ArchivDeutsches Ärzteblatt42/2009Tuberkulose: Beispiel für neue Partnerschaften

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Tuberkulose: Beispiel für neue Partnerschaften

Kaufmann, Stefan H. E.

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LNSLNS Verknüpfungen zwischen Forschungslaboratorien der öffentlichen Hand und Entwicklungslaboratorien der Privatindustrie ermöglichen die Entwicklung von Medikamenten und Impfstoffen gegen die Tuberkulose – auch für die Entwicklungsländer.

Aufklärungskampagnen zum Schutz vor der Ansteckung mit HIV und Tuberkulose, wie hier in Tansania, sind entscheidende Präventionsmaßnahmen. Foto: DAHW/Jochen Manz
Aufklärungskampagnen zum Schutz vor der Ansteckung mit HIV und Tuberkulose, wie hier in Tansania, sind entscheidende Präventionsmaßnahmen. Foto: DAHW/Jochen Manz
Mit jährlich neun Millionen neuen Krankheitsfällen und zwei Millionen Todesfällen steht die Tuberkulose (Tb) ganz oben in der Liste der bedrohlichen Infektionskrankheiten. Nur das menschliche Immunschwächevirus (HIV) hat in den letzten Dekaden mehr Menschenleben gefordert als die Tuberkulose. Wie konnte es zu dieser Entwicklung kommen? Entscheidender Grund hierfür war, dass die Tb in den Industrieländern für Jahrzehnte nicht als Bedrohung wahrgenommen wurde und damit der falsche Eindruck entstand, dass das Problem längst gelöst sei.

Leider ist diese Annahme falsch. Besonders in Entwicklungsländern wütet die Tuberkulose ungebrochen über Jahrzehnte hinweg. Grund für die Welt­gesund­heits­organi­sation, bereits 1993 für die Tb den globalen Notstand auszurufen. Leider ohne Resonanz, denn die Tb-Situation hat sich seitdem weiter verschärft. Heute ist Aids die treibende Kraft für das Wiedererstarken der Tb, und in Afrika die führende Todesursache unter HIV-Infizierten. Erschwerend kommt die Zunahme an multiresistenten (multi-drug-resistant, MDR) und extensivresistenten (extensively drug-resistant, XDR) Erregern hinzu, die eine Therapie erschwert und häufig sogar unmöglich macht.

Verbreitung hochresistenter Erreger verteuert die Therapie
Die Tb-Therapie ist selbst bei empfindlichen Tuberkelbazillen komplex und langwierig: Für sechs bis neun Monate werden drei bis vier Tuberkulostatika verabreicht. Bei einer solch belastenden Therapie ist die „Compliance“ naturgemäß schlecht, vor allem bei ungenügender Aufklärung der Patienten. Die unzureichende Eradikation des Erregers hat die Entstehung der MDR-Tb gefördert, die mit den Medikamenten der ersten Ordnung nicht mehr behandelbar ist – und daher deutlich aufwendiger und kostenintensiver ist.

Dem kann in Industrieländern mit Wirkstoffen der zweiten Ordnung gegengehalten werden. In den Entwicklungsländern sind diese Alternativen dagegen nicht immer verfügbar. Bedrohlicher ist die XDR-Tb, die mit konventionellen Tuberkulostatika nicht mehr behandelt werden kann und daher häufig tödlich endet – in Entwicklungs- wie auch Industrieländern. In mehr als 50 Ländern wurde XDR-Tb bislang nachgewiesen. Wahrscheinlich liegt die Zahl höher, da viele Länder XDR-Tb differenzialdiagnostisch nicht erfassen.

Ein tuberkuloseinfiziertes Mädchen in Indien hält sich ein Tuch vor den Mund, um andere Menschen nicht anzustecken. Foto: DAHW/Ursula Meissner
Ein tuberkuloseinfiziertes Mädchen in Indien hält sich ein Tuch vor den Mund, um andere Menschen nicht anzustecken. Foto: DAHW/Ursula Meissner
Wie konnte es zu solch einem Versäumnis kommen? Die Tuberkulostatika hatten ihren Patentschutz verloren und waren entsprechend preisgünstig. Andererseits war die Aussicht auf Erfolg bei der Entwicklung neuer Interventionsmaßnahmen aufgrund der Komplexität der Krankheit und des Versuchsaufwands gering. Von den circa 1 400 Medikamenten, die zwischen 1975 und 2000 zugelassen wurden, waren lediglich drei gegen Tb, aber circa 180 gegen Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Allmählich ändert sich die Situation, insbesondere durch kreative Partnerschaften zwischen öffentlicher und privater Hand; sie versuchen, Produkte aus den akademischen Labors und der Pharmaindustrie, die in einem frühen Stadium stecken bleiben, in die klinische Phase der Prüfung zu bringen. Inzwischen liegen die Ausgaben für Forschung und Entwicklung (F & E) im Bereich der Tb bei knapp einer halben Milliarde US-Dollar. Benötigt werden jährlich schätzungsweise bis zu zwei Milliarden US-Dollar für die nächsten zehn Jahre.

Diese Ausgaben mögen hoch erscheinen, sie sind aber niedrig gegenüber den zwei Milliarden US-Dollar, die weltweit jährlich für die Behandlung der Tuberkulose aufgebracht werden müssen. Der Rückfluss der Investitionen scheint also gesichert, allerdings weniger für die Pharmaindustrie als eher für die Gesellschaft.

Kurz- bis mittelfristig werden neue Tb-Medikamente benötigt, die neue Zielstrukturen im Erreger angreifen und damit für die Behandlung von MDR- und XDR-Tb geeignet sind. Des Weiteren brauchen wir dringend neue Tb-Medikamente, die den Erreger während seiner „Ruhepause“ angreifen. Täglich stecken sich rund hunderttausend Menschen mit dem Tuberkuloseerreger an. Entsprechend hoch ist die Zahl der Infizierten, man schätzt sie auf zwei Milliarden.

Allerdings hält bei den meisten Menschen die körpereigene Immunantwort den Erreger erfolgreich in Schach. Lediglich zehn Prozent der Infizierten erkranken zu einem späteren Zeitpunkt ihres Lebens an Tb – die übrigen 90 Prozent bleiben latent infiziert, der Erreger befindet sich in einem Zustand der Dormanz („Ruhepause“). Während der aktiven Tb zeigen die Erreger dagegen eine hohe Stoffwechselaktivität. Nur dann greift die Mehrzahl der verfügbaren Medikamente.

Ruhende Keime lösen erneut Krankheitssymptome aus
Nach neueren Untersuchungen findet man auch bei Tb-Kranken nicht nur stoffwechselaktive, sondern auch dormante Bakterien. Hat man die stoffwechselaktiven Keime medikamentös eradiziert, „wachen“ die ruhenden Keime auf und rufen erneut Krankheitssymptome hervor. Dieser Circulus vitiosus zwischen Dormanz und metabolischer Aktivität des Tb-Keims dürfte ein wichtiger Grund für die langwierige Behandlungsdauer sein. Derzeit befinden sich mehrere neue Tb-Medikamente in der klinische Prüfung. Hier hat sich besonders die „Global Alliance for TB Drug Development“ hervorgetan, die unter anderem von der Bill-und-Melinda-Gates-Stiftung unterstützt wird.

Längerfristig gelingt die effiziente Kontrolle der Tb nur, wenn man einen wirksamen Impfstoff zur Verfügung hat. Die neuen Impfstrategien bauen auf den Prinzipien der BCG-Impfung auf – schließlich ist diese Impfung mit vier Milliarden Verabreichungen heute weltweit die häufigste Impfung im Kindesalter überhaupt. Eine Gruppe neuer Impfstoffkandidaten versucht, den durch BCG im Kleinkind erzeugten Impfschutz durch eine Zweitimpfung mit dem neuen Kandidaten zu verstärken. Diese kurz als „On top of BCG“ bezeichnete Strategie ist im Prinzip eine „heterologe Prime-Boost-Strategie“, bei der auf den BCG-Prime ein Boost mit einem anderen Impfstoff folgt. Die Hoffnung besteht, dass auf diese Weise ein stärkerer und länger anhaltender Impfschutz gewährt wird.

Bei den neuen Impfstoffkandidaten für den Boost handelt es sich um Proteinantigene in einem geeigneten Adjuvans oder um rekombinante virale Träger, die Antigene des Tb-Erregers exprimieren. Mehrere Kandidaten haben die klinische Phase I erreicht, und einige sind bereits in Phase II der klinischen Prüfung. Der alternative Ansatz versucht den vorhandenen BCG-Impfstoff molekulargenetisch zu verbessern, um damit BCG zu ersetzen („BCG replacement“).

Auch hier will man einen stärkeren und länger anhaltenden Impfschutz erzielen. Dies gelingt durch Bestückung des Impfstoffs mit weiteren Antigenen, die für die Immunantwort gegen Tb besonders wichtig sind, oder durch Verstärkung des immunisierenden Potenzials des neuen BCG-Vakzins. Das Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie ist letzteren Weg gegangen und hat einen rekombinanten BCG-Impfstoff konstruiert, der in präklinischen Untersuchungen einen stärkeren und länger anhaltenden Schutz gegen Tb bewirkt. Dieser Impfstoff befindet sich derzeit in der klinischen Prüfung der Phase I, die bis Ende 2009 abgeschlossen sein soll.

Die Impfstoffkandidaten der ersten Generation können im besten Fall den Zeitraum bis zum Tb-Ausbruch verlängern. Die Hoffnung besteht, dass der Schutz über Jahre, wenn nicht Jahrzehnte hinweg den Krankheitsausbruch verhindert. Allerdings gibt es keine Hinweise darauf, dass einer dieser Impfstoffkandidaten eine sterile Eradikation der Tb-Erreger erzielt.

Können wir uns damit zufrieden geben? In einer Ära, in der Tb besonders in Regionen mit hohen Aids-Inzidenzen wütet, ist zu befürchten, dass die Koinfektion mit HIV den Impfschutz gegen Tb verkürzt oder sogar vollständig unterbindet. Wir brauchen daher eine zweite Generation von Impfstoffen, die nicht nur den Ausbruch der Tb verhindern, sondern den Erreger eliminieren. Ein erster Schritt in diese Richtung ist die Kombination unterschiedlicher Impfstoffe in einem neuen heterologen Prime-Boost-Schema, bei dem der klassische Impfstoff BCG durch einen besseren rekombinanten BCG-Impfstoff für den Prime ersetzt wird und für den Boost der bestmögliche Antigenimpfstoff eingesetzt wird.

Die Selektion des bestmöglichen Impfschemas ist allerdings ein langwieriger Prozess, der mehrere Schleifen vom Labor in die klinische Studie und zurück ins Labor umfasst. Ein instruktives Beispiel für einen iterativen Ansatz der Translationsforschung, aber auch ein Ansatz, der viel Zeit kostet. Da die klinische Prüfung eines Tb-Impfstoffs mit circa zehn Jahren zu veranschlagen ist, müssen Wege gefunden werden, diesen Prozess zu verkürzen.

Biomarker könnten Testung von Vakzinen beschleunigen
Eine Möglichkeit zur Abkürzung könnten Biomarker bieten, die den klinischen Endpunkt einer Impfstudie, also den Krankheitsausbruch beziehungsweise die Verhinderung desselben voraussagen. Mit solch einem Surrogatendpunkt könnte man die Wirksamkeit der einzelnen Impfstoffe mit einem hohen Grad an Sicherheit voraussagen und bereits frühzeitig klinische Studien mit Kombinationsimpfungen evaluieren. Die Biomarkerforschung im Bereich der Tb steckt allerdings in einer sehr frühen Phase, sodass man derzeit noch nicht absehen kann, ob in Kürze verlässliche Marker gefunden werden.

Mithilfe der Bill-und-Melinda- Gates-Stiftung versucht unser Team derzeit mit zahlreichen Partnern in Afrika Biomarker des Schutzes gegen Tb zu charakterisieren. Hierzu wurde eine longitudinale Studie mit Haushaltskontakten von frisch diagnostizierten Tb-Patienten angelegt. Über zwei Jahre hinweg wird den Studienteilnehmern Blut entnommen und auf unterschiedliche Biomarker hin untersucht. Es ist anzunehmen, dass circa zwei Prozent der Haushaltskontakte innerhalb der zweijährigen Studie Tb entwickeln und damit nicht geschützt sind. Die restlichen circa 98 Prozent sind dagegen geschützt.

Transkriptomanalysen der Zellen erlauben eine Erstellung des Genexpressionsprofils über den Beobachtungszeitraum; Untersuchungen des Metaboloms im Serum sollen Aufschlüsse über die Stoffwechselprozesse bei den Studienteilnehmern geben; verschiedene immunologische Tests sollen die Immunantwort gegen die Tb-Bazillen möglichst genau charakterisieren. Nach Ende der Studien kann dann retrospektiv ermittelt werden, ob bestimmte Biomarkerprofile (eine sogenannte Biosignatur aus unterschiedlichen Biomarkern) mit dem Krankheitsausbruch einhergehen und ihn somit voraussagen können.

Eine Biosignatur des Schutzes gegen die Tb nach natürlicher Infektion könnte die faktenbasierte Definition eines Surrogatendpunkts erlauben, der verlässlich und frühzeitig das Risiko eines Tb-Ausbruchs in der geimpften beziehungsweise nicht geimpften Population anzeigt. Sollten wir dieses Ziel erreichen, dann stünden nicht nur Biomarker für klinische Vakzinestudien zur Verfügung, sondern auch für die klinische Prüfung neuer Tb-Medikamente sowie neue Kandidaten für die Tb-Diagnostik. Insbesondere interessieren hier Biomarker zur Prognose des Krankheitsrisikos bei bereits Infizierten, also zur frühzeitigen Diagnose bei zehn Prozent aller Infizierten, die zu einem späteren Zeitpunkt ihres Lebens an Tuberkulose erkranken.

Der von uns entwickelte Impfstoffkandidat ist das Resultat akademischer Forschung, die sich zum Ziel gesetzt hatte, die Kenntnisse der Immunologie für die Vakzineentwicklung zu nutzen. Der Kandidat wurde an die Vakzine-Projekt- Management lizenziert, die nun die klinische Studie als Sponsor vorantreibt. Die meisten anderen Impfstoffkandidaten im Bereich der Tb kommen ebenfalls aus akademischen Laboratorien, und ein Vakzinekandidat wird von einem Pharmaunternehmen entwickelt. Verknüpfungen zwischen Forschungslaboratorien der öffentlichen Hand und Entwicklungslaboratorien der Privatindustrie sind hier angesagt.

Neue Antiinfektiva müssen für arme Länder bezahlbar sein
Die Tuberculosis Vaccine Initiative, die von der Europäischen Kommission und der Bill-und-Melinda-Gates-Stiftung unterstützt wird, bietet ein Forum für den Informationsaustausch und die neue Zusammenarbeit. Dies wird dringend benötigt, denn F & E neuer Interventionsmaßnahmen gegen eine vernachlässigte Erkrankung, wie es die Tb ist, arbeitet immer unter begrenzten finanziellen Möglichkeiten. Zur weiteren Förderung einer stärkeren Zusammenarbeit werden kreative Anreize benötigt, die dieses komplexe und wenig glamouröse Thema für die Grundlagenforschung und die Industrielaboratorien attraktiver gestalten.

Gleichzeitig müssen zu einem sehr frühen Entwicklungsstadium bereits Strategien dafür entwickelt werden, wie die Forschungsergebnisse in ein Produkt münden, das für die Menschen der armen Länder erschwinglich ist. Das gestiegene Interesse an einem Zusammenwirken sowohl in den öffentlich geförderten Forschungseinrichtungen als auch in den F&E-Abteilungen der Pharmaindustrie gibt einen ersten Grund zur Hoffnung, dass die „F&E-Pipeline“ für Tb nicht auf halbem Weg wieder eintrocknet, sondern heute Produkte entwickelt werden, die in den nächsten Dekaden als Medikamente und Impfstoffe zur Bekämpfung der Tb zur Verfügung stehen, und zwar zu einem erschwinglichen Preis auch in den armen Ländern, in denen die Tuberkulose am meisten wütet.
Prof. Dr. Dr. Stefan H. E. Kaufmann

Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie Charitéplatz 1, 10117 Berlin
E-Mail: kaufmann@mpiib-berlin.mpg.de

@Weiterführende Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4209

Nützliche Websites
• Vakzine-Projekt-Management: www.vakzine-manager.de/
• Biomarkers of Protective Immunity against TB in the Context of HIV/AIDS in Africa, www.biomarkers-for-tb.net
• James Nachtwey photos: www.xdrtb.org/
• TB Alliance – Global Alliance for TB Drug Development: www.tballiance.org/home/home.php
• Tuberculosis Vaccine Initiative – TBVI: www.tbvi.wur.nl/UK/
• AERAS Global Vaccine TB Foundation: www.aeras.org/home/home.php
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