ArchivDeutsches Ärzteblatt42/2009Guter Stress, schlechter Stress – die feine Balance in Blutgefäßen
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Hintergrund: Radikale haben wichtige physiologische Funktionen, zum Beispiel als wesentlicher Schutzfaktor von Blutgefäßen und für die Immunabwehr. Allerdings sind Radikale auch potenziell gefährliche Abfallprodukte des Zellstoffwechsels und werden mit der Entstehung vieler Krankheiten assoziiert.
Methode: Übersichtsarbeit auf der Basis einer selektiven Literaturaufarbeitung.
Ergebnisse: Die wissenschaftlichen Erkenntnisse über Radikale können bis heute nicht therapeutisch genutzt werden. Bislang wurde das Prinzip favorisiert, bereits gebildete Radikale mittels Antioxidanzien abzufangen. Klinische Studien hierzu zeigten jedoch mehrheitlich negative Resultate. Daher sind fundamental neue Ansätze erforderlich. Ziel sollte sein, bereits die Bildung nachweislich schädlicher Radikale zu hemmen oder, wenn eine Schädigung bereits eingetreten ist, diese gezielt zu therapieren. Neuartige Diagnostika haben das Potenzial, die Identifizierung genau der Patienten zu ermöglichen, welche wahrscheinlich von einer solchen Behandlung profitieren werden und diesen Erfolg nachzuweisen.
Schlussfolgerungen: Ziel einer zukünftigen Generation von Herz-Kreislauf-Arzneimitteln ist die Prophylaxe beziehungsweise Therapie oxidativ geschädigter Blutgefäße. Dem neuen Prinzip der individualisierten Medizin folgend, sollte dies Hand in Hand mit neuartigen Diagnostika erfolgen.
Schlüsselwörter: oxidativer Stress, Antioxidans, Stickstoffmonoxid, Gefäßdiagnostik, Radikale
Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2009; 106(42): 677–84
DOI: 10.3238/arztebl.2009.0677
LNSLNS Freie Radikale, oxidativer Stress und Antioxidanzien bilden die Grundlage vieler Hypothesen zur Krankheitsentstehung und -vermeidung. Kernbestandteil ist die Annahme, dass Radikale schädlich sind und – im Umkehrschluss – ihre Elimination Krankheiten verhindert oder heilt. Radikale haben jedoch auch essenzielle Funktionen. Bisherige, durchaus plausible Ansätze, Radikale zu entfernen, waren klinisch überwiegend wirkungslos. Im Folgenden diskutieren die Autoren fünf Kernfragen:

- Was sind Radikale?
- Welche Wirkungen üben sie aus?
- Warum wirken Antioxidanzien nicht?
- Welche alternativen Ansätze gibt es?
- Was ist heute machbar?

Aktuelle Fortschritte auf dem Gebiet der freien Radikale untermauern das Potenzial, über diesen Pathomechanismus für viele Erkrankungen neue diagnostische und therapeutische Möglichkeiten zu erschließen. Die Individualisierte Medizin wird voraussichtlich ermöglichen, kardiovaskuläre Erkrankungen nicht mehr symptom- oder populationsbasiert zu therapieren, sondern den einzelnen Patienten und den bei ihm zugrunde liegenden Krankheitsmechanismus individuell zu behandeln. Neue Arzneimittelentwicklungen therapieren nicht mehr Labor- oder Normwerte, sondern die für den individuellen Patienten relevanten Pathomechanismen. Dies ist in der Tumormedizin teilweise heute schon Praxis. Daher streift diese Übersicht auch das Thema der Individualisierten Medizin.

Die Autoren haben eine selektive Literaturrecherche in Medline zu den Suchbegriffen „vascular oxidative stress“, „vascular NADPH oxidases“, „soluble Guanylate Cyclase activator/stimulator“, „antioxidants“, „diet and nitric oxide“ und „personalized medicine“ durchgeführt. Die Ergebnisse wurden durch Sichtung der Literaturangaben in den identifizierten Arbeiten, basierend auf eigener Erfahrung ergänzt und nach Relevanz für die vorliegende Arbeit selektiert.

Was sind Radikale?
Radikale sind Verbindungen mit einem ungepaarten und dadurch sehr reaktiven Elektron. Diese können zum Beispiel in Lipiden, Aminosäuren, Nukleotiden und Sauerstoffverbindungen vorkommen. Sauerstoffradikale sind von besonderer Bedeutung, da sie für die Entstehung aller anderen Radikale ursächlich sein können. Auch andere sauerstoffhaltige Verbindungen, die chemisch keine Radikale darstellen, weisen eine hohe Reaktivität mit biologischen Substanzen auf. Gemeinsam werden diese Substanzen als reaktive Sauerstoffspezies (ROS; „reactive oxygen species“) zusammengefasst (Grafik 1 gif ppt).

Neben ROS existieren auch Radikale, die zusätzlich ein Stickstoffatom enthalten, beispielsweise Stickstoffmonoxid (NO). NO kann enzymatisch durch sogenannte NO-Synthasen (NOS) oder nicht enzymatisch aus Nitrit (NO2-) entstehen. NO erfüllt wichtige Signal- und Schutzfunktionen, für deren Entdeckung 1998 ein Nobelpreis vergeben wurde. NO/Nitrit und ROS können wiederum miteinander reagieren. Dabei entsteht Peroxynitrit (ONOO-), die wohl reaktivste Verbindung unter den ROS, welches Proteine, Lipide und Nukleinsäuren oxidieren und nitrieren kann (1)

Wie wirken Radikale?
Radikale sind wie ein zweischneidiges Schwert. Zum einen haben sie wichtige physiologische Funktionen. Neben NO, das ein wichtiger Schutzfaktor in Blutgefäßen und Neurotransmitter im Nervensystem (2) ist, sind Sauerstoffradikale beispielsweise essenziell für die Immunabwehr sowie Regulation des Zellwachstums und der Genexpression (3). Doch zu viel des Guten kann schaden, denn Radikale sind auch potenziell gefährliche Abfallprodukte des Zellstoffwechsels.

Zu den unerwünschten Wirkungen gehören unter anderem die Inaktivierung von NO durch direkte chemische Reaktion mit ROS und die oxidative Schädigung von Zellbestandteilen wie DNA und Proteinen (3). Diese Wirkungen sind möglicherweise an der Entstehung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Neurodegeneration und Krebs beteiligt (Grafik 2 gif ppt).

Die Entwicklung und Prognose von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wird oft mit einer endothelialen Dysfunktion assoziiert. Darunter versteht man eine Funktionsstörung des Gefäßendothels, die durch eine Störung des protektiven NO-Signalwegs verursacht ist (4). Verschiedene Faktoren können endotheliale Dysfunktionen verursachen, die erhöhte Produktion von ROS ist vermutlich daran beteiligt. Dabei konnte man drei Interaktionsmechanismen zwischen ROS und dem NO-Signalweg nachweisen (Grafik 2):

- ROS inaktivieren NO in einer direkten Reaktion
- ROS schädigen das NO-bildende Enzym NOS in Endothelzellen
- ROS schädigen den NO-Rezeptor.

Zur NO-Produktion oxidieren NO-Synthasen ein Stickstoffatom der Aminosäure L-Arginin, wozu sie unter anderem den empfindlichen Kofaktor Tetrahydrobiopterin (BH4) benötigen. Es existieren drei NOS-Isoformen:

- neuronale (nNOS)
- immunologisch induzierbare (iNOS)
- und endotheliale (eNOS).

Aufgrund ihrer hohen Expression in inflammatorischem Gewebe produziert iNOS NO in Mengen, die toxisch wirken und im sauren Milieu in Nitritperoxide umgewandelt werden. Eine Inhibition der iNOS kann dann möglicherweise sinnvoll sein, wenn auch klinische Studien hierzu negativ verlaufen sind (5, e1, e2).

Durch eNOS freigesetztes NO vermittelt gefäßschützende Effekte. So relaxiert es zum Beispiel Blutgefäße und senkt so den Blutdruck, hemmt die Thrombozytenaggregation sowie das Wachstum glatter Muskelzellen (2). ROS können den Kofaktor BH4 oxidieren und so NOS „entkoppeln“ (6), die dann selbst Sauerstoffradikale bilden (4). Zudem tritt unter oxidativem Stress vermehrt ein methylierter L-Arginin-Metabolit (asymmetrisches Dimethyl-L-Arginin; ADMA) im Plasma und in den Zellen auf. ADMA hemmt eNOS, indem es anstelle von L-Arginin an NOS bindet (7). Da ADMA bei Patienten mit endothelialer Dysfunktion erhöht ist, wird es als neuartiger Biomarker für kardiovaskuläre Erkrankungen diskutiert (7).

Warum wirken Antioxidanzien nicht?
Spezialisierte antioxidative Enzyme (Superoxid-Dismutase, Katalase und Peroxidasen) stellen physiologisch ein optimales Gleichgewicht zwischen ROS-Bildung und -Abbau ein (Grafik 1). Ein Ungleichgewicht kann zu oxidativem Stress führen.

Trotz der Plausibilität der Hypothese, dass oxidativer Stress an der Entstehung und Entwicklung vieler Erkrankungen beteiligt ist, verlief die überwiegende Zahl klinischer Studien zu antioxidativen Therapien negativ (8) (Tabelle gif ppt). Die Gabe von Vitamin E oder Betakarotin kann sogar schädlich sein und die Gesamtmortalität erhöhen (8, 9). Die gesundheitsfördernde Wirkung von Sport kann durch Vitamin C teilweise aufgehoben werden (10). Bei Sport gebildete Radikale wirken wahrscheinlich langfristig wie ein Impfstoff gegen oxidativen Stress. Antioxidanzien können diesen Impfeffekt unterdrücken (10). Eine hoch dosierte prophylaktische Gabe von Vitamin E an Gesunde oder eine therapeutische Gabe für Patienten mir kardiovaskulären Erkrankungen ist daher nicht länger zu rechtfertigen (8). Ob eine selektive Supplementierung von Individuen mit nachgewiesenem Vitamin-E-Mangel oder oxidativem Stress wirksam ist, ist nicht bekannt. Allerdings existiert kein valider Marker für lokalen oder systemischen oxidativen Stress (8). Dieses untermauert die Bedeutung der Entwicklung neuer Diagnostika auf dem Weg zu einer Individualisierten Medizin.

Als Ursache für die fehlende Wirkung von Anti-oxidanzien wird diskutiert, dass deren Bioverfügbarkeit genau dort, wo ROS-Konzentrationen erhöht sind, zu gering ist. Auch ist oxidativer Stress meist kein systemisches Phänomen, sondern auf einzelne Organe, Gewebe und Zellen oder sogar subzelluläre Kompartimente beschränkt. Supplementierte Antioxidanzien hingegen wirken eher systemisch. Ist es überhaupt möglich, dass nach oraler Applikation jede Zelle des Körpers die optimale Konzentration des Antioxidanz zur richtigen Zeit enthält, um jedes pathologische Radikal abzufangen, dabei aber die physiologisch notwendigen zu belassen? Fraglich ist es zudem, ob einmal gebildete ROS durch chemische Reaktionen entfernt werden können, bevor schädliche Wirkungen eintreten. Und was würde nach solch einer Reaktion passieren? Antioxidanzien können selbst zu Radikalen werden, die neue Radikalkettenreaktionen initiieren (11).

Diese Überlegungen und die negativen klinischen Daten lassen zunächst vermuten, dass die „Oxidativer-Stress-Hypothese“ nicht zutrifft. Möglicherweise sind aber auch ganz andere Ansätze zur Behandlung von oxidativem Stress notwendig.

Alternative Ansätze
Die Quellen der Radikale hemmen
Oxidativer Stress wird meist durch eine erhöhte Produktion von ROS verursacht, seltener durch deren verminderten Abbau (3). Daher wird der Hemmung von ROS-Quellen mit dem Ziel, oxidativen Stress erst gar nicht entstehen zu lassen oder rückgängig zu machen, ein großes Potenzial für die zukünftige Therapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zugeschrieben.

Bisher ist nur eine Enzymfamilie bekannt, deren einzige Funktion es ist, ROS zu bilden: NADPH-Oxidasen (Grafik 2) (3). Andere Enzyme, die ROS generieren (Xanthinoxidase, Cyclooxygenasen, Lipoxygenasen, entkoppelte NO-Synthase, Cytochrom-P450-Enzyme und Enzyme der mitochondrialen Atmungskette), haben primär andere biochemische Funktionen und bilden ROS nur als Nebenprodukt oder in einem dysfunktionellen Zustand. Interessanterweise produzieren NADPH-Oxidasen „zündende“ Radikale, welche eNOS entkoppeln und Xanthinoxidasen hoch regulieren (e3). Die Cytochrom-Isoform CYP 2C9 generiert vasodilatatorisch wirkende Eicosanoide in gesunden Gefäßen und verwandelt sich anscheinend in eine ROS-Quelle in Gefäßen von Patienten mit koronarer Herzerkrankung (12).

NADPH-Oxidasen wurden in phagozytierenden Zellen entdeckt, wo sie den sogenannten „respiratory burst“ verursachen, die Freisetzung großer ROS-
Mengen durch Immunzellen während der Immunantwort (3, 13). Später hat man nicht phagozytäre NADPH-Oxidasen in fast allen Organen identifiziert, darunter Blutgefäße. Dort sind sie an einer Vielzahl physiologischer Prozesse beteiligt, zum Beispiel der Signalübertragung, der Regulation der Genexpression und der Zelldifferenzierung (3). NADPH-Oxidasen bestehen aus mehreren Untereinheiten. Die katalytischen Untereinheiten (NOX) sind Membranproteine, die Elektronen von NADPH auf Sauerstoff übertragen und so ROS freisetzen. Es existieren fünf NOX-Isoformen (NOX1–5) (13). Von besonderem Interesse ist NOX5, die einzige Isoform, deren Aktivität direkt durch Calcium reguliert wird (3). Durch sie könnte eine Calcium-Überladung von Blutgefäßzellen direkt mit oxidativem Stress gekoppelt sein. Die Menge an NOX5-Protein ist beispielsweise in Koronararterien von Patienten mit koronarer Herzerkrankung erhöht (14).

Eine im Vergleich zur Gabe von Antioxidanzien möglicherweise erfolgreichere Strategie besteht darin, definierte ROS-Quellen wie NADPH-Oxidasen zu hemmen. Spezifische pharmakologische Inhibitoren für NADPH-Oxidasen sind derzeit in sehr frühen Entwicklungsstadien, dies ist also noch Zukunft. Gegenwärtig ist es eine ärztliche Herausforderung, die Folgen von jahrelangem oxidativem Stress bei Herz-Kreislauf-Patienten zu therapieren. Diese Therapien sollten idealerweise individuell und je nach Erkrankungsphase unterschiedlich sein.

Schützendes NO erhöhen
Eine Strategie zur Korrektur verminderter NO-Synthese ist die Supplementierung des NOS-Substrats L-Arginin. Eine kurzfristige Supplementierung von L-Arginin (mindestens 3 g pro Tag) verbesserte die Endothelfunktion (gemessen als flussvermittelte Gefäßerweiterung der Arteria brachialis; FMD) der Patienten, bei denen eine Endotheldysfunktion vor Therapiebeginn messbar war (15). Dies resultierte zum Beispiel bei Patienten mit peripherer Verschlusserkrankung in verbesserter Belastungskapazität (e4). Dieser Befund passt in das Konzept der Individualisierten Medizin, bei der zunächst das Vorhandensein eines relevanten Pathomechanismus (hier Endotheldysfunktion) bei jedem Patienten gemessen werden sollte, bevor eine hierauf abgezielte Therapie beginnt. Derzeit fehlen jedoch akkurate Bestimmungsmethoden der Endothelfunktion, die relevante biochemische Marker im Blut quantifizieren. Die einzige Studie zu den Langzeiteffekten einer L-Arginin-Gabe war allerdings negativ (16), was auf die Entwicklung einer „Arginin-Resistenz“ hindeutet. Möglicherweise lässt sich die NO-Synthese auch durch Gabe des Kofaktors BH4 weiter verbessern (17).

Ein alternativer Ansatz zur Erhöhung der NO-Synthese sind NOS-Enhancer, welche die eNOS-Expression verstärken. Ein solches Molekül, AVE 9488, schützt gegen Ischämie-Reperfusions-Schäden im Mausmodell (18), ist aber noch nicht klinisch erprobt.

Es geht auch mit wenig NO
Viele physiologische Funktionen von NO werden durch den NO-Rezeptor „lösliche Guanylat-Zyklase“ („soluble guanylate cyclase“; sGC) vermittelt.

sGC ist ein Häm-haltiges Enzym, welches den intrazellulären Botenstoff zyklisches Guanosin-Monophosphat (cGMP) aus GTP bildet, wenn NO an sGC bindet (19).

Die pharmakologische Aktivierung von sGC durch organische Nitrate, welche NO freisetzen, ist ein über 100 Jahre altes Therapiekonzept für die Akuttherapie von Angina pectoris und Herzinsuffizienz. Der chronische Einsatz von Nitraten wird allerdings durch die Entwicklung von Nitrattoleranzen limitiert. Nitrate induzieren die ROS-Produktion, möglicherweise durch NADPH-Oxidasen, resultierend in einer eNOS Entkopplung (20).

Eine neue, in klinischer Entwicklung befindliche Strategie zur Erhöhung von cGMP sind sGC-Stimulatoren.

Diese neuartige Substanzklasse bindet an sGC und potenziert die Aktivierung Häm-haltiger sGC durch NO (19). So wird sGC auch bei verminderten NO-Konzentrationen maximal stimuliert. Der sGC-Stimulator Riociguat (BAY 63-2521) befindet sich in Phase III der klinischen Entwicklung für die orale Therapie der pulmonalen Hypertonie. In einer vorausgegangen Phase II Studie verbesserte Riociguat beispielsweise die Belastungskapazität, das Schlagvolumen des Herzens und den Widerstand der Lungengefäße (21).

ROS können auch sGC schädigen, indem sie die sGC-Hämgruppe oxidieren (ox-sGC). Daraus resultiert eine Abspaltung des Häms. Sowohl ox-sGC als auch Häm-freie sGC (apo-sGC) sind bei kardiovaskulären Erkrankungen, die mit oxidativem Stress einhergehen, erhöht (19). Apo-sGC ist nicht durch NO aktivierbar und somit für die physiologische NO-Signalübertragung verloren.

Diese Entdeckung führte zur Entwicklung sogenannter sGC-Aktivatoren. Im Gegensatz zu sGC-Stimulatoren, welche mit NO synergieren, aktivieren sGC-Aktivatoren sGC unabhängig von NO und zwar ausschließlich die NO-insensitive apo-sGC Form. Gemeinsam mit NO-Donoren gegeben wirken sie additiv (19). Die sGC-Aktivatoren wirken also nur, wenn sGC oxidativ geschädigt ist. Die Entwicklung einer Messmethode für apo-sGC sollte es also ermöglichen, gezielt die Patienten zu selektieren, bei denen eine Therapie mit sGC-Aktivatoren wirkt.

Mit einer anderen, membrangebundenen Guanylat-Zyklase ist ein bereits etablierter Biomarker (BNP; B-Typ natriuretisches Peptid) funktionell verknüpft. BNP misst den Schweregrad der Herzinsuffizienz. Zum therapiebegleitenden Monitoring ist BNP aber wahrscheinlich nicht einsetzbar (e5, e6).

Tatsächlich ist die durch einen sGC-Aktivator vermittelte Relaxation isolierter Gefäße von Diabetikern stärker als die der Gefäße gesunder Probanden (22). Demnach ist apo-sGC in pathologisch veränderten Gefäßen erhöht, wo sGC-Aktivatoren wahrscheinlich selektiv wirken. Die potenziell klinische Effizienz des sGC-Aktivators Cinaciguat für die Therapie einer Herzinsuffizienz wurde in einer nicht Placebo-kontrollierten Phase-IIb-Studie untermauert. Beispielsweise verbesserte sich das Herzzeitvolumen (23). Der sGC-Aktivator Ataciguat (HMR1766) befindet sich in klinischer Entwicklung für die Therapie neuropathischer Schmerzen.

Was ist heute machbar?
Statine und RAS-Hemmer
Interessant ist, dass eine Vielzahl bekannter pathologischer Stimuli, darunter Angiotensin II, Glucose und oxidiertes LDL (3), NADPH-Oxidasen in Blutgefäßzellen aktivieren (Grafik 2). Möglicherweise beruht ein Teil der klinischen Wirksamkeit von „angiotensin converting enzyme“(ACE)-Inhibitoren und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten auf der Hemmung von NADPH-Oxidasen (3). Experimente zeigten, dass eine Deletion des NOX1-Gens den Angiotensin-II-induzierten Bluthochdruck in Mäusen vermindert (3). Weiterhin könnten die pleiotropen, nicht über Cholesterinsenkung erklärbaren Wirkungen von Statinen teilweise über eine NADPH-Oxidase-Hemmung vermittelt sein, denn Statine reduzieren die Isoprenylierung einer NADPH-Oxidase-Proteinuntereinheit (24).

PDE-Hemmer
Eine weitere Therapieoption sind PDE5-Inhibitoren. Diese verstärken NO-Effekte, indem sie den Abbau von cGMP hemmen. Die Therapie mit dem PDE5-Hemmer Sildenafil ist beispielsweise bei pulmonaler Hypertonie klinisch erprobt. Allerdings ist Sildenafil nicht bei allen Patienten wirksam. Eine mögliche Ursache sind so stark verminderte NO-Spiegel, dass cGMP durch Sildenafil nicht ausreichend erhöht werden kann (21).

Rote Beete, Rotwein und dunkle Schokolade
Einige Nahrungsmittel vermitteln möglicherweise einen zusätzlichen Schutz, der auf Interaktionen mit Radikalen basieren soll. Dazu gehört nitratreiches Gemüse. So senkt zum Beispiel Rote-Beete-Saft akut den Blutdruck gesunder Probanden, verhindert eine durch akute Ischämie des Unterarms induzierte Endotheldysfunktion und vermindert die Plättchenaggregation (e7). Diese Wirkungen des Nitrats werden der Umwandlung in Plasma-Nitrit und letztlich in NO zugeschrieben (e7, e8). Möglicherweise ist dies vielleicht sogar ein Mechanismus, der kardioprotektive Effekte von Gemüse vermittelt (e7, e9). Dies ist noch hypothetisch, und Langzeitdaten liegen nicht vor. Ob eine chronisch hohe Nitratzufuhr toxisch ist, wird kontrovers diskutiert. Epidemiologische Studien haben allerdings keine Korrelation zwischen diätetischem Nitrat/Nitrit und Magenkrebs nachgewiesen (e9). Dunkle, flavonoidreiche Schokolade hat ebenfalls eine blutdrucksenkende Wirkung, die (zumindest teilweise) NO-vermittelt ist (e10, e11). Dafür reicht schon ein moderater Verzehr von 30 g dunkler Schokolade pro Tag (e10). Das Ausmaß des blutdrucksenkenden Effekts von kakaohaltigen Lebensmitteln ist klinisch relevant, nämlich vergleichbar mit der Monotherapie mit einem Betablocker oder Angiotensin-Konversionsenzym-Hemmer (e12).

Polyphenole in roten Trauben stimulieren ebenfalls die NO-Produktion und hemmen NADPH-Oxidasen, zumindest in Tier- und Zellmodellen. Diese Effekte könnten die kardioprotektive Wirkung eines moderaten Rotweinkonsums erklären (e11). Unwahrscheinlich ist, dass alle diese Wirkungen durch antioxidative Effekte der Lebensmittelinhaltsstoffe vermittelt werden, denn die Gabe isolierter Antioxidanzien wirkt akut nicht blutdrucksenkend. Weiterhin hat Tee wahrscheinlich keine blutdrucksenkende Wirkung, obwohl dieses Getränk ebenso reich an antioxidativen Inhaltsstoffen ist (e12). Vielmehr beeinflussen einige, aber eben nicht alle der als Antioxidanzien eingestuften Inhaltsstoffe die Expression protektiver beziehungsweise schädigender Gene (e11, e13). Auch lassen sich die Wirkungen und komplexen Interaktionen verschiedener Lebensmittelinhaltsstoffe nicht in eine Tablette pressen.

Lifestyle
Zur Prophylaxe ist ein engagierter Arzt wichtig, der den Patienten immer wieder davon überzeugt und dazu ermuntert, sich ausgewogen zu ernähren, Sport zu treiben, das Gewicht im Zaum zu halten und nicht zu rauchen (e14). Die Hypothese der Autoren ist, dass kein Arzneistoff den hiervon ausgehenden Schutz und Nutzen jemals wird übertreffen können.

Zusammenfassung
sGC-Stimulatoren und -Aktivatoren sind zukünftige Ansätze zur Therapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Nicht das Symptom sondern der krankheitsauslösende Mechanismus steht im Vordergrund. Im Gegensatz zu organischen Nitraten scheint mit diesen neuen Substanzen eine chronische Therapie möglich. Darüber hinaus ist die Hemmung von NADPH-Oxidasen eine im Vergleich zu Antioxidanzien möglicherweise wirksamere Strategie zur Prophylaxe und Therapie von oxidativem Stress und daraus resultierenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Der klinische Nachweis ist allerdings noch nicht erbracht. Pathomechanismen (hier oxidativer Stress) für den einzelnen Patienten als relevant zu identifizieren und anschließend gezielt zu therapieren, ist ein Beispiel für zukünftige Anwendungsoptionen der Individualisierten Medizin: Neue Arzneimittel werden in Kombination mit neuartigen Diagnostika die für den individuellen Patienten relevanten Pathomechanismen therapieren und so den therapeutischen Erfolg erhöhen (Kasten gif ppt). Dieses Therapiekonzept steht im Gegensatz zur gegenwärtigen „one drug fits all“-Therapie mit „blockbuster drugs“ und deren Limitierungen und finanziellen Risiken (25).Unanhängig von diesen zukünftigen Arzneimittelentwicklungen gilt jedoch weiterhin: Vorbeugen ist besser als heilen.

Interessenkonflikt
Dr. Wingler war Mitarbeiterin der Vasopharm GmbH. Prof. Schmidt war für die Vasopharm GmbH und für BayerHealthcare beratend tätig und erhielt Forschungsmittel von BayerHealthcare und Servier.

Manuskriptdaten
eingereicht: 7. 9. 2009, revidierte Fassung angenommen: 22. 9. 2009


Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Harald H. H. W. Schmidt
Monash University
Department of Pharmacology
Centre for Vascular Health
Melbourne (Clayton), VIC 3800
Australien
E-Mail: harald.schmidt@med.monash.edu.au

SUMMARY
Good Stress, Bad Stress—The Delicate Balance in the Vasculature
Background: Radicals have important physiological functions, for example, in immune defense and vasoprotection. However, they are also potentially dangerous waste products of cellular metabolism and they can contribute to the development of many different diseases.
Method: Selective literature review.
Results: The scientific understanding of radicals has not yet led to any therapeutic application. For many years, scavenging already formed radicals with antioxidants was considered to be the most promising therapeutic approach, but clinical trials based on this principle have yielded mostly negative results. Thus, entirely new approaches are needed. The goal should be to prevent the formation of harmful radicals, or to treat radical-related damage if it has already occurred. New diagnostic tools have the potential to identify those patients that are most likely to benefit from this form of treatment, as well as to document its success.
Conclusions: A new generation of cardiovascular drugs is being developed for the prevention or the mechanism-based treatment of vascular damage caused by oxidative stress. This new therapy should go hand in hand with new diagnostics, in accordance with the principle of individualized medicine.
Key words: oxidative stress, antioxidants, nitric oxide, vascular diagnostics, radicals


Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2009; 106(42): 677–84
DOI: 10.3238/arztebl.2009.0677

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit4209
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
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