ArchivDÄ-TitelSupplement: PRAXiSSUPPLEMENT: PRAXiS 4/2009Ultraschall, Teil 2: Therapie – Schritte zur nicht invasiven Chirurgie

SUPPLEMENT: PRAXiS

Ultraschall, Teil 2: Therapie – Schritte zur nicht invasiven Chirurgie

Kempe, Lisa

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LNSLNS Ein Überblick über neue Ansätze, den Ultraschall therapeutisch zu nutzen

Microbubbles – mikrokleine Bläschen aus Gas – werden als Kontrastmittel für Ultraschalluntersuchungen und als winzige „Arzneimittelcontainer“ für eine nebenwirkungsarme Therapie erprobt. Foto: Philips
Microbubbles – mikrokleine Bläschen aus Gas – werden als Kontrastmittel für Ultraschalluntersuchungen und als winzige „Arzneimittelcontainer“ für eine nebenwirkungsarme Therapie erprobt. Foto: Philips
Bis vor Kurzem dachten Ärzte bei dem Stichwort Ultraschall nur an die physikalische Therapie mittels herkömmlicher Ultraschallgeräte. Durch die Erzeugung von Wärme und kleinsten Gewebebewegungen sollen dabei Muskeln gelockert, die Schmerzen von Patienten mit rheumatischen Erkrankungen gelindert und Medikamente in das Gewebe geschleust werden. Die Wirkung ist nicht nachgewiesen.

Innovative Ultraschalltherapie sieht anders aus. Seit einigen Jahren lässt der fokussierte Ultraschall Ärzte aller Fachbereiche auf eine präzise, wirkungsvolle und fast nebenwirkungsfreie Therapie selbst lebensbedrohlicher Erkrankungen hoffen.

Fokussierter Ultraschall
Beim fokussierten Ultraschall, auch hochintensiver fokussierter Ultraschall (HIFU) genannt, wirkt der gekrümmte Hochleistungsschallgeber wie ein Brennglas. Er bündelt die Schallwellen so stark, dass ein konvergenter Strahl entsteht, dessen Energiedichte 1 000 bis 10 000 W/cm2 beträgt. Zum Vergleich: Die Intensität des diagnostischen Ultraschallstrahls liegt bei 0,1 bis 0,5 W/cm2. Das Gewebe wird beim HIFU auf bis zu 100 Grad Celsius erhitzt. Die hohe Energie ist dabei auf den Brennpunkt beschränkt und fällt unmittelbar außerhalb des Strahlenbündels ab. So ermöglicht die innovative Technik die präzise Thermoablation von Gewebe, ohne umliegende Strukturen zu verletzen.

Diese Therapie hat zahlreiche Vorteile gegenüber herkömmlichen Ablationsmethoden. Sie ermöglicht unter anderem den Verzicht auf Schnitte, Allgemeinanästhesie und Transfusionen. Bei größeren Tumoren oder wiederkehrenden Gewebeveränderungen kann sie so oft wie nötig wiederholt werden. Der Patient ist keinerlei schädlichen Strahlungen ausgesetzt. Er erholt sich – sofern er nur ein leichtes Beruhigungsmittel erhalten hat – innerhalb einer Stunde. Damit steht eine komplett nicht invasive Therapiemethode zur Verfügung, die bei vielfältigen Erkrankungen eingesetzt werden kann.

Bei der Prostatakrebstherapie konnte sich die HIFU in Deutschland bereits seit 1994 bewähren, sodass das schonende Verfahren in den Leistungskatalog der gesetzlichen Kran­ken­ver­siche­rung aufgenommen wurde. Es kann sowohl zur Heilung als auch palliativ eingesetzt werden und ist für Patienten mit einem Tumor bis Klasse III geeignet. Weitere Kriterien sind beispielsweise eine Prostatagröße unter 35 g sowie ein PSA-Wert unter 10 µg/l. Die Therapie ist in Deutschland mit zwei verschiedenen Geräten möglich (Ablatherm und Sonablate).

Die Behandlung unter Spinalanästhesie dauert etwa zwei Stunden. Der löffelgroße Schallkopf, der sowohl der Bildgebung als auch der therapeutischen Beschallung dient, wird bis auf Höhe der Prostata in den Darm eingeführt. Nach der Vermessung der Prostata und genauen Lokalisierung des Tumors erfolgt die wiederholte Beschallung mit Temperaturen zwischen 85 und 100 Grad Celsius. Das in Deutschland am weitesten verbreitete Ablatherm-Gerät kann sechs Läsionen von 1,7 × 1,7 mm pro Minute erzeugen, bei einer Länge von 19 bis 26 mm. In den meisten Fällen wird die Prostata komplett behandelt.

Der Patient kann die Klinik meist am nächsten Tag verlassen. Nebenwirkungen wie Harnwegsinfekte, Fis-teln, vorübergehende Hämorrhoidenschmerzen oder Inkontinenz treten bei einer erstmals durchgeführten HIFU nur selten bis sehr selten auf. Die Potenz bleibt – je nach Umfang der Behandlung – bei 47 bis 87 Prozent der behandelten Patienten erhalten. Ergebnisse von Langzeitstudien zur HIFU-Therapie sollen 2015 vorliegen.

Mit MRT-Führung
In den meisten Therapiebereichen wird die Behandlung mit fokussiertem Ultraschall unter Echtzeitsichtkontrolle mittels Magnetresonanztomografie (MRT) durchgeführt, um Präzision und Sicherheit der Methode weiter zu erhöhen. Die MRT-geführte fokussierte Ultraschallchirurgie (englisch: MRI guided Focused Ultrasound Surgery, abgekürzt: MRgFUS) gewährleistet, dass der hochwirksame Strahl exakt an der zu ablatierenden Stelle auftrifft und das zu behandelnde Gewebe vollständig zerstört wird. Gesundes Gewebe und kritische Strukturen wie Nervenbündel können klar abgegrenzt werden. Gleichzeitig ermöglicht das MRT eine kontrollierte Behandlung, da es bereits Temperaturänderungen von drei Grad Celsius abbilden kann.

Bis zu 40 Prozent der Frauen im gebärfähigen Alter haben Myome. Davon leidet etwa ein Drittel unter den gutartigen Tumoren, die starke Schmerzen oder Blutungen verursachen können und der Verwirklichung des Kinderwunsches im Weg stehen. Je nach Größe und Lage des Myoms kann den betroffenen Frauen mittels MRgFUS-Therapie geholfen werden. Etwa jede dritte Myom-Patientin kann von der nicht invasiven Behandlung, die inzwischen an vier Zentren in Deutschland angeboten wird, profitieren. Während der etwa zwei- bis vierstündigen Therapie liegt die Patientin im MRT mit dem Bauch auf einem Gelkissen auf einem speziellen Behandlungstisch. Das Myom wird nun mit der fokussierten Ultraschallenergie bei einer Temperatur zwischen 60 und 80 Grad Celsius eingeschmolzen. Per MRT werden die punktgenaue Beschallung sowie die Temperatur überwacht, anschließend wird das Ergebnis kontrolliert. Die Patientin erhält während der Behandlung nur ein leichtes Beruhigungsmittel, sodass sie die Klinik in der Regel ein bis zwei Stunden nach der Behandlung wieder verlassen kann. Das abgestorbene Gewebe wird im Laufe der nächsten Wochen vom Immunsystem abgebaut. Komplikationen wie Hautverbrennungen oder Unterleibskrämpfe treten bei weniger als drei Prozent der behandelten Frauen auf.

Die MRgFUS-Therapie stellt gerade in der Gynäkologie einen großen Fortschritt dar, da sie ohne fruchtbarkeitsbeeinträchtigende Narbenbildung möglich ist und gegebenenfalls große Eingriffe wie die bei Myomen oft empfohlene Gebärmutterentfernung verhindern kann. Weltweit wurden bisher 5 000 Myom-Patientinnen mit der MRgFUS-Therapie behandelt, in Deutschland 290. Die Myom-Entfernung per HIFU ist noch keine Standardkassenleistung, die Aufnahme in den Leistungskatalog ist jedoch beantragt.

Hirnoperationen
Im Rahmen des Forschungsschwerpunktes Co-Me (computer aided and image guided medical interventions) gelang es Wissenschaftlern der Universität und der ETH Zürich weltweit erstmals Patienten mit transkraniellem Hochenergie-Ultraschall erfolgreich am Gehirn zu operieren. Die Patienten litten unter unerträglichen therapieresistenten Schmerzen, verursacht beispielsweise durch ein Neurinom oder eine Trigeminusneuralgie.

Transkraniellen Hochenergie-Ultraschall haben Schweizer Wissenschaftler und Ärzte an der Züricher Universitätsklinik erstmals erfolgreich für Hirnoperationen eingesetzt. Foto: Uniklinik Zürich
Transkraniellen Hochenergie-Ultraschall haben Schweizer Wissenschaftler und Ärzte an der Züricher Universitätsklinik erstmals erfolgreich für Hirnoperationen eingesetzt. Foto: Uniklinik Zürich
Der Therapie liegt das Konzept der thalamokortikalen Dysrhythmie zugrunde, wonach die Schmerzerkrankungen auf eine Kommunikationsstörung zwischen Thalamus und Hirnrinde zurückzuführen sind. Die Regulationsareale im Thalamus sind für die Therapie besonders geeignet, da ihre einzige Aufgabe die Aufrechterhaltung der Dysrhythmie ist. So kann diese reduziert werden, ohne Ausfälle oder weitere Dysrhythmien auszulösen.

Bisher können die entsprechenden Behandlungen nur chirurgisch mittels Sonden vorgenommen werden. Diese stereotaktischen Eingriffe bergen jedoch immer das Risiko von Blutungen, Infektionen und der Zerstörung gesunden Hirngewebes.

Für die Behandlung mit Hochleistungsultraschall wird der sogenannte Transducer – eine Art Helm – auf den rasierten und fixierten Kopf des Patienten gesetzt, bevor er in das MR-Gerät geschoben wird. Über den Transducer werden dann 1 024 hochenergetische Ultraschallbündel in die zu behandelnde Hirnregion gesendet und in einem Fokus von drei bis vier Millimetern Durchmesser konzentriert. Dort steigt die Temperatur während der aufeinanderfolgenden, jeweils 10 bis 20 Sekunden dauernden Beschallungen kontrolliert auf bis zu 59 Grad Celsius an. Die Eiweiße koagulieren, die Gefäße werden dabei nicht berührt. Während der Therapie können einzelne oder auch mehrere Areale verödet werden. Die fünf- bis sechsstündige nicht invasive Operation erfolgt bei vollem Bewusstsein des Patienten und wird ambulant durchgeführt. Die Empfindungen der Patienten sind unterschiedlich: Manchen wird schwindelig oder übel, anderen brummt der Kopf nur leicht. Bei den seit September 2008 behandelten zehn Patienten traten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auf.

Die Ergebnisse der Therapie variieren. Es gibt Patienten, die sofort schmerzfrei sind, während bei anderen die Schmerzen im Laufe mehrerer Wochen abnehmen. Im Schnitt beträgt die unmittelbare Schmerzreduktion 60 Prozent. Dabei ist auch zu beachten, dass kognitiv-emotionale Aspekte, beispielsweise die Angst vor einem Rückfall, zu erneuten Dysbalancen führen können.

Auch wenn sich die Methode zur- zeit noch im experimentellen Stadium befindet, sehen die Forscher um Prof. Dr. Daniel Jeanmonod von der Züricher Universitätsklinik in naher Zukunft ein breites Spektrum nicht invasiver Behandlungen, zum Beispiel bei Patienten mit Morbus Parkinson, Epilepsie, Hirntumoren oder Schlaganfällen. Allerdings gibt es auch Kritiker des Einsatzes von fokussiertem Ultraschall im Gehirn. Sie weisen auf das mangelnde Wissen über die Folgen der Erhitzung von Hirnarealen hin und sehen die Elektrostimulation als gleich wirksame, aber sicherere Alternative.

Die HIFU eröffnet therapeutische Möglichkeiten, die über die extrem schonende Abtragung oder Koagulation pathologischen Gewebes hinausgehen. So kann der fokussierte Schall in wenigen Sekunden Thromben auflösen und die Auswirkungen eines Schlaganfalls rückgängig machen. Bei Menschen mit Knochenkrebs kann er die Nervenenden, die dem Patienten unerträgliche Schmerzen bereiten, zerstören – immer wieder, ohne Nebenwirkungen.

Sonodrugs
Ein Forschungsschwerpunkt beim fokussierten Ultraschall liegt auf den sogenannten Sonodrugs. Dabei handelt es sich um wirkstoffbeladene Kügelchen von 100 bis 200 nm Durchmesser, die intravenös verabreicht werden. Ihre geringe Größe ermöglicht den Transport selbst durch die feinsten Kapillargefäße. Sind sie am Ort der Erkrankung angekommen, werden die Wirkstoffe durch gezielte Ultraschallimpulse freigesetzt.

Ultraschallgestützte Gentherapie: Bei der Sonoporation, der vorübergehenden Öffnung der Zellmembranen durch Ultraschall, erzeugen stark oszillierende Mikrobläschen Mikroströmungen für die gezielte Zuführung therapeutischer Gene. Foto: Philips
Ultraschallgestützte Gentherapie: Bei der Sonoporation, der vorübergehenden Öffnung der Zellmembranen durch Ultraschall, erzeugen stark oszillierende Mikrobläschen Mikroströmungen für die gezielte Zuführung therapeutischer Gene. Foto: Philips
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Unter Führung des Unternehmens Philips läuft zurzeit ein Sonodrug-Projekt, an dem 15 Partner aus der Industrie sowie medizinischen und akademischen Forschungsinstitutionen aus ganz Europa beteiligt sind. Im Mittelpunkt des Projekts steht die Behandlung von Krebs- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Zur Krebstherapie werden wärmeempfindliche Kügelchen eingesetzt, die sowohl Wirkstoffe als auch Kontrastmittel enthalten. Ihr Weg im Körper wird mit dem MRT verfolgt. Haben die Wirkstoffträger den Tumor erreicht, werden sie mit fokussierten Ultraschallwellen „beschossen“. Durch die Wärme schmilzt die Hülle der Kügelchen, die Zellgifte werden freigesetzt. Die Temperaturentwicklung sowie die Freisetzung der Wirkstoffe werden dabei mittels MRT überwacht.

Die Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen erfolgt dagegen komplett unter Ultraschallführung. Dabei werden gasgefüllte Mikrobläschen injiziert und mit Ultraschalldetektoren aufgespürt. Der fokussierte Ultraschall bringt die drucksensiblen Bläschen dann am Ort der Erkrankung zum Platzen, sodass sie ihre Wirkstoffe freigeben.

Philips ist kürzlich eine weitere Partnerschaft eingegangen, um mögliche Anwendungsgebiete des fokussierten Ultraschalls zu erforschen. Zusammen mit GlyGenix Therapeutics untersucht das Unternehmen die Einsatzmöglichkeiten in der Gentherapie. Dabei konzentrieren sich die vorklinischen Studien auf die Behandlung der Glykogenspeicherkrankheit Typ 1a (GSD-1a) – einer seltenen Stoffwechselkrankheit, der ein angeborener Enzymdefekt zugrunde liegt.

Bei den bislang entwickelten Gentherapien werden die korrektiven Genmoleküle über die Blutzirkulation eingebracht. Dabei kommen üblicherweise nicht genug Genmoleküle bei den Zielorganen an. Vorklinische Studien ergaben, dass die fokussierte Beschallung der Organe nach der DNA-Gabe zu einer erhöhten Aufnahme der Genmoleküle führt. Die Sonoporation erhöht dabei die Durchlässigkeit der Zellwände und ermöglicht die Aufnahme größerer Moleküle. Die therapeutischen Gene können eingeschleust werden.

Die ultraschallgestütze Gentherapie erlaubt den Gentransfer ohne Größenbeschränkungen und bringt im Gegensatz zu den gängigen Gentherapien nicht das Risiko einer anti-viralen Immunreaktion mit sich. So könnten in Zukunft robustere und wirksamere therapeutische Gene entwickelt und gleichzeitig die Nebenwirkungen der Gentherapie reduziert werden. Dr. rer. nat. Lisa Kempe

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