ArchivDeutsches Ärzteblatt40/2009Europäischer Krebskongress in Berlin: Ein Ziel, viele Wege bei der Therapie

MEDIZINREPORT

Europäischer Krebskongress in Berlin: Ein Ziel, viele Wege bei der Therapie

Siegmund-Schultze, Nicola

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Tumorzellen teilen sich. Ob ein zielgerichtetes Krebsmedikament dies verhindern hilft, lässt sich oft erst nach einem Gentest abschätzen. Foto: Steve Gschmeissner/SPL/Agentur Focus
Tumorzellen teilen sich. Ob ein zielgerichtetes Krebsmedikament dies verhindern hilft, lässt sich oft erst nach einem Gentest abschätzen. Foto: Steve Gschmeissner/SPL/Agentur Focus
Gentests werden zunehmend Voraussetzung für sichere und effektive Anwendung von Medikamenten. Deren Wirkung verstärkt spezifisch die lokale Hyperthermie.

Personalisierte Medizin in der Onkologie soll Malignomwachstum so tumorspezifisch wie möglich verhindern, unter Berücksichtigung der Belastbarkeit und der biologischen Eigenschaften des einzelnen Patienten. Um dieses Ziel zu erreichen, werden zunehmend Biomarker und Gentests eingesetzt. „Onkologen benötigen ein fundiertes molekularbiologisches Wissen“, sagte Prof. Dr. med. Michael Hallek (Köln) beim Europäischen Krebskongress in Berlin. Beispiel für einen qualitativen Sprung durch zielgerichtete medikamentöse Behandlungen sei die Anwendung des Tyrosinkinaseinhibitors Gefitinib beim nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom. Eine aktuell von Forschern aus Hong-kong publizierte Phase-III-Studie mit 1 217 unvorbehandelten Probanden mit Adenokarzinomen hat ergeben, dass Gefitinib das Risiko, progredient zu werden oder an der Krankheit zu sterben, um 52 Prozent reduziert im Vergleich zu einer Kombination aus Carboplatin und Paclitaxel – allerdings nur bei Vorliegen einer Mutation im Gen für den Epidermal-Growth-Factor-Rezeptor (EGFR). Bei Tumoren mit dem EGFR-Gen in der Wildtypform wirkte die Chemotherapie besser: Für Patienten ohne Mutation war das Risiko des Progresses oder des karzinombedingten Todes unter Gefitinib um den Faktor 2,85 erhöht (NEJM 2009; 361: 947–57). Ein großer Teil der zielgerichteten Therapien dürfte daher künftig bei der Zulassung vom genetischen Status des Tumors abhängig gemacht werden – wie jetzt schon die Gabe von Cetuximab, einem Antikörper gegen EGFR, bei Patienten mit metastasierten kolorektalen Karzinomen. Ein unmutiertes KRAS-Gen ist Voraussetzung für die Anwendung des Antikörpers, sonst wirkt er nicht.

Erblich begünstigte Toxizität
Auch in der Behandlung mit etablierten Zytostatika sei das Potenzial, Medikamente durch genetische Analysen sicherer zu machen, längst nicht ausgeschöpft, erklärte der Klinische Pharmakologe Prof. Dr. med. Henk-Jan Guchelaar (Leiden, Niederlande). Beispiel: Irinotecan, das häufig in Kombination mit Cetuximab gegeben wird. Ein zentrales Enzym für den Abbau von Irinotecan ist die Uracil-Glutathion-Transferase (UGT). Die Anzahl sich wiederholender Basenpaare (Tandem-Repeats) in Nachbarschaft zum transkribierten DNA-Abschnitt bestimmt, wie stark das UGT-Gen exprimiert wird. Nur ein Drittel der europäischen Bevölkerung sei homozygot für das UGT-Allel mit relativ hoher Genexpression, also einem guten Metabolismus von Irinotecan und damit einem geringen Risiko für unerwünschte Effekte wie febrile Neutropenie. Die übrigen Europäer sind entweder hetero- oder homozygot für ein Allel, das mit einer verminderten Proteinbiosynthese von UGT assoziiert ist, und haben ein erhöhtes Risiko für febrile Neutropenien. „Patienten, die Irinotecan genetisch bedingt schwach metabolisieren, sollten eine um 20 bis 30 Prozent reduzierte Dosis des Medikaments erhalten“, sagte Guchelaar. Entsprechende Gentests seien auf dem Markt.

„Personalisiert“ sind auch die lokoregionären Therapieformen. Jetzt ist erstmals in einer klinischen Phase-III-Studie nachgewiesen worden, dass lokale Hyperthermie und Chemotherapie synergistisch wirken. Unter Federführung von Prof. Dr. med. Rolf Issels (München) sind 341 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Weichteilsarkom ohne Fernmetastasen, aber hohem Risiko für einen Progress, in die Studie aufgenommen worden (Tumor größer als fünf Zentimeter, Grad II/III, tief wachsend, also unterhalb der Faszie). Die Randomisierung erfolgte in zwei Behandlungsarme: Eine Gruppe erhielt eine neoadjuvante Chemotherapie mit Etoposid, Ifosfamid und Adriamycin (vier Zyklen) und pro Zyklus zusätzlich zwei Hyperthermiebehandlungen (lokale Erwärmung von Tumor und Randbereich auf 40 bis 43 Grad Celsius); die zweite Gruppe bekam nur Zytostatika. Alle Patienten wurden dann operiert, bestrahlt und anschließend, entsprechend der ursprünglichen Randomisierung, mit Zytostatika allein oder in Kombination mit Hyperthermie behandelt.

Die Kombination aus präoperativer Hyperthermie und Chemotherapie erzielte Ansprechraten (Verkleinerung des Tumors) bei 28,8 Prozent der Patienten im Vergleich zu 12,7 Prozent unter Chemotherapie allein. 76 Prozent in der Hyperthermie-Gruppe blieben innerhalb von zwei Jahren ohne lokales Rezidiv, 61 Prozent waren es im Chemotherapie-Arm (Hazard-Ratio [HR]: 0,58). Das krankheitsfreie Überleben betrug 32 Monate im Durchschnitt nach lokaler Hyperthermie und 18 Monate unter Chemotherapie allein. „Die Unterschiede waren statistisch hochsignifikant“, berichtete Issels. Im Gesamtüberleben gebe es derzeit Unterschiede lediglich in der Gruppe, die die lokoregionäre präoperative Hyperthermie genau nach Protokoll erhalten habe (269 Patienten): Die Mortalität sei bei diesen Teilnehmern um 44 Prozent reduziert gewesen. „Dass Hyperthermie mit Radiotherapie synergistisch wirkt, war schon in früheren Phase-III-Studien belegt worden, der entsprechende Nachweis für die Kombination mit Chemotherapie ist nun erst erbracht“, sagte Issels. Er empfiehlt Patienten mit lokal fortgeschrittenem Weichteilsarkom ohne Fernmetastasen, aber hohem Risiko, sich an einem Zentrum, das Hyperthermie anbietet, beraten zu lassen (München, Berlin, Erlangen, Tübingen, Mannheim, Düsseldorf).

Ein Paradigmenwechsel könnte bei der Therapie des fernmetastasierten Mammakarzinoms bevorstehen: Die Entfernung des Primärtumors wirkt offenbar lebensverlängernd. Häufig wird palliativ behandelt ohne Entfernung des Primärtumors. Dr. med. Jetske Ruiterkamp (Herzogenbusch, Niederlande) hat Daten einer großen retrospektiven Studie vorgestellt, die einen günstigen Effekt der Resektion nahelegt. Ruiterkamp und Kollegen haben 728 Patientinnen (Erstdiagnose: Brustkrebs, Stadium IV) über mehr als zehn Jahre nachbeobachtet. Bei 40 Prozent der Frauen war der Primärtumor reseziert worden, um Symptome zu kontrollieren oder auf Wunsch der Frauen.

Die Operation erhöhte das Fünfjahresüberleben (24,5 Prozent versus 13,1 Prozent bei den Nichtoperierten, p = 0,0001), durchschnittlich lebten Frauen mit reseziertem Primärtumor 31 Monate, ohne Operation 14 Monate länger. Selbst nach einer Bereinigung aller Daten um Einflussfaktoren wie Alter, Diagnosezeitraum, Zahl der Metastasen und Behandlungsmethoden blieb die Frage, ob der Primärtumor entfernt worden war oder nicht, ein unabhängiger Prognosefaktor (HR: 0,62). Ruiterkamp diskutierte mehrere Erklärungsmöglichkeiten: „Vielleicht ist durch den Eingriff die Zahl der zirkulierenden Tumorzellen reduziert, vielleicht aber auch das Immunsystem reaktiviert worden.“ Eine kontrollierte, prospektive Studie sei geplant, um das Ergebnis zu überprüfen.
Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

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