ArchivDeutsches Ärzteblatt47/2009Erste klinische Erfahrungen mit der Neuen Influenza A (H1N1/09)
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Hintergrund: Aufgrund anhaltender Mensch-zu-Mensch-Übertragungen hat die Welt­gesund­heits­organi­sation die Pandemiestufe 6 für die Neue Influenza A (H1N1/09) ausgerufen. Dies erfordert eine engmaschige Überwachung der Ausbreitung.
Methoden: Ab April 2009 wurden am Universitätsklinikum Düsseldorf Verdachtsfälle mit grippaler Symptomatik und deren Kontaktpersonen auf die Neue Influenza A untersucht.
Ergebnisse: Ab 20. Mai 2009 wurden die ersten positiv getesteten Patienten behandelt. Bis Mitte September wurden 3 372 Menschen mittels Polymerase-Kettenreaktion aus tiefem Nasenabstrich untersucht, wovon 450 Personen (13,3 %) positiv getestet wurden. 379 der 450 Infektionen (84,2 %) wurden im Ausland erworben. Die meisten Patienten stellten sich innerhalb der ersten drei Krankheitstage mit grippalen Symptomen vor. Eine Analyse der ersten 60 Patienten zeigte eine mediane Kerntemperatur bei der stationären Aufnahme von 37,8 °C und ein gering erhöhtes C-reaktives Protein. Alle Patienten wurden mit Oseltamivir behandelt. Die Mehrzahl der initial symptomatischen Patienten war nach 3 Tagen beschwerdefrei, die mediane Behandlungszeit betrug 5 Tage. Im Median dauerte es 4 Tage bis zum ersten negativen tiefen Nasenabstrich. Bislang ergab sich kein Nachweis einer Oseltamivir-Resistenz.
Schlussfolgerung: Bis Mitte September 2009, also noch vor Beginn der zweiten Welle in Deutschland, herrschte im untersuchten Kollektiv ein eher mildes Krankheitsgeschehen vor. Gegenwärtig mehren sich jedoch die Fälle der autochthon erworbenen Infektionen. Schlüsselwörter: Influenza, Schweinegrippe, Epidemiologie, Diagnosestellung, Oseltamivir
LNSLNS Am 24. April 2009 meldete die Welt­gesund­heits­organi­sation (WHO), dass sich in den USA sieben Patienten (fünf in Kalifornien und zwei in Texas) und drei Patienten in Mexiko mit einem neuen Influenza-Stamm, inzwischen als Neue Influenza A (H1N1/09) bezeichnet, infiziert hatten (1).

Molekularbiologische Untersuchungen zeigten, dass die Neue Influenza A (H1N1/09) folgende Gene besitzt: Erstens, zwei Gene entstammen der Vogelgrippe, die die eurasische Schweinepopulation 1979 infizierte. Zweitens, 3 Gene entsprechen der klassischen Influenza A (H1N1) aus der nordamerikanischen Schweinepopulation. Drittens, 2 Gene stellen eine dreifache Reassortante (Neukombination verschiedener im Genpool vorkommender Gensegmente) aus der nordamerikanischen Schweinepopulation dar und viertens, 1 Gen ist homolog zur humanen Influenza A, die den Menschen 1968 mit der Vogelgrippe erreicht hatte (2).

Somit findet man von den beiden saisonalen Influenzastämmen (H1N1 und H3N2) in dem neuen Virus (Neue Influenza A [H1N1/09]) nur noch ein Gensegment (PB1), das 1968 aus dem Vogelreich in das H3N2-Virus gelangte und seitdem zirkuliert. Alle anderen Gensegmente stammen aus Schweine-Influenzaviren eurasischer und nordamerikanischer Herkunft sowie aus Vogel-Influenzaviren der letzten Jahrzehnte.

Am 5. Mai 2009 waren bereits 1 124 Fälle weltweit gemeldet. Aufgrund der anhaltenden Mensch-zu-Mensch-Übertragung in mehreren Regionen der Welt rief am 11. Juni 2009 die WHO die Pandemiestufe 6 aus und erklärte so den Beginn einer Pandemie für die Neue Influenza A (H1N1/09) (3). Zu diesem Zeitpunkt waren weltweit inzwischen fast 30 000 erkrankte Personen und 144 Todesfälle aus 74 Ländern gemeldet worden. In Deutschland wurde das Virus bis zum 13. Juni 2009 bei über 160 Personen festgestellt, etwa die Hälfte dieser Fälle stammte aus Nordrhein-Westfalen.

In der Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie sowie der Klink für Allgemeine Pädiatrie der Universitätsklinik Düsseldorf untersuchten die Ärzte Verdachtsfälle bezüglich der Neuen Influenza A (H1N1/09). Die Autoren berichten hier von den Erfahrungen mit diesem neuen Grippevirus während der ersten Grippewelle im Sommer 2009.

Methode
Ab Ende April 2009 (18. Kalenderwoche) wurde mit der Testung auf die Neue Influenza A (H1N1/09) begonnen. Untersucht wurden Patienten mit grippaler Symptomatik oder Kontaktpersonen von an der Neuen Influenza A (H1N1/09) erkrankten Personen, die vom Gesundheitsamt Düsseldorf, unter anderem im Rahmen der Flughafenkontrollen des Düsseldorfer Flughafens, von niedergelassenen Kollegen und anderen Krankenhäusern vorgestellt wurden; ein Teil der Patienten kam aus Eigeninitiative.

Alle Patienten wurden in eigenen Räumlichkeiten abgesondert von der Notaufnahme unter Schutzvorkehrungen für das medizinische Personal, entsprechend dem Beschluss 609 des Ausschusses für Biologische Arbeitsstoffe, klinisch untersucht. Hierzu gehörten Einwegkittel, Schutzhandschuhe, eine dicht anliegende Atemschutzmaske (FFP-2) und gegebenenfalls eine Schutzbrille.

Anfänglich wurden unterschiedliche Probenmaterialien aus Nasenabstrichen, Rachenspülwasser und Rachenabstrichen parallel mit der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und einem Influenza-Schnelltest untersucht. Die Sensitivität des verwendeten Schnelltests wird für Influenza A mit 94 % bei einer Spezifität von 90 % angegeben (4). Die PCR-Untersuchungen erfolgten nach dem vom Robert Koch-Institut empfohlenen Verfahren (5), dessen Sensitivität mit 384 RNA-Kopien/mL (95-%-Konfidenzintervall: 273–876 RNA-Kopien/mL) bei einer Spezifität von 100 % angegeben wird (6). Am 20. Mai 2009 wurde erstmalig eine dreiköpfige Familie nach der Rückkehr aus den USA mithilfe der PCR positiv auf die Neue Influenza A (H1N1/09) getestet, der Influenza-Schnelltest fiel negativ aus. Aufgrund wiederholter Erfahrungen mit falsch negativen Ergebnissen des Influenza-Schnelltests bei einer bestehenden H1N1-Infektion wurde in den weiteren Untersuchungen auf die Durchführung dieses Verfahrens verzichtet. Der sicherste Virusnachweis ergab sich nach Erfahrung der Autoren aus tiefen Nasenabstrichen.

Zu Beginn der Infektionswelle wurden zunächst alle positiv getesteten Patienten aufgrund der zu diesem Zeitpunkt fehlenden klinischen Erfahrung und wegen entsprechender Vorgaben der Gesundheitsbehörden stationär unter Quarantäne gestellt (n=60). Dies ist eine Strategie, die zu Beginn einer ersten Erkrankungswelle zur Verzögerung der Krankheitsausbreitung sinnvoll ist (7). All diese Patienten wurden bis zum Erhalt eines negativen Nasenabstriches mit Oseltamivir leitliniengemäß behandelt. Für Kinder unter einem Jahr ist Oseltamivir nicht zugelassen. Da Säuglinge jedoch in besonders hohem Maße gefährdet sind, wurden aktuell Empfehlungen seitens der WHO zum Einsatz von Oseltamivir publiziert (8). Unter besonders sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiken kann nach Aufklärung und mit Einverständnis der Eltern somit auch bei Säuglingen im Pandemiefall eine antivirale Therapie mit Oseltamivir bei nachgewiesener H1N1-Infektion erfolgen. Im weiteren Verlauf wurden bei stark ansteigenden Fallzahlen nur noch die klinisch schwer Erkrankten stationär aufgenommen, bei denen eine häusliche Quarantäne medizinisch nicht verantwortlich erschien.

Am 24. August 2009 (ab der 35. Kalenderwoche) wurden die Verdachtskriterien für eine Neue Influenza A (H1N1/09) geändert: Erst bei erhöhter Temperatur (>38,0 °C) und Husten konnte bei anderweitig nicht hinreichend erklärter Symptomatik der Verdacht auf eine Infektion mit der Neuen Influenza gestellt werden (9). Aus diesem Grund erfolgte eine Auswertung der klinischen Symptome nur bis zu diesem Zeitpunkt (n=411), und es wurden auch weniger Patienten auf die Neue Influenza A (H1N1/09) getestet.

Ergebnisse
In Grafik 1 (gif ppt) ist die Anzahl der positiven und negativen Proben pro Kalenderwoche auf die Neue Influenza A (H1N1/09) dargestellt. Deutlich erkennbar ist die starke Zunahme der positiv getesteten Proben ab Kalenderwoche 29 mit Höhepunkt in der 31. Kalenderwoche. Bis zur Kalenderwoche 38 einschließlich wurden 3 372 Untersuchungen durchgeführt, wovon 450 Personen positiv auf die Neue Influenza A (H1N1/09) getestet wurden. Außer dem Nachweis der Neuen Influenza A (H1N1/09) gelang im Rahmen der Untersuchungen bei 4 Patienten der Nachweis einer Infektion mit Influenza A (H3N2) und bei 2 Patienten einer saisonalen Influenza A (H1N1). Aufgrund anamnestischer Angaben wurde bei 3 untersuchten Personen nach entsprechendem Einverständnis auch ein HIV-Test durchgeführt, der in allen 3 Fällen zur Erstdiagnose einer HIV-Infektion führte.

In der eGrafik 1 (gif ppt) ist das Alter der positiv getesteten Personen sowie das Land der Ansteckung über den Zeitverlauf aufgetragen. Deutlich zu erkennen ist, dass es sich in den ersten Wochen fast ausschließlich um Geschäftsreisende und Reiserückkehrer aus Nordamerika (n =25) gehandelt hat. In der Kalenderwoche 24 konnte ein Ausbruch der Erkrankung bei Mitgliedern der japanischen Gemeinde in Düsseldorf verzeichnet werden. Die Erkrankung wurde im Rahmen einer Klassenfahrt auf Schüler der Internationalen Schule Düsseldorf übertragen, insgesamt hatten sich nach Angaben des Düsseldorfer Gesundheitsamtes circa 80 Mitglieder der japanischen Gemeinde Düsseldorfs infiziert. Innerhalb der japanischen Gemeinde konnte der Ausbruch rasch und erfolgreich kontrolliert werden. Aufgrund der eingeleiteten Quarantänemaßnahmen wurden ab der Kalenderwoche 26 keine weiteren Fälle mehr diagnostiziert, bei denen ein Kontakt zu diesem Ausbruch nachgewiesen werden konnte.

Im weiteren Verlauf kam es neben sporadischen Infektionen von Reiserückkehrern aus England (n = 18) und vereinzelt importierten Infektionen (n = 26) aus anderen Ländern (Bulgarien: n = 9, Griechenland: n = 3, Italien: n = 3, Malta: n = 2, Ägypten: n = 1, Brasilien: n = 1, Dänemark: n = 1, Korsika: n = 1, Mexiko: n = 1, Niederlande: n = 3; Singapur: n = 1) auch zu 63 autochthon erworbenen Infektionen. Dabei war in der Mehrzahl der autochthon, das heißt innerhalb von Deutschland, erworbenen Infektionen ein Kontakt zu bereits für die Neue Influenza A (H1N1/09) positiv getesteten Personen zu eruieren.

Bei der bisher größten Gruppe Infizierter handelte es sich um Reiserückkehrer aus Spanien (n=310), größtenteils Jugendliche, wobei die meisten Fälle in der ersten Ferienhälfte (Kalenderwoche 28 bis 30) der nordrhein-westfälischen Sommerschulferien (2. Juli bis 14. August 2009) diagnostiziert wurden (eGrafik 2 gif ppt). Dies spiegelt sich auch in der Altersverteilung der Erkrankten wider. Wie in Grafik 2 (gif ppt) und eGrafik 3 (gif ppt) dargestellt, gibt es einen Erkrankungsgipfel bei den 15- bis 25-Jährigen, wobei wahrscheinlich der Reisestil und die altersspezifischen Verhaltensweisen eine entscheidende Rolle für die effektive Ausbreitung der Neuen Influenza (H1N1/09) in dieser Gruppe spielen dürften. Bei den autochthon erworbenen Infektionen zeigte sich eine größere Altersspannweite. Nur zwei Säuglinge (8 und 12 Monate alt) wurden positiv auf die Neue Influenza getestet; eine Therapie mit Oseltamivir wurde mit den Eltern diskutiert. Ob diese Kinder mit Oseltamivir behandelt wurden, ist nicht bekannt. Die Tabelle (gif ppt) stellt die Altersverteilung der positiv getesteten Patienten unter Berücksichtigung des Landes beziehungsweise Reiselandes der Infektion dar.

Die Grafik 3 (gif ppt) gibt einen Überblick über die von den positiv auf die Neue Influenza A (H1N1/09) getesteten Personen geäußerten Symptome bei Vorstellung in der Klinik der Autoren. Ausgewertet wurden die Patientendaten bis einschließlich 34. Kalenderwoche (n=411), weil sich am 24. August 2009 die Verdachtskriterien einer Neuen Influenza A (H1N1/09) änderten. Erst bei einer erhöhten Temperatur (> 38,0 °C) und Husten konnte bei anderweitig nicht hinreichend erklärter Symptomatik der Verdacht auf eine Infektion mit der Neuen Influenza gestellt werden (9). Während ein Teil der Patienten das Vollbild nahezu aller genannten Symptome zeigte, gab es auch Patienten mit nur milden, rasch abklingenden Krankheitssymptomen. Nur etwa ein Drittel der Patienten wies bei Vorstellung eine Temperatur von > 38,0 °C auf, etwa zwei Drittel gaben zumindest anamnestisch Fieber an. Die meisten Patienten, also auch die pädiatrischen, stellten sich innerhalb der ersten drei Krankheitstage vor (Grafik 4 gif ppt).

Zu Beginn der Erkrankungswelle wurden alle positiv auf die Neue Influenza A (H1N1/09) getesteten Personen stationär unter Quarantäne gestellt. Dies erfolgte aufgrund entsprechender Vorgaben der Gesundheitsbehörden mit dem Ziel durch strenges Containment die Ausbreitung der, zu diesem Zeitpunkt in ihrer Schwere nicht abzuschätzenden, Erkrankung zu minimieren (7).

Im weiteren Verlauf wurden bei stark ansteigenden Fallzahlen nur noch die klinisch schwer Erkrankten stationär aufgenommen, bei denen eine häusliche Quarantäne medizinisch nicht verantwortbar erschien, darunter zwei Patienten mit einer zusätzlichen Mykoplasmen-Pneumonie. Da detaillierte klinische Daten nur für die stationär überwachten Patienten vorliegen und im weiteren Verlauf eine statistische Verzerrung hin zu schwerer Erkrankten die Folge gewesen wäre, wurde die Auswertung der Laborparameter auf die ersten 60 an der Neuen Influenza A (H1N1/09) erkrankten Patienten beschränkt, die unabhängig vom Schweregrad ihrer Erkrankung stationär überwacht wurden.

Die klinische Symptomatik umfasste bei den meisten Patienten Fieber, Muskel-, Glieder- und Kopfschmerzen sowie respiratorische Symptome wie Husten, Schnupfen und Halsschmerzen. Die mediane Kerntemperatur bei der stationären Aufnahme betrug 37,8 °C (Spannweite: 36,4 bis 39,4 °C). Das C-reaktive Protein (CRP) war in der Regel nur gering erhöht (Median: 1,0 mg/dL; Spannweite: < 0,3 bis 23,9 mg/dL). Der Normwert von CRP beträgt < 0,5 mg/dL. Die Messwerte für Leukozyten lagen im unteren Normbereich (Median: 5,8 × 1 000/µL; Spannweite: 2,7 bis 19,6 x 1 000/µL). Patienten mit deutlich erhöhtem CRP und einer Leukozytose wiesen in der Regel einen zusätzlichen bakteriellen Infektfokus, zum Beispiel einen Harnwegsinfekt, oder eine eitrige Tonsillitis auf (Grafiken 5 gif ppt –7 gif ppt). Alle Patienten wurden mit Oseltamivir behandelt. Die Mehrzahl der initial symptomatischen Patienten war nach 3 Tagen beschwerdefrei. Die mediane Behandlungszeit mit Oseltamivir betrug 5 Tage. Die meisten Patienten wiesen leichte Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen und gastrointestinale Beschwerden mit Übelkeit und Erbrechen auf, die durch eine symptomatische Therapie gut beherrschbar waren. Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. Im Median dauerte es 4 Tage bis zum ersten PCR-negativen tiefen Nasenabstrich (Spannweite 1 bis 10 Tage). Bislang ergab sich kein Nachweis einer Oseltamivir-Resistenz.

Diskussion
Die hier dargestellten klinischen Daten deuten darauf hin, dass es sich bei der Infektion mit der Neuen Influenza A (H1N1/09) bis Mitte September 2009 um ein eher mildes Krankheitsgeschehen handelte, das vorwiegend im Ausland akquiriert wurde. Diese Beobachtung gilt auch für die erkrankten Kinder. Die Erfahrungen der Autoren mit der Neuen Influenza A (H1N1/09) sind vergleichbar mit den bislang veröffentlichten Daten aus anderen Ländern (1017, e1e3). Es mehren sich jedoch die Fälle der aut-ochthon erworbenen Infektionen, welche einen höheren Altersdurchschnitt aufweisen. Bei einem weiteren Anstieg der Erkrankungszahlen ist mit hoher Wahrscheinlichkeit ebenso wie in anderen europäischen Ländern auch in Deutschland mit schweren Verläufen und auch Todesfällen zu rechnen (18). Bis zum 1. November 2009 wurden in Deutschland sechs Todesfälle bei Patienten als ursächlich mit der Neuen Influenza A (H1N1/09) in Verbindung gebracht (1924). Bis zum 10. November starben hieran neun Personen.

Die Behandlung der Neuen Influenza A (H1N1/09) mit Oseltamivir ist relativ gut verträglich, zeigt jedoch, wie in einer Untersuchung an Schulkindern in England bestätigt, Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden inklusive Übelkeit und Erbrechen sowie Konzentrationsstörungen (25). Im Median dauerte es in der vorliegenden Untersuchung vier Tage bis zum ersten negativen Nasenabstrich. Die auf der diesjährigen Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) vorgestellten Daten (Präsentationen K-1918a und V-1269c) zeigten, dass 8 von 100 untersuchten Patienten noch eine Woche nach Krankheitsbeginn PCR- und kulturpositiv auf die Neue Influenza A (H1N1/09) waren. In unserem Kollektiv ergab sich bislang kein Nachweis einer Oseltamivir-Resistenz. Weltweit sind bislang 28 Fälle von Oseltamivir-Resistenz bekannt (e4). Aufgrund der seuchenhygienischen Maßnahmen ist es gelungen, die erste Welle der Infektionen mit der Neuen Influenza A (H1N1/09) zu überstehen. In Deutschland gab es nach Angaben des Robert Koch-Instituts (Stand: 25. 09. 2009) 20 068 Fälle der Neuen Influenza A (H1N1/09) bei 6 073 autochthon erworbenen Infektionen (e5). Untersuchungen der Südhalbkugel zeigen, dass die Neue Influenza A (H1N1/09) das vorherrschende Influenza-Virus vor saisonaler Influenza A (H1N1), saisonaler Influenza A (H2N3) und Influenza B ist (e6). Mit der Impfung gegen die Neue Influenza A (H1N1/09) wurde Ende Oktober 2009 bundesweit begonnen.

Zusammenfassend ist die Neue Influenza A (H1N1/09) bis Mitte September 2009 durch ein mildes Krankheitsbild charakterisiert. Die vorliegende Arbeit beschreibt den Beginn der Pandemie. Es ist zu erwarten, dass die Zahlen der autochthon erworbenen Infektionen und die der Todesfälle im weiteren Verlauf deutlich ansteigen werden. Aufgrund seuchenhygienischer Maßnahmen konnte die erste Welle der Pandemie gut überstanden werden. Bislang ergeben sich keine Hinweise auf die Entwicklung einer Oseltamivir-Resistenz in Deutschland.

Interessenkonflikt
Dr. Jensen ist im Adivsory Board im Bereich HIV-Therapie der Firma GlaxoSmithKline. Prof. Adams führt mit Unterstützung der Firma Roche eine Studie zur Prävalenz der HCV-Infektion durch. Prof. Häussinger erhält Unterstützung für Forschungs- und Fortbildungsprojekte durch die Firma Roche.
Dr. Winzer, Kanig, Schneitler, PD Dr. Reuter, Dr. Müller-Stöver, Dr. Oh, Prof. Mayatepek, Prof. Hengel und Prof. Schneitler erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 12. 10. 2009, revidierte Fassung angenommen: 3. 11. 2009


Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Dieter Häussinger
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie
Universitätsklinikum Düsseldorf
Moorenstraße 5
40225 Düsseldorf
E-Mail: haeussin@uni-duesseldorf.de


SUMMARY
Early Clinical Experiences With the New Influenza A (H1N1/09)
Background: Because of ongoing person-to-person transmission of the disease, the World Health Organization has declared a phase 6 pandemic alert for the new type of influenza A (H1N1/09). This means that the spread of the disease must be closely monitored.
Methods: At the Düsseldorf University Hospital, patients with flu-like symptoms and their contacts have been tested for the new type of influenza A since April 2009.
Results: The first patients that tested positive for H1N1/09 were treated on 20 May 2009. By mid-September, 3372 persons underwent PCR testing of a sample obtained by deep nasal swabbing, and the results were positive in 450 (13.3%). 379 of these 450 infections, or 84.2%, had been contracted abroad. Most patients came to the hospital with flu-like symptoms within three days of becoming ill. An analysis of the first 60 patients revealed a median core temperature of 37.8°C and a mildly elevated C-reactive protein concentration. All patients were treated with oseltamivir. Most of the initially symptomatic patients were asymptomatic again within 3 days; the median duration of treatment was 5 days. The median time to the first negative deep nasal swab was 4 days. No oseltamivir resistance has been found to date in our patient collective.
Conclusion: The clinical manifestations of the new type of influenza were still mild in the patient population that we studied up to mid-September 2009. At that time, the second wave of the pandemic had not yet begun in Germany. At present, however, the number of cases acquired within the country is on the rise.
Key words: influenza, swine flu, epidemiology, diagnosis, oseltamivir


Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2009; 106(47): 770–6
DOI: 10.3238/arztebl.2009.0770

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit4709

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

eGrafiken unter: www.aerzteblatt.de/artikel09m770
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Klinik für Allgemeine Pädiatrie: Dr. med. Oh, Prof. Dr. med. Mayatepek
Institut für Virologie: Prof. Dr. med. Adams, Prof. Dr. med. Hengel
Gesundheitsamt Düsseldorf: Prof. Dr. med. Schneitler
* Die Autoren haben zu gleichen Teilen zur Entstehung der Arbeit beigetragen.
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  • Vorsicht Vergleichsgruppe
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    Moßhammer, Dirk; Eissler, Manfred
  • Schlusswort
    Dtsch Arztebl Int 2010; 107(13): 230; DOI: 10.3238/arztebl.2010.0230
    Häussinger, Dieter; Winzer, R.; Kanig, Nicolas; Schneidler, Sybille

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