ArchivDeutsches Ärzteblatt43/2009Behandlung des Kleinwuchses mit rekombinantem humanem „Insulin-like Growth Factor-1“

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Behandlung des Kleinwuchses mit rekombinantem humanem „Insulin-like Growth Factor-1“

Treatment of Dwarfism With Recombinant Human Insulin-Like Growth Factor-1

Dtsch Arztebl Int 2009; 106(43): 703-9; DOI: 10.3238/arztebl.2009.0703

Ranke, Michael B.; Wölfle, Joachim; Schnabel, Dirk; Bettendorf, Markus

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Einleitung: Im Zentrum der hormonellen Wachstumsregulation steht das Wachstumshormon-IGF–System (IGF, „insulinlike growth factor“, Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor). Seit Ende der 1980er-Jahre ist rekombinantes humanes (rh) Wachstumshormon (WH) für die Substitutionsbehandlung des WH-Mangels und zur Wachstumsstimulation einer Reihe von Kleinwuchsformen verfügbar. WH vermittelt seine wachstumsstimulierende Wirkung zum Teil indirekt durch die von ihm induzierte Bildung von IGF-1. Ist die IGF-1-Produktion primär gestört, kann der resultierende Kleinwuchs prinzipiell nur durch rekombinantes humanes IGF-1 (rhIGF-1) therapiert werden, das für diese Indikation zugelassen wurde, jedoch ein breiteres Wirkungspotenzial aufweist.
Methoden: Übersicht auf der Basis einer selektiven Literaturrecherche in PubMed zum Thema IGF-1-Therapie.
Ergebnisse und Diskussion: Die IGF-1-Therapie bei Kindern mit einem seltenen schweren primären IGF-1-Mangel (Prävalenz < 1 : 10 000) und extrem schlechter Endgrößenprognose (circa 130 cm) ist die pathophysiologisch korrekte Behandlungsform; es gibt derzeit keine Alternative. Die Gabe von rhIGF-1 zweimal täglich 80 bis 120 μg/kg subkutan führt zu einer Beschleunigung des Wachstums beziehungsweise Verbesserung der Endgröße von bisher erreichten 12 bis 15 cm. Wegen der Insulin-ähnlichen Wirkung von IGF-1 besteht das Risiko von Hypoglykämien. Wegen der Komplexität der Behandlung sollte das neue Medikament zunächst nur von erfahrenen Kinder- und Jugendärzten mit der Zusatzbezeichnung Kinderendokrinologie und -diabetologie eingesetzt werden.
Schlüsselwörter: Kleinwuchs, Wachstum, Hormontherapie, pädiatrische Erkrankung, Entwicklungsstörung
Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2009; 106(43): 703–9
DOI: 10.3238/arztebl.2009.0703
LNSLNS Während der vergangenen 50 Jahre gab es im Verständnis der Wachstumsregulation eine Entwicklung, die von der sogenannten Somatomedin-Hypothese (e1) ausgeht. Dies führte zum Verständnis des IGF-Systems mit seinen verschiedenen Komponenten und vielfältigen Wirkungen (1). Im Zentrum des Systems steht IGF-1, ein Insulin-ähnliches Peptid, das wesentliche Effekte auf den Stoffwechsel und diverse Zellfunktionen ausübt. Nach der Klonierung und der nachfolgenden biosynthetischen Herstellung von IGF-1 zielten erste klinische Studien darauf ab, die wachstumsfördernde und Insulin-ähnliche Wirkung (2) von IGF-1 zu untersuchen. Das neuroprotektive Potenzial von IGF-1 wird erst in letzter Zeit experimentell und in klinischen Studien untersucht (35). Die therapeutischen Möglichkeiten von IGF-1 sind in Tabelle 1 (gif ppt) aufgelistet. Sie bedürfen für die meisten Indikationen jedoch weiterer intensiver, kontrollierter Studien.

Die EMEA (European Medicines Agency) hat 2007 den Gebrauch von rekombinantem (rh) IGF-1 (Mecasermin) zur Behandlung des Kleinwuchses bei schwerem, primärem IGF-1-Mangel in Europa zugelassen. Diese Kinder sind extrem klein (Größe < 3 Standardabweichungen) mit einer spontanen Erwachsenengröße von circa 130 cm, einem puppenhaften Aspekt mit großem Kopf, kleinen Händen und Füßen, wenig Muskulatur und Adipositas. Das Erscheinungsbild entspricht dem des schweren Wachstumshormonmangels, wenngleich die Wachstumshormonsekretion normal ist. Der schwere primäre IGF-1-Mangel mit Mutationen im GH-Rezeptor (GHR), mit Mutationen im Post-GHR-Signalweg und mit IGF-1-Gendefekten ist sehr selten (Prävalenz < 1 : 10 000). Die Behandlung mit IGF-1 ist hier die einzig effektive Therapieform. Da IGF-1 für die Therapie des primären IGF-1-Mangels jetzt zugelassen wurde, ist die Erörterung dieser Substanz mit ihrer komplexen Wirkung von allgemeinem Interesse. Die Literaturrecherche erfolgte in PubMed mit den Stichworten „therapy rhIGF-1“, „insulin resistence rhIGF-1“, „primary IGF deficiency“, „IGF-1 generation test“, „rhIGF-1 safety“, „IGF-1 and malignancies review“.

Das IGF-WH-System
1957 wiesen Salmon und Daughaday einen WH-abhängigen Faktor nach, der wachstumsfördernde Effekte am Knorpel der Wachstumsfuge besaß. Dieser Faktor wurde aufgrund seiner stimulierenden Wirkung beim Einbau von Sulfat in Knorpel „sulfation factor“ genannt. Nachdem Erkenntnisse über seine vielfältigen metabolischen Wirkungen vorlagen, wurde dieser Faktor mit dem Terminus Somatomedin belegt (e1). Es handelt sich bei Somatomedin um zwei Proteine (e2, e3), die wegen ihrer chemischen Struktur als „insulin-like growth factors“ (IGF-1 und IGF-2) bezeichnet wurden. Durch Bindungsstudien und molekulare Untersuchungen konnte man nachweisen, dass es für diese Proteine spezifische zellständige Rezeptoren (IGF-1-R; IGF-2-R) gibt. Sowohl IGF-1 als auch IGF-2 sind in der Lage an den Insulinrezeptor zu binden, wobei die Bindungsfähigkeit (Affinität) von IGF-1 für den Insulinrezeptor nur einem Hundertstel von Insulin selbst entspricht (e4). Auf dieser Grundlage beruhen die dem Insulin ähnlichen Wirkungen der IGFs, die die zelluläre Aufnahme von Glukose und Aminosäuren, die Glykogensynthese, die Lipogenese und die Zellvermehrung betreffen (e5, e6). Wirkungen auf die Zelldifferenzierung, die Zellproliferation und die Apoptose sind hingegen spezifischere Effekte für IGFs.

Die Komplexität des IGF-Systems wird dadurch erhöht, dass es für IGFs spezifische IGF-Bindungsproteine (IGFBP-1 bis IGFBP-6) gibt (e7). Diese sind zwar untereinander strukturell ähnlich, können aber durch chemische Modifikationen wie Phosphorylierung, Glykosylierung oder Proteolyse in ihrem Bindungsverhalten für IGFs verändert werden. IGFs und IGFBPs können in fast allen Geweben gebildet werden (e8). Die im Blut befindlichen IGFs und IGFBPs werden überwiegend in der Leber synthetisiert. Die Sekretion von Wachstumshormon, Insulin und Sexualsteroiden sowie die Leberfunktion als auch der Ernährungsstatus bestimmen vorrangig ihre Synthese (e9). Durch die Assoziation an Bindungsproteine und an die säurelabile Untereinheit („acid-labile subunit“, ALS) wird der Abbau von IGF verhindert, und ihre biologische Halbwertszeit wird von wenigen Minuten auf Stunden verlängert (e10, e11). Nur ein geringer Teil von IGF-1 (circa 1 bis 2 Prozent) im Blut ist nach dem Massenwirkungsgesetz ungebunden. Vermittelt durch Bindungsproteinkaskaden wird das in der Zirkulation befindliche IGF zu diversen peripheren Zielorganen transportiert. Somit haben IGFBPs verschiedene biologische Funktionen (e8).

Wachstumshormon (WH) ist ein Peptidhormon, das in den somatotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens gebildet wird. Die Ausschüttung erfolgt pulsatil (e12). Die wachstumsfördernde Wirkung von WH erfolgt indirekt über die Stimulation der Bildung von IGF-1 in der Leber (endokrin) und in der Wachstumsfuge (parakrin/autokrin), als auch direkt an der Wachstumsfuge über IGF-unabhängige Effekte. In der Leber stimuliert WH die Bildung von IGF-1, IGFBP-3 und ALS; hepatisch gebildetes IGF-1 gelangt aus der Zirkulation unter anderem an die Wachstumsfuge. An der Wachstumsfuge stimuliert WH die Bildung von Prächondrozyten und die lokale Synthese von IGF-1 (e13). Sowohl WH als auch IGF-1 sind also Voraussetzung für ein optimales Längenwachstum der Knochen. IGF-1 und WH wirken auf das Wachstum und den anabolen Stoffwechsel synergistisch. Im Glucose- und Fettstoffwechsel wirken sie antagonistisch, da WH anti-insulinäre (e14), IGF-1 jedoch insulin-ähnliche Effekte ausübt (e15).

IGF-1-Mangel
Die Konzentrationen von IGF-1 in der Zirkulation und die Freisetzung von WH sind in Form eines typischen, endokrinen Regelkreises quantitativ miteinander verknüpft (e16). Ist die Sekretion von WH vermindert (WH-Mangel), so sind die von WH abhängigen IGFs (IGF-1, IGFBP-3, ALS) ebenfalls reduziert. In dieser Situation führt die Gabe von WH zu einer Normalisierung von IGF-1, IGFBP-3 und ALS sowie zu einer Stimulation des Wachstums. Ist die Synthese von IGF-1 bei normaler Hypophysenfunktion vermindert, vermindert sich ebenfalls das Wachstum, die WH-Sekretion ist jedoch normal oder sogar erhöht. Dies ist zum Beispiel der Fall bei WH-Rezeptordefekten (Laron-Syndrom) oder bei Defekten in der intrazellulären JAK-STAT-Signaltransduktionskaskade (e17, e18). In diesen Fällen resultiert ein ausgeprägter Kleinwuchs mit einem Phänotyp, der dem schweren WH-Mangel entspricht. (Grafik 1 jpg ppt). Ein Mangel an zirkulierendem IGF-1 kann zudem durch Störungen bedingt sein, die die Bildung von IGF-1 beeinflussen, wie zum Beispiel Unterernährung, Hypothyreose, Niereninsuffizienz oder Leberinsuffizienz. Die nosologische Begrifflichkeit in diesen Situationen ist derzeit noch nicht einheitlich (e19, e20).

Nach den klassischen Vorstellungen von endokrinen Regulationssystemen spricht man üblicherweise von einer primären Störung, wenn das endokrine Organ betroffen ist. Man spricht hingegen von einer sekundären Störung, wenn das Regelsystem gestört ist. Betrachtet man das WH-IGF-System in Analogie und betrachtet IGF-1 als das geregelte periphere Hormon, so wäre der „sekundäre“ IGF-1-Mangel (WH niedrig ergo IGF-1 niedrig) dem „primären“ IGF-1-Mangel (IGF-1 niedrig ergo WH normal/hoch) entgegenzustellen (Tabelle 2 gif ppt) (e16).

Nachweis des schweren primären IGF-1-Mangels
Die Zulassung für die Therapie mit IGF-1 beschränkt sich auf einen besonders hohen Schweregrad des primären IGF-1-Mangels:

- geringe altersbezogene Größe (< 3,0 Standardabweichung)
- niedrige IGF-1-Konzentration im Blut (< 2,5 Perzentile).

Darüber hinaus wird empfohlen, die Diagnose durch einen IGF-1-Generationstest zu sichern. Beim IGF-1-Generationstest wird die Veränderung der IGF-1-Konzentration im Blut nach einer kurzfristigen Gabe von rekombinantem Wachstumshormon quantifiziert, um damit eine Wachstumshormoninsensitivität zu bestätigen. Es ist also ein Test, in dem die Antwortfähigkeit auf exogene WH-Gabe (üblicherweise 3 bis 7 Tage) auf der Ebene der IGF-1-Synthese untersucht wird. Dabei wird davon ausgegangen, dass diese die Verbesserung des Wachstums durch eine langfristige WH-Behandlung widerspiegelt. Allerdings ist die Diskussion über die Standardisierung und Wertigkeit des Tests noch nicht abgeschlossen (611). Bei Vorliegen eines genetischen Defekts im WH-Rezeptor oder in Komponenten der Post-Rezeptor-Signalkaskade lassen sich diese in vielen Fällen auch durch molekulargenetische Methoden verifizieren (12, 13) (Grafik 2 jpg ppt).

Behandlung von Kleinwuchs bei primärem IGF-1-Mangel
Erfahrungen über die Behandlung mit rhIGF-1 beim Kleinwuchs mit schwerem primärem IGF-1-Mangel gibt es seit Anfang der 1990er-Jahre. Das von Laron beschriebene Krankheitsbild mit einer weitgehenden Phänokopie des schweren WH-Mangels, normaler WH-Sekretion und WH-Resistenz war als WH-Rezeptordefekt identifiziert worden (e21). Mit Verfügbarkeit von rhIGF-1 wurden diese Patienten (und in geringerer Anzahl auch Patienten mit einem klassischen WH-Mangel, bei denen es unter Therapie mit WH zur Bildung von neutralisierenden WH-Antikörpern gekommen war) behandelt. Laron und Mitarbeiter waren auch die ersten, die über Ergebnisse bei 5 Kindern mit schwerem IGF-1-Mangel (Laron-Syndrom) berichtet haben. Diese waren 3,3 bis 14,5 Jahre alt und erhielten 150 µg/kg Körpergewicht rhIGF-1 einmal täglich subkutan. Die Wachstumsgeschwindigkeit erhöhte sich im ersten Behandlungsjahr von 2,8 bis 5,8 cm auf 8,8 bis 13,6 cm/Jahr. Weitere Erfahrungen zu dieser Therapie berichteten vier Studiengruppen aus Israel (e21, 14), Ecuador (15), Europa (7, 16, 17) und USA (1820). Insgesamt wurden etwa 150 Kinder und Jugendliche mit rhIGF-1 verschiedener Hersteller behandelt. Abgesehen von der israelischen Studie erhielten die Patienten in der Regel 40 bis 120 µg/kg rhIGF-1 zweimal täglich s. c. injiziert. Die Ergebnisse bezüglich der Wirkung auf das Wachstum sind kurzzeitig und langfristig (4 bis 7 Jahre) (Tabelle 3 gif ppt) außerordentlich einheitlich. Dies ist insbesondere bemerkenswert, wenn man die Heterogenität (ethnische Herkunft der Patienten, Geografie, Präparate) der Studien berücksichtigt (Tabelle 3). Kurzzeitstudien (15) zeigen, dass eine positive Beziehung zwischen Dosis und Wachstumsrate besteht. Die Langzeituntersuchungen (17, 20) weisen nach, dass es zu einer Verbesserung der Körpergröße um 10 bis 17 cm (Tabelle 3) kommen kann. Vergleicht man die Ergebnisse der Therapie des schweren primären IGF-1-Mangels mit IGF-1 und die des schweren WH-Mangels mit WH bezogen auf die erreichte Endgröße der Patienten, so schneidet letztere besser ab. Hierfür sind folgende Gründe verantwortlich:

- fehlende direkte WH-Wirkung an der Wachstumsfuge
- fehlende Stimulation durch WH von lokal in den Chondrozyten der Epiphyse gebildetem IGF-1
- rhIGF-1 ist nicht in der Lage IGFBP-3 und ALS zu normalisieren, dies führt zu einer raschen Degradation von zirkulierendem IGF-1
- aufgrund der Hypoglykämiegefahr werden keine höheren (möglicherweise adäquaten) IGF-1-Dosen verabreicht.

Nebenwirkungen
Unter der Therapie mit IGF-1 traten eine Reihe von typischen Nebenwirkungen auf (15, 16, 20). Hierzu gehören Hypoglykämien, die Induktion des vermehrten Wachstums lymphatischen Gewebes und andere, die in Tabelle 4 (gif ppt) aufgeführt werden. Kinder mit primärem und mit sekundärem IGF-1-Mangel tendieren a priori zu Hypoglykämien. Dieses Risiko wird beim WH-Mangel unter WH-Therapie aber vermindert, während es bei IGF-1-Therapie wahrscheinlich eher erhöht wird. Das hat mit den genuinen Insulin-ähnlichen Effekten von IGF-1 zu tun, durch die die periphere Glucoseaufnahme vermehrt und die hepatische Glucosebildung vermindert wird. In der Studie von Chernausek et al. (20) wurden Glucosekonzentrationen im Blut unter 50 mg/dL während IGF-1-Behandlung statistisch nicht signifikant häufiger beobachtet als ohne IGF-1. Dennoch traten unter IGF-1 in 49 Prozent Hypoglykämien auf, bei vier Patienten begleitet von Krampfanfällen. In der europäischen Studie traten erst dann keine relevanten Hypoglykämien mehr auf, als Mahlzeiten vor den Injektionen verabreicht wurden. Weitere Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen und benigne intrakranielle Hypertension sowie Papillenödeme, die durch eine zumeist nur initiale IGF-1 vermittelte Flüssigkeitsretention hervorgerufen werden. Ein verstärktes Wachstum des lymphatischen Gewebes (Tonsillen, Adenoide, Milz, Thymus) ist ein charakteristischer Nebeneffekt von IGF-1 und WH. Anti-IGF-1-Antikörper wurden in etwa der Hälfte der Fälle (20) insbesondere im ersten Behandlungsjahr in niedrigen Titern (< 1 : 100) nachgewiesen, ohne dass dem jedoch eine physiologische Bedeutung zugemessen wurde. Besonders in der Pubertät vergröberten sich vereinzelt die Gesichtszüge (7).

Während der Langzeitbehandlung mit IGF-1 wird eine Zunahme des Fettgewebes beschrieben (17, e22), was als „Insulineffekt“ gedeutet werden muss. Eine Beschleunigung der Ossifikation und ein unangemessenes Wachstum von Milz und Nieren wurden nicht beobachtet (20).

Diskussion
Die Ersatztherapie mit IGF-1 bei Kindern mit dem mit einer Prävalenz von < 1 : 10 000 recht seltenen schweren primären IGF-1-Mangel ist die pathophysiologisch korrekte Behandlungsform, für die es derzeit keine Alternative gibt (21). Die Bedeutung einer solchen Therapie lässt sich auch daraus ableiten, dass die Betroffenen unbehandelt eine Endgrößenprognose von nur etwa 130 cm erreichen. Der in den Langzeitstudien (Tabelle 3) beobachtete Zugewinn von 2 bis 2,5 SDS, der bisher nur an einer sehr kleinen Zahl von Patienten dokumentiert wurde, entspricht etwa einem Endgrößenzuwachs von 12 bis 15 cm. Es ist allerdings zu berücksichtigen, dass die Patienten, die eine angeborene Störung haben, bisher zunächst unangemessen spät behandelt wurden. Durch die ausschließliche Gabe von IGF-1 können nicht alle WH-abhängigen Komponenten des IGF-Systems, die für die Wirksamkeit zirkulierenden IGFs am Zielorgan von Bedeutung sein können, normalisiert werden. Dies unterstreicht die pathophysiologische Komplexität bei schwerem primärem IGF-1-Mangel. Da weder IGFBP-3 noch ALS als Therapeutika zur Verfügung stehen, gibt es derzeit auch keine Möglichkeit als die ausschließliche Gabe von IGF-1. Das Risiko von Hypoglykämien nach IGF-1-Gabe ist einerseits intrinsisch, hängt aber wohl anderseits von der Dosis, dem Alter und der individuellen Reaktion des Patienten ab. Dem Risiko kann durch Nahrungseinnahme vor IGF-1-Gabe erfolgreich begegnet werden (16, 20). Die Behandlung hat sich bei den Patienten, die zum Teil über viele Jahre therapiert wurden, jedoch als recht sicher erwiesen. Die Bedeutung des IGF-Systems und insbesondere die von IGF-1-Konzentrationen im Blut für die Entstehung und Förderung von malignen Erkrankungen ist derzeit nicht geklärt (e23). Deshalb sollte eine längerfristige Erhöhung der IGF-1-Spiegel im Blut durch exogene Gaben vermieden werden. In jedem Fall zeigt die dargestellte Komplexität bei der Behandlung auf, dass die Therapie in die Hände von erfahrenen Kinderendokrinologen und -diabetologen gehört. Bei der Behandlung handelt es sich um eine neue Therapieform, die durch eine umfängliche Kontrolle und Dokumentation begleitet werden muss. Zudem ist sie mit 22 800 Euro pro Jahr für ein 20 kg schweres Kind recht kostspielig (40 mg kosten 781,83 Euro laut Rote Liste 2008). Dosisanpassungen müssen zum Beispiel unserer Ansicht nach schrittweise und unter genauer Kontrolle der damit verbundenen Stoffwechselwirkungen erfolgen. Unter Berücksichtigung der vielfältigen potenziellen Wirkungen von IGF-1 über die auf das Wachstum hinaus, muss die Behandlung durch Untersuchungen begleitet werden, die auf mögliche Veränderungen der Funktion und Zusammensetzung des Körpers ausgerichtet sind. Natürlich wird sich diese Therapie auch weiterhin vor dem Hintergrund der Diskussion um die Rolle von Wachstumsfaktoren bei der Entstehung und der Therapie von malignen Erkrankungen abspielen (22, 23).

Interessenkonflikt
Prof. Ranke war, PD Wölfe und Prof. Bettendorf sind Mitglieder im wissenschaftlichen Beirat der Firma Ipsen, einem Hersteller von IGF-1. Dr. Schnabel ist Consultant der Firma Ipsen. Er erhielt Vortragshonorare von Pfizer, Lilly, Merck Serono und NovoNordisk. Er erhält finanzielle Studienunterstützung durch Pfizer.

Manuskriptdaten
eingereicht: 10. 9. 2008, revidierte Fassung angenommen: 25. 3. 2009


Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Michael B. Ranke
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Sektion Pädiatrische Endokrinologie
Hoppe-Seyler-Straße 1
72076 Tübingen
E-Mail: michael.ranke@med.uni-tuebingen.de


SUMMARY
Treatment of Dwarfism With Recombinant Human Insulin-Like Growth Factor-1
Background: The growth hormone-IGF (insulin-like growth factor) system plays a central role in hormonal growth regulation. Recombinant human (rh) growth hormone (GH) has been available since the late 1980s for replacement therapy in GH-deficient patients and for the stimulation of growth in patients with short stature of various causes. Growth promotion by GH occurs in part indirectly through the induction of IGF-1 synthesis. In primary disturbances of IGF-1 production, short stature can only be treated with recombinant human IGF-1 (rhIGF-1). rhIGF-1 was recently approved for this indication but can also be used to treat other conditions.
Methods: Selective review of the literature on IGF-1 therapy, based on a PubMed search.
Results and conclusion: In children with severe primary IGF-1 deficiency (a rare condition whose prevalence is less than 1:10 000), the prognosis for final height is very poor (ca. 130 cm), and IGF-1 therapy is the appropriate form of pathophysiologically based treatment. There is no alternative treatment at present. The subcutaneous administration of IGF-1 twice daily in doses of 80 to 120 µg/kg accelerates growth and increases final height by 12 to 15 cm, according to current data. There is, however, a risk of hypoglycemia, as IGF-1 has an insulin-like effect. As treatment with IGF-1 is complex, this new medication should only be prescribed, for the time being, by experienced pediatric endocrinologists and diabetologists.
Key words: dwarfism, growth, hormonal therapy, pediatric disease, developmental disorder


Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2009; 106(43): 703–9
DOI: 10.3238/arztebl.2009.0703
@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit4309
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
1.
LeRoith D, Bondy C, Yakar S, Jun-Li Liu J-L, Butler A: The somatomedin hypothesis: Endocr Rev 2001; 22: 53–74. MEDLINE
2.
Ranke MB: Insulin-like growth factor-I treatment of growth disorders, diabetes mellitus and insulin resistance. Trends Endocrinol Metab 2005; 16: 190–7. MEDLINE
3.
Carro E, Trejo JL, Núñez A, Torres-Aleman I: Brain repair and neuroprotection by serum insulin-like growth factor I. Mol Neurobiol 2003; 27: 153–62. MEDLINE
4.
Vincent AM, Mobley BC, Hiller A, Feldman EL: IGF-1 prevents glutamate-induced motor neuron programmed cell death. Neurobiol Dis 2004; 16: 407–16. MEDLINE
5.
Festoff BW: Amyotrophic lateral sclerosis: current and future treatment strategies. Drugs 1996; 51: 28–44. MEDLINE
6.
Blum WF, Cotterill AM, Postel-Vinay MC, Ranke MB, Savage MO, Wilton P: Improvement of diagnostic criteria in growth hormone insensitivity syndrome: solutions and pitfalls. Pharmacia Study Group on insulin-like growth factor I treatment in growth hormone insensitivity syndromes. Acta Paediatr Suppl 1994; 399: 117–24. MEDLINE
7.
Savage MO, Blum WF, Ranke MB, et al.: Clinical features and endocrine status in patients with growth hormone insensitivity (Laron syndrome). J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 1465–71. MEDLINE
8.
Schwarze CP, Wollmann HA, Binder G, Ranke MB: Short-term increments of insulin-like growth factor I (IGF-1) and IGF-binding protein-3 predict the growth response to growth hormone (GH) therapy in GH-sensitive children. Acta Paediatr Suppl 1999; 88: 200–8. MEDLINE
9.
Buckway CK, Guevara-Aguirre J, Pratt KL, Burren CP, Rosenfeld RG: The IGF-1 generation test revisited: a marker of GH sensitivity. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 5176–83. MEDLINE
10.
Selva KA, Buckway CK, Sexton G, et al.: Reproducibility in patterns of IGF generation with special reference to idiopathic short stature. Horm Res 2003; 60: 237–46. MEDLINE
11.
Jorge AA, Souza SC, Arnhold IJ, Mendonca BB: Poor reproducibility of IGF-1 and IGF binding protein-3 generation test in children with short stature and normal coding region of the GH receptor gene. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 469–72. MEDLINE
12.
Goddard AD, Covello R, Luoh SM, et al.: Mutations of the growth hormone receptor in children with idiopathic short stature. The Growth Hormone Insensitivity Study Group. N Engl J Med 1995; 333: 1093–8. MEDLINE
13.
Rosenfeld RG, Rosenbloom AL, Guevara-Aguirre J: Growth hormone (GH) insensitivity due to primary GH receptor deficiency. Endocr Rev 1994; 15: 369–90. MEDLINE
14.
Klinger B, Laron Z: Three year IGF-1 treatment of children with Laron syndrome. J Ped Endocrinol Metab 1995; 8: 149–58. MEDLINE
15.
Guevara A, Vasconez O, Martinez V, et al.: A randomized, double blind, placebo-controlled trial on safety and efficacy of recombinant human insulin-like growth factor-I in children with growth hormone receptor deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 1393–8. MEDLINE
16.
Ranke MB, Savage MO, Chatelain PG, et al.: Insulin-like growth factor I improves height in growth hormone insensitivity: two years’ results. Horm Res 1995; 44: 253–64. MEDLINE
17.
Ranke MB, Savage MO, Chatelain PG, Preece MA, Rosenfeld RG, Wilton P: Long-term treatment of growth hormone insensitivity syndrome with IGF-1. Results of the European Multicentre Study. The Working Group on Growth Hormone Insensitivity Syndromes. Horm Res 1999; 51: 128–34. MEDLINE
18.
Backeljauw PF, Underwood LE: Prolonged treatment with recombinant insulin-like growth factor-I in children with growth hormone insensitivity syndrome--a clinical research center study. GHIS Collaborative Group. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 3312–7. MEDLINE
19.
Backeljauw PF, Underwood LE: Therapy for 6.5–7.5 years with recombinant insulin-like growth factor I in children with growth hormone insensitivity syndrome: a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1504–10. MEDLINE
20.
Chernausek SD, Backeljauw FB, Frane J, Kuntze J, Underwood LE for the GH Insensitivity Syndrome Collaborative Group: Long-term treatment with recombinant insulin-like growth factor (IGF)-I in children with severe IGF-1 deficiency due to growth hormone insensitivity. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 902–10. MEDLINE
21.
Collett-Solberg PF, Misra M, on behalf of the Drug and Therapeutics Committee of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society: The role of recombinant human insulin-like growth factor-I in treating children with short stature. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 10–8. MEDLINE
22.
Cohen P, Clemmons DR, Rosenfeld RG: Does the GH-IGF axis play a role in cancer pathogenesis? Growth Hormone IGF Res 2000; 10: 297–305. MEDLINE
23.
Sachdev D, Yee D: Disrupting insulin-like growth factor signalling as a potential cancer therapy. Mol Cancer Ther 2007; 6: 1–12. MEDLINE
24.
Guevara-Aguirre J, Rosenbloom AL, Vasconez O, et al.: Two-year treatment of growth hormone (GH) receptor deficiency with recombinant insulin-like growth factor I in 22 children: comparison of two dosage levels and to GH-treated GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 629–33. MEDLINE
25.
Woelfle J, Chia DJ, Massart-Schlesinger MB, Moyano P, Rotwein P: Molecular physiology, pathology, and regulation of the growth hormone/insulin-like growth factor-I system. Pediatr Nephrol 2005; 20: 295–302. MEDLINE
e1.
Daughaday WH, Hall K, Raben MS, Salmon WD Jr, van den Brande JL, van Wyk JJ: Somatomedin: proposed designation for sulphation factor. Nature 1972; 235:107. MEDLINE
e2.
Rinderknecht E, Humbel RE: Primary structure of human insulin-like growth factor II. FEBS Lett; 1978; 89: 283–6. MEDLINE
e3.
Rinderknecht E, Humbel RE: The amino acid sequence of human insulin-like growth factor I and its structural homology with proinsulin. J Biol Chem 1978; 253: 2769–76. MEDLINE
e4.
LeRoith D, Werner H, Beitner-Johnson D, Roberts CT, Jr.: Molecular and cellular aspects of the insulin-like growth factor I receptor. Endocr Rev 1995; 16: 143–63. MEDLINE
e5.
Ullrich A, Gray A, Tam AW, et al.: Insulin-like growth factor I receptor primary structure: comparison with insulin receptor suggests structural determinants that define functional specificity. EMBO J 1986; 5: 2503–12. MEDLINE
e6.
Kato H, Faria TN, Stannard B, Roberts CT, LeRoith D: Role of tyrosine kinase activity in signal transduction by the insulin-like growth factor-I (IGF-I) receptor. Characterization of kinase-deficient IGF-I receptors and the action of an IGF-I-mimetic antibody (alpha IR-3). J Biol Chem 1993; 268: 2655–61. MEDLINE
e7.
Ballard J, Baxter R, Binoux M, et al.: On the nomenclature of the IGF binding proteins. Acta Endocrinol (Copenh) 1989; 121: 751–2. MEDLINE
e8.
Ranke MB, Elmlinger M: Functional role of insulin-like growth factor binding proteins. Horm Res 1997 (Suppl 4); 48: 9–15. MEDLINE
e9.
Clemmons DR, Underwood LE: Nutritional regulation of IGF-I and IGF binding proteins. Annu Rev Nutr; 11: 393–412. MEDLINE
e10.
Baxter RC: Characterization of the acid-labile subunit of the growth hormone-dependent insulin-like growth factor binding protein complex. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67: 265–72. MEDLINE
e11.
Baxter RC: Insulin-like growth factor (IGF)-binding proteins: interactions with IGFs and intrinsic bioactivities. Am J Physiol Endocrinol Metab 2000; 278: E967–76. MEDLINE
e12.
Giustina A, Veldhuis JD: Pathophysiology of the neuroregulation of growth hormone secretion in experimental animals and the human. Endocr Rev 1998; 19: 717–97. MEDLINE
e13.
Isaksson O, Lindahl A, Nilsson A, Isgaard J: Mechanisms of the stimulatory effect of growth hormone on longitudinal growth. Endocr Rev 1987; 8: 426–38. MEDLINE
e14.
Yakar S, Setser J, Zhao H, et al.: Inhibition of growth hormone action improves insulin sensitivity in liver IGF-1-deficient mice. J Clin Invest 2004; 113: 96–105. MEDLINE
e15.
Guler HP, Schmid C, Zapf J, Froesch ER: Effects of insulin-like growth factor I in man. Acta Paediatr Scand (Suppl) 1990; 367: 52–4. MEDLINE
e16.
Ranke MB: Defining insulin-like growth factor-I deficiency. Horm Res 2006 (Suppl 1); 65: 9–14. MEDLINE
e17.
Rosenfeld RG: Molecular mechanisms of IGF-I deficiency. Horm Res 2006 (Suppl 1); 65: 15–20. MEDLINE
e18.
Woods KA, Camacho-Hubner C, Savage MO, Clark AJ: Intrauterine growth retardation and postnatal growth failure associated with deletion of the insulin-like growth factor I gene. N Engl J Med 1996; 335: 1363–7. MEDLINE
e19.
Wit JM, Ranke MB, Kelnar CJH: ESPE classification of paediatric endocrine diagnoses. Horm Res 2008 (Suppl 2); 68: 1–120.
e20.
Ranke MB: Diagnosis of growth hormone deficiency and growth hormone stimulation tests. In: Ranke MB (ed.): Diagnostics of endocrine function in children and adolescents. Basel: Karger, 2003: 107–28.
e21.
Laron Z: Laron syndrome (primary growth hormone resistance or insensitivity): the personal experience 1958–2003. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 1031–44. MEDLINE
e22.
Klinger B, Anin S, Silbergeld A, Eshet R, Laron Z: Long-term-IGF-I treatment of children with Laron syndrome increases adiposity. Growth Horm IGF Res 2006; 16: 61–4. MEDLINE
e23.
Samani AA, Yakar S, LeRoith D, Brodt P: The role of the IGF system in cancer growth and metastasis: overview and recent insights. Endocr Rev 2007; 28: 20–47. MEDLINE
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Sektion Pädiatrische Endokrinologie, Tübingen: Prof. Dr. med. Ranke
Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie, Zentrum für Kinderheilkunde am Universitätsklinikum Bonn: Dr. med. Wölfle
Otto-Heubner-Centrum für Kinder- und Jugendmedizin, Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie, Charite, Universitätsmedizin Berlin: Dr. med. Schnabel
Universitätsklinikum Heidelberg, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Kinderheilkunde I, Sektion Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie: Prof. Dr. med. Bettendorf
1. LeRoith D, Bondy C, Yakar S, Jun-Li Liu J-L, Butler A: The somatomedin hypothesis: Endocr Rev 2001; 22: 53–74. MEDLINE
2. Ranke MB: Insulin-like growth factor-I treatment of growth disorders, diabetes mellitus and insulin resistance. Trends Endocrinol Metab 2005; 16: 190–7. MEDLINE
3. Carro E, Trejo JL, Núñez A, Torres-Aleman I: Brain repair and neuroprotection by serum insulin-like growth factor I. Mol Neurobiol 2003; 27: 153–62. MEDLINE
4. Vincent AM, Mobley BC, Hiller A, Feldman EL: IGF-1 prevents glutamate-induced motor neuron programmed cell death. Neurobiol Dis 2004; 16: 407–16. MEDLINE
5. Festoff BW: Amyotrophic lateral sclerosis: current and future treatment strategies. Drugs 1996; 51: 28–44. MEDLINE
6. Blum WF, Cotterill AM, Postel-Vinay MC, Ranke MB, Savage MO, Wilton P: Improvement of diagnostic criteria in growth hormone insensitivity syndrome: solutions and pitfalls. Pharmacia Study Group on insulin-like growth factor I treatment in growth hormone insensitivity syndromes. Acta Paediatr Suppl 1994; 399: 117–24. MEDLINE
7. Savage MO, Blum WF, Ranke MB, et al.: Clinical features and endocrine status in patients with growth hormone insensitivity (Laron syndrome). J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 1465–71. MEDLINE
8. Schwarze CP, Wollmann HA, Binder G, Ranke MB: Short-term increments of insulin-like growth factor I (IGF-1) and IGF-binding protein-3 predict the growth response to growth hormone (GH) therapy in GH-sensitive children. Acta Paediatr Suppl 1999; 88: 200–8. MEDLINE
9. Buckway CK, Guevara-Aguirre J, Pratt KL, Burren CP, Rosenfeld RG: The IGF-1 generation test revisited: a marker of GH sensitivity. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 5176–83. MEDLINE
10. Selva KA, Buckway CK, Sexton G, et al.: Reproducibility in patterns of IGF generation with special reference to idiopathic short stature. Horm Res 2003; 60: 237–46. MEDLINE
11. Jorge AA, Souza SC, Arnhold IJ, Mendonca BB: Poor reproducibility of IGF-1 and IGF binding protein-3 generation test in children with short stature and normal coding region of the GH receptor gene. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 469–72. MEDLINE
12. Goddard AD, Covello R, Luoh SM, et al.: Mutations of the growth hormone receptor in children with idiopathic short stature. The Growth Hormone Insensitivity Study Group. N Engl J Med 1995; 333: 1093–8. MEDLINE
13. Rosenfeld RG, Rosenbloom AL, Guevara-Aguirre J: Growth hormone (GH) insensitivity due to primary GH receptor deficiency. Endocr Rev 1994; 15: 369–90. MEDLINE
14. Klinger B, Laron Z: Three year IGF-1 treatment of children with Laron syndrome. J Ped Endocrinol Metab 1995; 8: 149–58. MEDLINE
15. Guevara A, Vasconez O, Martinez V, et al.: A randomized, double blind, placebo-controlled trial on safety and efficacy of recombinant human insulin-like growth factor-I in children with growth hormone receptor deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 1393–8. MEDLINE
16. Ranke MB, Savage MO, Chatelain PG, et al.: Insulin-like growth factor I improves height in growth hormone insensitivity: two years’ results. Horm Res 1995; 44: 253–64. MEDLINE
17. Ranke MB, Savage MO, Chatelain PG, Preece MA, Rosenfeld RG, Wilton P: Long-term treatment of growth hormone insensitivity syndrome with IGF-1. Results of the European Multicentre Study. The Working Group on Growth Hormone Insensitivity Syndromes. Horm Res 1999; 51: 128–34. MEDLINE
18. Backeljauw PF, Underwood LE: Prolonged treatment with recombinant insulin-like growth factor-I in children with growth hormone insensitivity syndrome--a clinical research center study. GHIS Collaborative Group. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 3312–7. MEDLINE
19. Backeljauw PF, Underwood LE: Therapy for 6.5–7.5 years with recombinant insulin-like growth factor I in children with growth hormone insensitivity syndrome: a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1504–10. MEDLINE
20. Chernausek SD, Backeljauw FB, Frane J, Kuntze J, Underwood LE for the GH Insensitivity Syndrome Collaborative Group: Long-term treatment with recombinant insulin-like growth factor (IGF)-I in children with severe IGF-1 deficiency due to growth hormone insensitivity. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 902–10. MEDLINE
21. Collett-Solberg PF, Misra M, on behalf of the Drug and Therapeutics Committee of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society: The role of recombinant human insulin-like growth factor-I in treating children with short stature. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 10–8. MEDLINE
22. Cohen P, Clemmons DR, Rosenfeld RG: Does the GH-IGF axis play a role in cancer pathogenesis? Growth Hormone IGF Res 2000; 10: 297–305. MEDLINE
23. Sachdev D, Yee D: Disrupting insulin-like growth factor signalling as a potential cancer therapy. Mol Cancer Ther 2007; 6: 1–12. MEDLINE
24. Guevara-Aguirre J, Rosenbloom AL, Vasconez O, et al.: Two-year treatment of growth hormone (GH) receptor deficiency with recombinant insulin-like growth factor I in 22 children: comparison of two dosage levels and to GH-treated GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 629–33. MEDLINE
25. Woelfle J, Chia DJ, Massart-Schlesinger MB, Moyano P, Rotwein P: Molecular physiology, pathology, and regulation of the growth hormone/insulin-like growth factor-I system. Pediatr Nephrol 2005; 20: 295–302. MEDLINE
e1. Daughaday WH, Hall K, Raben MS, Salmon WD Jr, van den Brande JL, van Wyk JJ: Somatomedin: proposed designation for sulphation factor. Nature 1972; 235:107. MEDLINE
e2. Rinderknecht E, Humbel RE: Primary structure of human insulin-like growth factor II. FEBS Lett; 1978; 89: 283–6. MEDLINE
e3. Rinderknecht E, Humbel RE: The amino acid sequence of human insulin-like growth factor I and its structural homology with proinsulin. J Biol Chem 1978; 253: 2769–76. MEDLINE
e4. LeRoith D, Werner H, Beitner-Johnson D, Roberts CT, Jr.: Molecular and cellular aspects of the insulin-like growth factor I receptor. Endocr Rev 1995; 16: 143–63. MEDLINE
e5. Ullrich A, Gray A, Tam AW, et al.: Insulin-like growth factor I receptor primary structure: comparison with insulin receptor suggests structural determinants that define functional specificity. EMBO J 1986; 5: 2503–12. MEDLINE
e6. Kato H, Faria TN, Stannard B, Roberts CT, LeRoith D: Role of tyrosine kinase activity in signal transduction by the insulin-like growth factor-I (IGF-I) receptor. Characterization of kinase-deficient IGF-I receptors and the action of an IGF-I-mimetic antibody (alpha IR-3). J Biol Chem 1993; 268: 2655–61. MEDLINE
e7. Ballard J, Baxter R, Binoux M, et al.: On the nomenclature of the IGF binding proteins. Acta Endocrinol (Copenh) 1989; 121: 751–2. MEDLINE
e8. Ranke MB, Elmlinger M: Functional role of insulin-like growth factor binding proteins. Horm Res 1997 (Suppl 4); 48: 9–15. MEDLINE
e9. Clemmons DR, Underwood LE: Nutritional regulation of IGF-I and IGF binding proteins. Annu Rev Nutr; 11: 393–412. MEDLINE
e10. Baxter RC: Characterization of the acid-labile subunit of the growth hormone-dependent insulin-like growth factor binding protein complex. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67: 265–72. MEDLINE
e11. Baxter RC: Insulin-like growth factor (IGF)-binding proteins: interactions with IGFs and intrinsic bioactivities. Am J Physiol Endocrinol Metab 2000; 278: E967–76. MEDLINE
e12. Giustina A, Veldhuis JD: Pathophysiology of the neuroregulation of growth hormone secretion in experimental animals and the human. Endocr Rev 1998; 19: 717–97. MEDLINE
e13. Isaksson O, Lindahl A, Nilsson A, Isgaard J: Mechanisms of the stimulatory effect of growth hormone on longitudinal growth. Endocr Rev 1987; 8: 426–38. MEDLINE
e14. Yakar S, Setser J, Zhao H, et al.: Inhibition of growth hormone action improves insulin sensitivity in liver IGF-1-deficient mice. J Clin Invest 2004; 113: 96–105. MEDLINE
e15. Guler HP, Schmid C, Zapf J, Froesch ER: Effects of insulin-like growth factor I in man. Acta Paediatr Scand (Suppl) 1990; 367: 52–4. MEDLINE
e16. Ranke MB: Defining insulin-like growth factor-I deficiency. Horm Res 2006 (Suppl 1); 65: 9–14. MEDLINE
e17. Rosenfeld RG: Molecular mechanisms of IGF-I deficiency. Horm Res 2006 (Suppl 1); 65: 15–20. MEDLINE
e18. Woods KA, Camacho-Hubner C, Savage MO, Clark AJ: Intrauterine growth retardation and postnatal growth failure associated with deletion of the insulin-like growth factor I gene. N Engl J Med 1996; 335: 1363–7. MEDLINE
e19. Wit JM, Ranke MB, Kelnar CJH: ESPE classification of paediatric endocrine diagnoses. Horm Res 2008 (Suppl 2); 68: 1–120.
e20. Ranke MB: Diagnosis of growth hormone deficiency and growth hormone stimulation tests. In: Ranke MB (ed.): Diagnostics of endocrine function in children and adolescents. Basel: Karger, 2003: 107–28.
e21. Laron Z: Laron syndrome (primary growth hormone resistance or insensitivity): the personal experience 1958–2003. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 1031–44. MEDLINE
e22. Klinger B, Anin S, Silbergeld A, Eshet R, Laron Z: Long-term-IGF-I treatment of children with Laron syndrome increases adiposity. Growth Horm IGF Res 2006; 16: 61–4. MEDLINE
e23. Samani AA, Yakar S, LeRoith D, Brodt P: The role of the IGF system in cancer growth and metastasis: overview and recent insights. Endocr Rev 2007; 28: 20–47. MEDLINE

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