MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Weichgewebstumoren

Neue Gesichtspunkte zur Klassifikation und Diagnostik

Soft Tissue Tumors—New Perspectives on Classification and Diagnosis

Dtsch Arztebl Int 2009; 106(39): 632-6; DOI: 10.3238/arztebl.2009.0632

Katenkamp, Kathrin; Katenkamp, Detlef

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Hintergrund: In den letzten Jahren sind neue Tumorentitäten beschrieben und bereits herausgearbeitete Tumortypen einer Neubewertung unterzogen worden. Es ist daher das Ziel dieser Übersicht, neue Entwicklungen der letzten Jahre bezüglich der Einteilung und Interpretation von Weichgewebstumoren zusammenzustellen.
Methoden: Auf der Basis einer selektiven Literaturauswahl (Zeitraum 1990 bis 2008) unter Verwendung der Literatur-Datenbank des Konsultations- und Referenzzentrums für Weichgewebstumoren wurden wesentliche Daten zum gegenwärtigen Stand der Klassifikation und morphologischen Diagnostik ermittelt.
Ergebnisse: Es wird zum biologischen Verhalten der Weichgewebstumoren beispielhaft Stellung genommen, die durch die Einführung zweier intermediärer biologischer Kategorien (intermediär, lokal aggressiv; intermediär, selten metastasierend) ergänzt worden ist. Die Terminologie hat sich teilweise geändert. Vormals etablierte Begriffe, wie „MFH“ oder „Hämangioperizytom“, werden zukünftig weitgehend verschwinden, weil die entsprechenden Tumoren einer Neuinterpretation unterzogen wurden. Das hochdifferenzierte Liposarkom sollte nach den Empfehlungen der WHO als atypischer lipomatöser Tumor umbenannt werden. Die molekulare Diagnostik hat sich als diagnostische Zusatzmethode fest etabliert. Schließlich wird auf die bereits erkennbare Bedeutung der molekularen Charakterisierung dieser Tumoren für eine maßgeschneiderte Therapie hingewiesen.
Schlussfolgerung: Nur wenn der Wissensstand zur Weichgewebstumorpathologie ständig aktualisiert wird, ist eine optimale Diagnostik als Grundlage einer geeigneten Behandlung möglich.
Schlüsselwörter: Weichteilsarkom, Biopsie, Krebsdiagnostik, Molekularbiologie, molekulare Medizin
Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2009; 106(39): 632–6
DOI: 10.3238/arztebl.2009.0632
LNSLNS Weichgewebstumoren gehören zu einer Gruppe von Neoplasien, die spezielle Probleme in der Diagnostik und/oder Behandlung bereiten können. Durch die relative Seltenheit dieser Tumoren ist die Erfahrung des einzelnen Arztes mit diesen Geschwülsten in aller Regel begrenzt. Als erschwerend kommt hinzu, dass eine erstaunliche Vielfalt an morphologischen Typen und Subtypen existiert. Außerdem muss eine mögliche Heterogenität dieser Tumoren berücksichtigt werden. Je kleiner das durch die Biopsie gewonnene Untersuchungsmaterial ist, desto eher wird nur eine vorläufige Arbeitsdiagnose möglich sein. Dies gilt natürlich im besonderen Maße für eine lediglich zytologische Untersuchung, da hier nur Einzelzellen beurteilt werden können. Dennoch liefert der zytologische Befund in den Händen eines erfahrenen Untersuchers in der Mehrzahl der Fälle ein klinisch brauchbares Ergebnis. Nicht nur Aussagen zur Dignität sondern auch zur Klassifikation des Tumors sind vielfach möglich.

Die Biopsie als unverzichtbare Methode zur präoperativen Diagnose sollte bei Malignomverdacht in jedem Falle durchgeführt werden. Außerdem ist nur durch dieses Verfahren die Malignität eines Weichgewebstumors zu sichern, deren Feststellung die Voraussetzung für eine mögliche neoadjuvante Therapie ist.

Die Einteilung der Neoplasien des Weichgewebes ist, wie dies auch für andere Tumoren gilt, nichts Statisches. Neue Gesichtspunkte oder Interpretationen müssen nach ihrer Validierung in der Praxis berücksichtigt und eingearbeitet werden. Von Zeit zu Zeit ist es demnach erforderlich, die Tumorklassifikation zu aktualisieren, zu modifizieren oder gegebenenfalls sogar in wesentlichen Anteilen zu verändern. Dies ist durch die WHO für die Gruppe der Weichgewebstumoren letztmalig im Jahre 2002 erfolgt (1). Im Folgenden soll auf wichtige neue Gesichtspunkte kurz eingegangen werden, wobei dies sowohl die Bewertung der Dignität als auch das Streichen etablierter Diagnosebegriffe und die Einführung neuer Termini betrifft. Es ist allerdings nicht das Ziel der Arbeit, auf alle neu herausgearbeiteten morphologischen Entitäten, wie zum Beispiel die Tumoren der perivaskulären epitheloiden Zellen („PECome“) (2), im einzelnen einzugehen. Dies würde den Rahmen eines Übersichtsartikels sprengen. Des Weiteren soll eine kurze Übersicht zu neuen methodischen Schwerpunkten der morphologischen Diagnostik erfolgen.

Methoden
Grundlage für die Ausführungen zum gegenwärtigen Stand der Einteilung und der Interpretation von Weichgewebstumoren ist die aktuelle WHO-Klassifikation. Eigene Erfahrungen der Autoren aus der Arbeit des Konsultations- und Referenzzentrums für Weichgewebstumoren sind in die Übersicht eingegangen; die relevante Literatur des Zeitraums zwischen 1990 und 2008 wurde aus der Literatur-Datenbank dieses Zentrums entnommen.

Ergebnisse
Die Klassifikation der Weichgewebstumoren erfolgt nach der jeweiligen Ähnlichkeit zu einem Normalgewebe, die Bezeichnung des Tumors spiegelt also wider, welches Gewebe er tumorös imitiert. Dabei stehen Merkmale der zellulären Differenzierung im Vordergrund. Charakteristika der Gewebsarchitektur werden gegebenenfalls zusätzlich herangezogen. In diesem Sinne gibt es in der aktuellen WHO-Klassifikation adipozytische, fibroblastisch/myofibroblastische, fibrohistiozytische, glatt- und skelettmuskuläre, perizytische, vaskuläre und chondroossäre Tumoren. Die Neubildungen, für die ein vergleichbares Normalgewebe nicht vorhanden oder bekannt ist, werden in der letzten Gruppe der Tumoren mit einer ungewissen Differenzierung zusammengefasst. Diese Gruppe ist aktuell sehr viel größer geworden; darin findet man jetzt zum Beispiel auch das Synovialsarkom, welches weder in einer Tunica synovialis entsteht (eine direkte Assoziation mit der Gelenkinnenhaut gilt sogar als bemerkenswerte Ausnahme) noch deren Differenzierungsmerkmale aufweist.

Erweiterung der Aussagen zum biologischen Verhalten
Geschwülste werden grundsätzlich in gut- und bösartige Neubildungen untergliedert. In der Praxis hat sich aber gezeigt, dass eine derartige strikte Zweiteilung der Dignität problematisch sein kann, weil das tatsächliche Verhalten der Neubildung dadurch unter Umständen zu ungenau beschrieben wird. So wird es heute allgemein akzeptiert, dass bezüglich der biologischen Wertigkeit ein Spektrum existiert, dass also zwischen den Extremen „gutartig“ und „bösartig“ Zwischenformen vorhanden sind. Dies trifft auch für die Weichgewebstumoren zu. Von anderen Tumorfamilien kennt man die Begriffe der „intermediären Malignität“ oder der „grenzwertigen (borderline) Malignität“. In diesem Zusammenhang verweisen die Autoren auch auf die in der klassischen deutschen Pathologie formulierte Bezeichnung der „Semimalignität“, die für Tumoren mit einem lokal bösartigen Verhalten aber fehlender Metastasierungspotenz verwendet worden ist.

Für die Weichgewebstumoren wurde als Präzisierung der Aussage zum biologischen Verhalten in der aktuellen WHO-Klassifikation eine intermediäre, zwischen eindeutig gut- und bösartig gelegene, biologische Kategorie eingeführt. Diese wurde noch einmal unterteilt in „intermediär, lokal aggressiv“ und „intermediär, selten metastasierend“. Als Richtgröße für die Einordnung in die letztere Kategorie gilt, dass eine Metastasierung nur in weniger als zwei Prozent der Fälle stattfinden sollte. In der lokal aggressiven Gruppe findet man zum Beispiel die superfizialen und tiefen Fibromatosen. Zu den intermediären Tumoren, die im Regelfall einen gutartigen Verlauf nehmen, gelegentlich aber doch zu Metastasen führen können, zählen unter anderem der solitäre fibröse Tumor, der inflammatorische myofibroblastische Tumor und das angiomatoide fibröse Histiozytom. Streng genommen müssten auch die gemeinhin als gutartig geltenden kutanen fibrösen Histiozytome, die tiefen fibrösen Histiozytome und die diffusen tenosynovialen Riesenzelltumoren hier eingefügt werden, denn auch bei diesen Neubildungen sind in extrem seltenen Fällen Metastasen möglich (3, 4).

Die Wahrscheinlichkeit, mit der ein bösartiger Tumor metastasieren wird, kann man durch seine Malignitätsgraduierung bestimmen. In Deutschland hat sich das französische Grading-System (FNCLCC-System, „Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer“) durchgesetzt. Es werden zwecks Bestimmung der Malignität die Mitoseaktivität, die etwaig vorhandenen Nekrosen und die Tumordifferenzierung herangezogen und mit Punkten bewertet. Aus der Summe ergibt sich dann der Malignitätsgrad. Allerdings können nicht alle Sarkome gleichermaßen gut nach diesem Grading-Schema erfasst werden. Manche Sarkome haben außerdem einen feststehenden Malignitätsgrad, bei anderen (wie dem epitheloiden Sarkom, dem Klarzellensarkom oder dem alveolären Weichteilsarkom) ist ein Grading nicht möglich beziehungsweise bedeutungslos, weil dadurch der wahre Krankheitsverlauf nicht erfasst wird. Trotzdem sollte man generell eine Einstufung der Malignität nach diesem Schema vornehmen. Die Malignitätsgraduierung identifiziert nicht nur die Patienten mit dem höchsten Metastasierungsrisiko, sondern ermittelt auch diejenigen, die den höchsten Nutzen von einer adjuvanten Therapie haben werden. Außerdem ist die Malignitätsgraduierung unverzichtbar im Hinblick auf die Vergleichbarkeit von Ergebnissen klinischer Studien.

Beispiele einer Neuinterpretation bislang etablierter Entitäten und einer geänderten Terminologie
Der bislang in der Klinik als hochdifferenziertes Lipo-sarkom bezeichnete Tumor, der 40 bis 45 % aller Lipo-sarkome ausmacht, die wiederum etwa 20 % der Sarkome bei Erwachsenen stellen, wird in der WHO-Klassifikation von 2002 nicht mehr als Sarkom geführt. Diese Geschwülste führen niemals zu Metastasen. Daher ist die Umgruppierung in eine andere Kategorie (intermediär, lokal aggressiv) erfolgt. Als diagnostischer Begriff wird jetzt die Bezeichnung „atypisches Lipom“ (wenn im superfizialen Weichgewebe gelegen) oder „atypischer lipomatöser Tumor“ (bei Lokalisation im tiefen Weichgewebe) empfohlen. Damit wird das wesentliche Kriterium der Abgrenzung gegenüber dem gutartigen Lipom erfasst, welches in dem Vorhandensein von Atypien der adipozytären Tumorzellkerne und auch von Zellkernen im Stromagewebe besteht, und der Begriff „Sarkom“ vermieden (5). Die Bezeichnung als hochdifferenziertes Liposarkom kann natürlich nach wie vor synonym erfolgen. Damit keine terminologischen Verwirrungen im diagnostischen Alltag auftreten, ist es aber unbedingt erforderlich, dass sich Kliniker und Pathologe über die zu verwendende Nomenklatur und die damit verbundene Aussage verständigen.

Der Umbenennungsvorschlag in „atypischer lipomatöser Tumor“ gilt für alle hochdifferenzierten Lipo-sarkome des tiefen peripheren Weichgewebes (wie im Extremitäten- oder Stammbereich), weil in solcher Lokalisation die Tumoren kurativ mit einem Saum gesunden Gewebes entfernt werden können. Die Patienten sind dann geheilt. Anders ist die Situation, wenn sich entsprechende Neubildungen im Mediastinum oder dem Retroperitonealraum entwickeln, wo vielfach eine Exstirpation ausreichend im Gesunden nicht zu realisieren ist und sich daher wiederholte und letztlich unbeherrschbare Lokalrezidive entwickeln können. Derartige Tumoren nehmen trotz fehlender Fähigkeit zur Metastasenbildung unter Umständen einen tödlichen Verlauf, sodass nach wie vor der Begriff des Liposarkoms bevorzugt wird. Die synonym als „hochdifferenzierte Liposarkome“ oder „atypische lipomatöse Tumoren“ zu bezeichnenden Geschwülste können übrigens ein Metastasierungspotenzial erwerben, wenn sie dedifferenzieren, wenn sich demnach im gut differenzierten Fettgewebstumor ein non-lipogener (meistens hochmaligner) Sarkomanteil entwickelt. Solche Neoplasmen werden einheitlich als dedifferenzierte Liposarkome bezeichnet und sind uneingeschränkt maligne (6) (Abbildung 1 jpg ppt und 2 jpg ppt).

Das maligne fibröse Histiozytom (MFH) ist als Tumorentität schon länger umstritten (7), nachdem es zunächst in den 1970er und 1980er Jahren nach der Etablierung des Begriffs als häufigster maligner Weichgewebstumor des höheren Erwachsenenalters angesehen wurde (8). Die ursprüngliche Annahme, dass dies ein Tumor der Histiozyten sei, welche die Fähigkeit zur Modulation in fakultative Fibroblasten besäßen, ließ sich nicht bestätigen. Vielmehr hat sich gezeigt, dass der Phänotyp des häufigsten Subtyps, des „pleomorphen MFH“, durch verschiedene Weichgewebstumoren im Rahmen einer Entdifferenzierung angenommen werden kann (9), dass also eine eigenständige Entität vielfach nicht vorliegt und die Zellen dieser Tumoren letztlich ent- oder undifferenziert sind. Durch moderne morphologische Untersuchungsmethoden gelingt es zunehmend, aufgrund des Nachweises einer Restdifferenzierung die definierten Weichgewebstumoren aus der Gruppe der sogenannten MFH herauszulösen. Die verbleibenden Geschwülste, die pleomorphen, malignen fibrösen Histiozytome im engeren Sinne, sollten nach den Empfehlungen der WHO besser als „undifferenzierte pleomorphe Sarkome“ bezeichnet werden, die sich nicht weiter subtypisieren lassen. Sie machen heute nicht mehr als 5 % der Sarkome des Erwachsenen aus.

Als zweithäufigster Subtyp der malignen fibrösen Histiozytome wurde die myxoide Variante herausgearbeitet (10). Da die Tumorzellen zwischenzeitlich als fibroblastäre Zellen aufgefasst werden, bevorzugt man heute den bereits im Jahre 1977 von Angervall und Mitarbeitern verwendeten Begriff des Myxofibrosarkoms (11). Es handelt sich bei diesem Tumor um das häufigste Weichgewebssarkom älterer Menschen.

Das Konzept des Hämangioperizytoms beruht auf dem Postulat, dass sich die Tumorzellen von Perizyten herleiten sollten und perizytisch differenziert seien. Dies stimmt nicht: Zum einen können verschiedene „nicht perizytische“ Tumoren das Bild eines Hämangioperizytoms gut imitieren und zum anderen sind auch die Zellen der sogenannten Hämangioperizytome im engeren Sinne nicht perizytisch differenziert, sondern offenkundig fibroblastischer Natur (12). Das Hämangioperizytom wurde aus der Gruppe der perizytischen (perivaskulären) Tumoren folgerichtig entfernt und in die Familie der fibroblastischen/myofibroblastischen Tumoren eingegliedert. Es ist zudem eine Entwicklung abzusehen, die zur Eliminierung der Diagnosebezeichnung führen wird (und größtenteils schon geführt hat); das Hämangioperizytom des Weichgewebes gehört nun in die Familie der solitären fibrösen Tumoren (SFT) (13, 14). Wie ursprünglich das Hämangioperizytom haben auch die SFT im Weichgewebe eine intermediäre Malignität. Meistens nehmen sie einen gutartigen Verlauf, in seltenen und durch das histologische Bild im Allgemeinen nicht voraussagbaren Fällen können sie allerdings metastasieren.

Molekulare Diagnostik in der Weichgewebstumorpathologie
Die Diagnose der Weichgewebstumoren (histologische Klassifikation und im Falle der Bösartigkeit die Malignitätsgraduierung) erfolgt prinzipiell unter Verwendung des Hämatoxylin-Eosin-(HE-)Schnitts. Dieses Verfahren ist auch heute noch trotz der gewaltigen Ausweitung der verfügbaren Zusatzmethoden der Gold-Standard der morphologischen Diagnostik. Im Hinblick auf die Klassifikation werden im Bedarfsfall (heute routinemäßig) immunhistochemische Untersuchungen eingesetzt, die man zum Erkennen einer Zellliniendifferenzierung oder einer diagnosetypischen Antigen-Konstellation nutzt (15).

In den letzten 20 Jahren wurden zunehmend auch Methoden der Gen-Analyse zum Erkennen von chromosomalen Translokationen, Deletionen und Amplifikationen für die Diagnostik erschlossen. Molekularpathologische Methoden setzt man aus diagnostischer Indikation insbesondere dann ein, wenn weder im HE-Präparat noch durch die immunhistochemische Zusatzanalyse eine eindeutige Tumorklassifikation möglich ist (16). Im diagnostischen Alltag bedient man sich zum Nachweis chromosomaler Translokationen im Wesentlichen zweier Verfahren, die beide auch am routinemäßig in Paraffin eingebetteten Tumorgewebe möglich sind. Zum einen können die Chromosomen beziehungsweise Teilstücke von ihnen im Interphasekern markiert und somit direkt betrachtet werden (möglich durch eine Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung; FISH), zum anderen kann das durch die Genfusion kodierte Genfusionsprodukt (hybride RNA) durch eine RT-PCR (reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion) mit nachfolgender Gel-Chromatographie nachgewiesen werden. Letzteres hat den Vorteil, dass nicht nur die Translokation belegt wird, sondern auch die Bruchpunkte in den Genen zu bestimmen sind. Man kennt derzeit zahlreiche Translokationen mit diagnostischer Relevanz, ein kleiner Teil von ihnen ist zusammen mit den resultierenden Fusionsgenen in der Tabelle (gif ppt) zusammengestellt. Während man zunächst davon überzeugt war, dass die Translokationen jeweils für einen bestimmten Tumortyp spezifisch seien, lernte man, dass dies nicht so sein muss. Nicht immer sind chromosomale Translokationen diagnostisch eindeutig (17).

Als ein Beispiel für die diagnostische Relevanz von chromosomalen Amplifikationen sei auf bestimmte Fettgewebstumoren hingewiesen. Der atypische lipomatöse Tumor (syn. hochdifferenziertes Liposarkom) ist karyotypisch durch Ringchromosomen und Riesenmarkerchromosomen gekennzeichnet. Dies führt folgerichtig zum Auftreten multipler Kopien dort gelegener Gene, wie des MDM-2- und CDK4-Gens. Dies kann man nachweisen und vielfach auch durch den Einsatz von Antikörpern gegen Syntheseprodukte dieser Gene belegen, die quantitativ vermehrt und damit immunhistochemisch erfassbar sind (18).

Nicht alle Weichgewebstumoren weisen allerdings konstante und für die Klassifikation verwendbare Translokationen auf. Ein weiterer interessanter Ansatz der molekularen Diagnostik besteht bei diesen Tumoren in der Genexpressionsanalyse. Über die Definition von Expressions-Clustern bei etablierten Weichgewebstumoren lassen sich phänotypisch und immunhistochemisch unklare Tumoren zumindest zu einem Teil bestimmten Tumorfamilien zuordnen. Erfolgreich wurde diese Methode zum Beispiel bei den sogenannten pleomorphen malignen fibrösen Histiozytomen (undifferenzierten pleomorphen Sarkomen) getestet, wodurch letztlich weitere Indizien dafür erlangt werden konnten, dass diese Tumoren zum Gutteil ein Sammelsurium entdifferenzierter Weichgewebstumor-Entitäten darstellen (19).

Molekulare Diagnostik als Ausgangspunkt für neue therapeutische Wege
Das Ziel einer optimierten Tumortherapie ist die maßgeschneiderte Behandlung der einzelnen Geschwulsterkrankung. Die molekulare Charakterisierung eines malignen Weichgewebstumors kann Hinweise auf eine mögliche gezielte Beeinflussung seines biologischen Verhaltens geben. Letztlich soll die Therapie das Wachstum des Tumors hemmen; nach Möglichkeit sollen auch eine Metastasierung verhindert oder bereits entstandene Absiedlungen vernichtet werden. Als ein beispielhaftes Modell sei der häufigste mesenchymale Tumor des Gastrointestinaltraktes, der gastrointestinale Stromatumor (GIST), angeführt. Bei diesen Tumoren ist regelhaft eine aktivierende Mutation des KIT-Gens (in seltenen Fällen des PDGF-Rezeptor-alpha-Gens) vorhanden, was zu einer Heterodimerisation und auch immunhistochemisch erfassbaren Überexpression der entsprechenden Wachstumsfaktor-Rezeptoren führt (20). Bei diesen Rezeptoren handelt es sich um Tyrosinkinasen. Bei nicht resektablen und metastasierten GIST, die im Regelfall resistent gegenüber einer Radio- und Chemotherapie sind, kann man sich diese Kenntnis durch den Einsatz von Tyrosinkinase-Inhibitoren zunutze machen. Derartige Medikamente inhibieren die ATP-Bindung des Rezeptors und damit seine enzymatische Aktivität und verhindern somit rezeptorvermittelte Wachstumsstimuli. Man kann davon ausgehen, dass die GIST in bis zu 80 Prozent der Fälle auf eine solche Therapie ansprechen, im Wachstum gehemmt werden und sich verkleinern. Die molekulare Charakterisierung des GIST gibt auch Auskunft über das am besten wirkende Medikament und eine effektive Dosierung. Mittlerweile gibt es neue Tyrosinkinase-Inhibitoren, die besonders wirksam bei Exon-9-Mutationen sind.

Es ist zu hoffen, dass vergleichbare Medikamente zunehmend auch für weitere Weichgewebstumoren zur Verfügung gestellt beziehungsweise entwickelt werden können. Erfolgversprechend sind zum Beispiel erste Ansätze beim extraskelettalen myxoiden Chondrosarkom (21).

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 7. 10. 2008, revidierte Fassung angenommen: 4. 3. 2009


Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Kathrin Katenkamp
Institut für Pathologie
Friedrich-Schiller-Universität Jena
Ziegelmühlenweg 1, 07743 Jena
E-Mail: Kathrin.Katenkamp@med.uni-jena.de


Summary
Soft Tissue Tumors—New Perspectives on Classification and Diagnosis
Background: In recent years, new tumor entities have been described and previously known tumor types have undergone a reassessment. This article offers an overview of recent developments in the
classification and interpretation of soft tissue tumors.
Methods: Selective review of publications from 1990 until 2008 from the literature database of the Consultation and Referral Center for
Soft Tissue Tumors in Jena. The current status of the classification and morphological diagnosis of these tumors is described.
Results: The description of the biological behavior of soft tissue tumors has become more detailed with the introduction of two intermediate
categories ("intermediate, locally aggressive" and "intermediate, rarely metastasizing"). There have also been some changes in terminology. Previously established terms such as "malignant fibrous histiocytoma" or "hemangiopericytoma" will be used much less often in future,
because these tumor types have been reinterpreted. The WHO recommends that highly differentiated liposarcoma be renamed "atypical lipomatous tumor." Molecular diagnostic techniques have become firmly established as an ancillary diagnostic method. The importance of molecular tumor characterization for individually tailored therapy is already becoming clear.
Conclusions: Optimal diagnosis is the prerequisite for effective therapy and can be achieved only with state-of-the-art knowledge of the pathology of soft tissue tumors.
Key words: soft-tissue sarcoma, biopsy, cancer diagnosis, molecular biology, molecular medicine

Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2009; 106(39): 632–6
DOI: 10.3238/arztebl.2009.0632

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
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Institut für Pathologie, Friedrich-Schiller-Universität Jena: Prof. Dr. med. Katenkamp, Dr. med. Katenkamp
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