evtl. auch des Renin-Angiotensin-Systems eine Rolle spielt. Entsprechend den Empfehlungen der Food and Drug Administration sowie des CPMP sollten deshalb in der Behandlung von Patienten mit koronarer Herzkrankheit kurz wirksame Calciumantagonisten vom DHP-Typ vermieden werden. Wie in der Indikation essentielle Hypertonie gehören schnell freisetzende Darreichungsformen des Nifedipin bei der chronischen Angina pectoris - auch in reduzierter Dosierung - zur Therapie zweiter Wahl.


Hinweis der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ):
Die AkdÄ veröffentlichte 1996 (Heft 8 vom 23. Februar) im Deutschen Ärzteblatt die Mitteilung "Keine kurzwirkenden Calcium-Antagonisten bei einem akuten Myokardinfarkt oder bei instabiler Angina pectoris" . Diese Mitteilung kann über den AID-Fax-Service der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft unter der Dokumenten-Nr. 2006 abgerufen werden. Bedienungshinweise finden Sie im Deutschen Ärzteblatt, Heft 10 vom 7. März 1997.
Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft, Aachener Straße 233-237, 50931 Köln, Tel 02 21/40 04-5 20, Fax 02 21/40 04-5 39

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