Nobelpreis für Medizin: Einblicke in die Biologie der Chromosomen

Für ihre Grundlagenarbeiten zum Alterungsprozess von Zellen sind drei US-Wissenschaftler mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet worden. Ihre Arbeiten beflügeln die Krebs- und die Stammzellforschung.

Die in Australien geborene Elizabeth Blackburn (61) von der University of California in San Francisco, Carol W. Greider (48) von der Johns Hopkins School of Medicine in Baltimore und der in Großbritannien geborene Jack W. Szostak (57) von der Harvard Medical School in Cambridge erhalten den Nobelpreis für Medizin, der in diesem Jahr zum 100. Mal verliehen wird. Die US-Forscher haben die Enden der Chromosomen − die Telomere − erforscht, welche die Stabilität der DNA bei der Zellteilung garantieren. Damit haben sie die „Grundlage für weitergehende Studien zur Krebs- und Alterungsforschung“, gelegt, wie das Nobelkomitee am Montag in Stockholm mitteilte. Die Wissenschaftler teilen sich ein Preisgeld von zehn Millionen Schwedischen Kronen (etwa 974 000 Euro).

Die drei Forscher gelten seit Jahren als Favoriten. Dasselbe Team hatte 2006 bereits den Lasker-Preis bekommen, das US-amerikanische Gegenstück zum Nobelpreis. Erst vor wenigen Monaten sind Elizabeth Blackburn und ihre ehemalige Doktorandin Carol W. Greider in der Frankfurter Paulskirche mit dem Paul-Ehrlich-Preis 2009 ausgezeichnet worden. Das dreiköpfige Forscherteam hatte herausgefunden, wie die Chromosomen im komplexen Prozess der Zellteilung kopiert und dabei vor einer Degenerierung geschützt werden. Die Lösung liegt im Chromosomenende, den sogenannten Telomeren, sowie dem Enzym Telomerase, das ihre Bildung katalysiert.

Telomere sind sich wiederho-lende DNA-Sequenzen, die wie Schutzhüllen am Ende der Chromosomen lokalisiert sind (Grafik). Vor allem durch die Arbeiten der diesjährigen Nobelpreisträger weiß man heute, dass Telomere die Aufgabe haben, die Mitosehäufigkeit der Zelle zu regulieren. Für diesen Impuls zahlen sie jedoch einen Preis: Denn bei jeder Zellteilung verkürzt sich die Sequenz der Telomere. Bestehen die Chromosomen-Enden bei der Geburt noch aus 15 000 Basenpaaren von TTAGGG- Sequenzen, verlieren die Telomere bei jeder Zellteilung zwischen 25 und 200 Basenpaare.

Es versteht sich von selbst, dass sich dieser Vorgang nicht beliebig wiederholen kann: Hierdurch ist die Teilungsfähigkeit menschlicher Zellen auf 50 bis 70 Teilungen begrenzt. Haben die Telomere eine kritische kurze Länge erreicht, stellt die Zelle ihre Teilungsfähigkeit ein und beginnt zu altern. Dieses Stadium wird als zelluläre Seneszenz bezeichnet. Man kann sich diesen Verlauf wie „die Zündschnur eines Sprengsatzes“ vorstellen, die sich immer weiter verkürzt. Für bestimmte Zelllinien jedoch hat die Natur diesem Prozess einen Gegenspieler entgegengesetzt.

Hierbei handelt es sich um das Enzym Telomerase, das sowohl aus RNA als auch aus Proteinen zusammengesetzt ist. Carol Greider hat dieses Enzym entdeckt. Die Telomerase benutzt ihre eigenen RNA-Anteile als Vorlage, um daraus die Telomere, also die DNA-Basenpaare TTAGGG, zu synthetisieren. Die Aufgabe der Telomerase ist es, die Chromosomen vor einer inkompletten Replikation während der Zellteilung zu bewahren.

Dies ist allerdings nur bei bestimmten Zelllinien – und dort in jeweils unterschiedlichem Ausmaß – der Fall: Die stärkste Aktivität der Telomerase findet man in den Keimzellen, gefolgt von den Stammzellen solcher Gewebe, die sich ständig erneuern – wie die Krypten des Gastrointestinums, die Basalzellen der Epidermis oder die hämatopoetischen Zellen. Zelllinien, denen die Telomerase fehlt, büßen nach einer gewissen Zeit ihre Teilungsfähigkeit ein und müssen altern. Die Telomerase wird daher auch als „Unsterblichkeitsenzym“ und „Stabilisator“ der Telomere bezeichnet.

Allerdings lässt sich das Unsterblichkeitsenzym auch in den meisten Tumorzellen nachweisen. Während die Telomerase in gesunden, proliferierenden Zelllinien zum Wohl des Organismus arbeitet, kehrt sich ihre Wirkung bei Tumoren ins Gegenteil um. Indem die Telomerase die Chromosomen der Tumorzellen stabilisiert und somit die Länge der Telomere erhält, ermöglicht sie es den Krebszellen, sich endlos zu teilen und zu vermehren. Die Reexpression der Telomerase findet in den meisten Tumoren statt und muss wahrscheinlich als ein kritisches Ereignis für das anhaltende Wachstum der meisten Krebsarten angesehen werden. Je nach Krebsform fand man eine gesteigerte Telomerase-Aktivität in 85 bis 95 Prozent der Fälle.

Prof. Dr. med. Lenhard Rudolph vom Institut für Molekulare Medizin und von der Max-Planck-Forschungsgruppe für Stammzellalterung der Universität Ulm, der kürzlich mit dem Leibniz-Preis der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) für Telomerforschung ausgezeichnet wurde, berichtet dem Deutschen Ärzteblatt, dass die Telomerverkürzung auch zur Krebsentstehung beitragen könne, da die Chromosomen durch die Verkürzung der Telomere in alten Zellen instabil würden.

Dadurch sei das erhöhte Auftreten von chromosomaler Instabilität und Tumorentstehung in alten und chronisch kranken Geweben (zum Beispiel Leberzirrhose) begründet. Zudem hemme die Telomerverkürzung die Regenerationsfähigkeit von Geweben und Stammzellen im Rahmen von Alterung und chronischen Erkrankungen. „Im Menschen gibt es eine Korrelation zwischen der Telomerlänge und der Lebenserwartung“, erklärte Rudolph. Inzwischen seien auch Erkrankungen bekannt, bei denen eine Mutation im Enzym Telomerase zum Organversagen führe und dadurch das Überleben eingeschränkt werde, wie das Knochenmarksversagen oder die Lungenfibrose.

Abgeleitet von diesen Beobachtungen, zielen die Wissenschaftler darauf ab, die Aktivität der Telomerase medikamentös zu hemmen, um „unsterbliche“ Krebszellen dem normalen genetischen Muster von Alterung und Tod zu unterwerfen. Nach ersten Erfahrungen sind kurze Peptidnukleinsäuren in der Lage, die Telomerase zu hemmen. So hat man Chromosomen gesunder Zellen in Tumorzellen eingebracht und konnte feststellen, dass die Telomeraseaktivität zurückgedrängt wurde – gefolgt von einer Verkürzung der Telomere und Wiederherstellung des Zellalterungsprozesses.

Nach Angaben von Rudolph wurden inzwischen erste klinische Studien zum Einsatz von Telomeraseinhibitoren zur Behandlung von Krebs in den USA begonnen, und zwar mit einem Inhibitor gegen die RNA-Untereinheit der Telomerase. „Die Firma Geron Corporation führt diese Studien an Lymphomen durch“, sagte Rudolph.

Insgesamt, so der Ulmer Forscher, „erscheint der Nobelpreis für Medizin höchst gerechtfertigt, da Elizabeth Blackburn und ihre Kollegen einen grundlegenden Mechanismus der Zellalterung aufgeklärt haben. Hieraus können sich neue Therapien sowohl für die Verbesserung der Regenerationsfähigkeit im Alter als auch für die Krebsbehandlung ableiten“.

Daran arbeiten auch Rudolph und Mitarbeiter: „Unsere aktuellen Forschungsarbeiten befassen sich mit der Untersuchung der Telomerverkürzung als Ursache der Stammzellalterung. Hierdurch kommt es zum Funktionsverlust der Stammzellen, woraus eine verminderte Regenerationsfähigkeit und ein erhöhtes Krebsrisiko im Alter resultiert.“ Anhand von Mausmodellen und -mutanten konnte Rudolph unter anderem zeigen, dass die Telomerverkürzung letztlich zu einer Verkürzung der Lebenszeit führt und dass beispielsweise die Entstehung der Leberzirrhose von der Telomeraseaktivität abhängt.

Von besonderer Bedeutung ist Rudolphs Erkenntnis, dass die Telomerverkürzung eine zweifache, entgegengesetzte Rolle bei der Entstehung von Krebs spielt: Einerseits führt sie zur Tumorunterdrückung, andererseits geht sie häufig mit spontaner Krebsbildung einher. Nicht zuletzt wies Rudolph nach, dass die Telomerverkürzung auch die Funktion und Lebensdauer von Stammzellen bestimmt.
Dr. med. Vera Zylka-Menhorn