MEDIZINREPORT

Immuntherapien gegen Krebs: Die klinische Anwendung rückt näher

Dtsch Arztebl 2009; 106(48): A-2403 / B-2069 / C-2009

Siegmund-Schultze, Nicola

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Komplexe Wechselwirkung: Malignome können vom Immunsystem abgewehrt oder gegen die Abwehr resistent werden. Es kann aber auch ein Gleichgewicht zwischen der Vermehrung von Tumorzellen und ihrer Zerstörung durch das Immunsystem geben. Quelle: Deutscher Ärzte-Verlag
Komplexe Wechselwirkung: Malignome können vom Immunsystem abgewehrt oder gegen die Abwehr resistent werden. Es kann aber auch ein Gleichgewicht zwischen der Vermehrung von Tumorzellen und ihrer Zerstörung durch das Immunsystem geben. Quelle: Deutscher Ärzte-Verlag
Seit mehr als 20 Jahren arbeiten Forscher an Konzepten, gegen Malignome zu immunisieren. Bislang ist keine aktive Krebsvakzine zugelassen. Die Ergebnisse aktueller klinischer Studien aber machen eine Anwendung in naher Zukunft wahrscheinlich.

Die Hypothesen, die der aus-tralische Medizin-Nobelpreisträger Sir Frank MacFarlane Burnet im Jahr 1957 zur Biologie von Malignomen aufstellte, sind aktueller denn je. „Wenn der Mensch nur lang genug lebt, kommt es unausweichlich zu einer Akkumulation von Mutationen in Körperzellen, die Malignome hervorrufen“, schrieb Burnet (1). Solche Mutationen könnten dazu führen, dass die malignen Zellen neue Antigeneigenschaften bekämen, welche Immunreaktionen hervorrufen und dadurch die Rückbildung des Malignoms auslösen könnten. Die zentrale Wächter-funktion über die Kontrolle von Malignomen haben Burnet zufolge die Lymphozyten (cancer immunosurveillance).

Mangels experimenteller Beweise ist die These der Wächterfunktion von Lymphozyten über das Krebswachstum lange bezweifelt worden. Inzwischen gilt sie als belegt, wenn auch als nur einer von mehreren Bestandteilen in dem deutlich erweiterten Verständnis davon, wie Tumoren und Immunsystem zusammenwirken (Grafik rechts). Burnets Hypothese gilt als Grundlage für Strategien gegen Krebs, die gezielt das Immunsystem als biologische Ressource einbeziehen. Wie hoch die Krebsforscher das Potenzial immuntherapeutischer Strategien einschätzen, machte Prof. Dr. med. Richard Schilsky (Chicago), Präsident der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO), im Mai dieses Jahres in Orlando deutlich. Von Journalisten bei der Eröffnungspressekonferenz gefragt, welche der präsentierten Studiendaten die Therapie von Malignomen in Zukunft am stärksten beeinflussen würden, zögerte Schilsky keinen Moment: „Es werden die Immuntherapien sein. Auch in Anbetracht der aktuellen positiven Ergebnisse mehrerer großer klinischer Studien haben wir immunbasierte Konzepte als künftige Bestandteile der personalisierten Krebsmedizin zu einem Schwerpunkt des Kongresses gemacht.“

„Vom diesjährigen ASCO ist eine klare Signalwirkung auf unser Forschungsgebiet ausgegangen“, sagt Prof. Dr. med. Thomas Wölfel von der Medizinischen Klinik III der Universitätsklinik Mainz. Und so nahmen auch bei anderen großen Tagungen wie dem Europäischen Kongress für Immunologie (ECI) und dem Europäischen Krebskongress (ECCO) − beide fanden im September dieses Jahres in Berlin statt – Immuntherapien gegen Krebs einen breiten Raum sein.

Als „passive“ Formen der Immuntherapie gegen Tumoren haben sich Antikörperbehandlungen längst etabliert. Dazu zählen zum Beispiel Rituximab, ein Antikörper gegen das Lymphoyztenantigen CD20 zur Therapie von Patienten mit Lymphomen, und Trastuzumab, ein Antikörper gegen HER2-neu zur Behandlung von Patienten mit Brustkrebs. Aber Konzepte zur aktiven Immunisierung gegen Krebs, von denen sich die Wissenschaftler eine größere Nachhaltigkeit durch Ausprägung eines immunologischen Gedächtnisses erhoffen, haben sich bislang nicht durchgesetzt. Noch ist keine dieser Vakzine zugelassen.

Ein Hauptproblem, das lange Zeit als unüberwindbar galt: Das Immunsystem kann maligne veränderte, körpereigene Zellen nur schwer von gesunden unterscheiden und eliminieren – im Gegensatz zu Zellen, die beispielsweise von Viren befallen sind. Gegen Krebs zu immunisieren, dürfte so schwierig sein, wie das rechte Ohr abzustoßen und das linke intakt zu lassen, wurde dieser prinzipielle Zweifel an der Machbarkeit einer Immunstrategie gegen Krebs überspitzt formuliert.

Inzwischen hat sich die Erkenntnis durchgesetzt – auch aufgrund der erhöhten Krebsinzidenz unter langzeitimmunsupprimierten Patienten –, dass die Körperabwehr bei Immungesunden gegen Krebszellen vorgehen kann und dies auch tut (2). Außerdem gibt es aus großen Kohortenanalysen Hinweise darauf, dass eine hohe Zahl von sogenannten tumorinfiltrierenden Lymphozyten die Prognose von Patienten mit Brust-, Prostata- und kolorektalen Karzinomen verbessert und die Zahl der T-Zellen im Krebsgewebe als prognostischer Parameter berücksichtigt werden sollte (3, 4, 8). Das National Cancer Institute (NCI, Bethesda, USA) gehört seit den 80er-Jahren zu den Vorreitern bei der Entwicklung von Immuntherapien. Prof. Dr. med. Jeffrey Schlom vom NCI ist überzeugt: „Tumorvakzine werden sich etablieren, und zwar in Kombination mit Chemo-, Hormon- und Radiotherapie und natürlich der Behandlung mit kleinen Molekülen wie Tyrosinkinase-Inhibitoren, weil sie mit diesen auch synergistisch wirken können“ (5). Zulassungsrelevante Studien müssten aber gut konzipiert sein. „Um den Erfolg einer Tumorvakzine zu beurteilen, sollten Endpunkte wie ein Vorteil im Überleben gelten, nicht nur ein Rückgang der Tumormasse, denn dieser muss nicht mit einem Überlebensvorteil des Patienten korrelieren“, so Schlom.

Erste positive Daten weckten überzogene Erwartungen
Diese Vorgaben sind inzwischen weitgehend Konsens; und sie relativieren überzogene Erwartungen, die nach den ersten positiven Ergebnissen klinischer Studien in den 80er-Jahren geweckt worden waren. So hatte Prof. Dr. med. Steven Rosenberg vom NCI Patienten mit metastasiertem malignem Melanom Interleukin 2 (IL-2) zur Immunstimulation gegeben, teilweise in Kombination mit aktivierten Lymphozyten, und zwar autologen, ex vivo vermehrten, lymphokinaktivierten Killerzellen (lymphokine-activated killer cells [6]).

„Ein Rückgang der Tumormasse wurde vergleichsweise häufiger in der Gruppe beobachtet, die die Immunzelltherapie erhalten hatte, und diese Ergebnisse sind für einzelne Patienten, die teilweise sehr lange in Remission geblieben sind, aber auch das Fachgebiet sehr wichtig“, resümiert Schlom (7). Aber: „In den 20 darauf folgenden Jahren wurde in keiner randomisierten Studie mit diesem oder einem vergleichbaren Ansatz ein Überlebensvorteil der Patienten im Vergleich zu IL-2 alleine gefunden.“ Lediglich die Zytokinbehandlung hat sich etabliert: In den USA ist IL-2 als Arzneimittel beim metastasiertem Melanom zugelassen, hoch dosiertes Interferon ist weltweit Standard bei der adjuvanten Therapie des malignen Melanoms im Stadium III.

Weltweit erstmals, hieß es nun beim diesjährigen ASCO, habe eine prospektive randomisierte Phase-III-Untersuchung belegt, dass Patienten mit fortgeschrittenem Hautkrebs nach einer aktiven, tumorspezifischen Impfung länger leben (9). 185 Patienten mit Melanom im Stadium III (lokal fortgeschrittener Tumor) oder IV (Fernmetastasen, keine Hirnmetastasen) haben an der Untersuchung teilgenommen. Die Vakzine bestand aus dem modifizierten melanomassoziierten Peptid gp100: 209–217(210M). Die Patienten mussten positiv für das Gewebemerkmal HLA-A2 sein, da eine Immunantwort gegen das gp100-Peptid von der Expression dieses HLA-Klasse-I-Moleküls abhängig ist. Die Probanden der Verumgruppe erhielten subkutan die Peptidpräparation zusammen mit einem Adjuvans (Montanide ISA) und anschließend eine hoch dosierte Therapie mit IL-2, die Kontrollgruppe nur das Zytokin.

Die Ansprechraten hätten bei 22,1 Prozent im Verum- und 9,7 Prozent im Kontrollarm gelegen (p = 0,0223), berichtete Prof. Dr. med. Patrick Hwu vom M. D. Anderson Cancer Center (Houston). Unter Monotherapie mit IL-2 habe das progressionsfreie Überleben 1,6 Monate betragen, in Kombination mit dem Peptid dagegen 2,9 Monate. Im Durchschnitt lebten die vakzinierten Probanden fünf Monate länger als unter IL-Standardtherapie: und zwar 17,6 Monate im Vergleich zu 12,8 Monaten (p = 0,0964), ohne klinisch relevante Erhöhung der Toxizität durch die Vakzine. Für „sehr ermutigend“ hält Wölfel ein solches Ergebnis. Um es endgültig zu bewerten, bedürfe es jedoch der vollständigen Publikation der Studie in einem Fachmagazin.

Aktive Immuntherapien sind allgemein gut verträglich
Als Vorteile von Immuntherapien gelten, dass sie zielgerichtet sind, im Allgemeinen besser verträglich als traditionelle Medikamente und – bei Ausprägung eines immunologischen Gedächtnisses – nachhaltig wirken. Tumoren können über Mechanismen der angeborenen Immunität zerstört oder zumindest in Schach gehalten werden, zum Beispiel durch Makrophagen oder natürliche Killerzellen. Diese antigenunspezifischen Formen sind funktional integriert in die der erworbenen antigenspezifischen Immunität. Deren Effektorzellen sind T-und B-Lymphozyten. Die zytolytischen T-Zellen (CTL) können nach Bindung des Antigens an den T-Zellrezeptor Tumorzellen entweder mithilfe lysierender Enzyme abtöten oder durch Induktion des programmierten Zelltods (Apoptose). Antikörper zerstören Tumoren unter anderem mithilfe des Komplementsystems. Die Ausprägung eines immunologischen Gedächtnisses gilt nach heutigem Kenntnisstand als essenziell für eine anhaltende Antitumoraktivität des Immunsystems (8). Um die spezifische Immunabwehr anzukurbeln und ein immunologisches Gedächtnis hervorzurufen, ist die Aktivierung dendritischer Zellen als „Meister“ der Antigenpräsentation essenziell.

Unter den immuntherapeutischen Konzepten lassen sich aktive von passiven, und darunter spezifische von unspezifischen Ansätzen unterscheiden (siehe Tabelle). Bei der aktiven Immunisierung gegen Krebs werden zum Beispiel Tumorlysate verimpft. Oder die Patienten erhalten tumor-assoziierte Antigene (TAA) in Form von Peptiden, Proteinen, DNA oder RNA. Die TAA sollten ausschließlich oder überwiegend im Tumor exprimiert werden und immunogen sein. TAA werden mit immunologischen oder gentechnischen Verfahren identifiziert und ihre Aminosäure- und Gensequenzen über Datenbanken zugänglich gemacht. Die Übergänge zwischen aktiven und passiven Immuntherapien aber sind fließend. So können offenbar auch ex vivo expandierte Lymphozyten mithilfe des immunologischen Netzwerks Gedächtniszellen generieren (zytolytische und T-Helfer-Memory-Zellen), ebenso Antikörper oder Teile davon (Grafik), wie das bispezifische Antikörperfragment Blinatumomab (10, 11).

Mehrere Verfahren werden vermutlich kombiniert
„Insgesamt weisen die Erfahrungen, die wir in den letzten 25 Jahren auf diesem Gebiet gesammelt haben, darauf hin, dass wir häufig, um effektiv zu sein, verschiedene immuntherapeutische Verfahren kombinieren müssen“, erläutert Wölfel. Dabei könne man sich neue, therapiekonzeptübergreifende Erkenntnisse über Tumorbiologie und Funktionsweise des Immunsystems zunutze machen, zum Beispiel die Reaktionsfähigkeit von zytolytischen T-Lymphozyten stärken, indem Proteine, die deren Aktivität herunterregulieren (wie CTLA4 auf T-Lymphozyten), durch Antikörper blockiert werden. Welches die optimale immuntherapeutische Strategie für eine bestimmte Tumorentität sei, hänge jedoch ab von Ursprung und Typ der maligne veränderten Zellen, von der Immunogenität der tumorassoziierten Antigene und der Stabilität ihrer Expression sowie der Lokalisation des Tumors und dessen Stadium. Für die aktive Immuntherapie scheinen sich, mit Ausnahme des malignen Melanoms und einiger hämatologischer Tumoren, weniger fortgeschrittene Erkrankungen oder minimale Resterkrankung besser zu eignen als weit fortgeschrittene Stadien (12). „Bei der aktiven Immuntherapie ist es vermutlich sinnvoll, vor der Behandlung jene Patienten auszuwählen, bei denen die immunologischen Voraussetzungen für die beabsichtigte Reaktion überhaupt gegeben sind“, sagt Wölfel. Eine Selektion geeigneter Patienten sei künftig möglicherweise durch Genexpressionsanalyse auf bestimmte Immunmarker möglich.

Die meisten größeren klinischen Studien zu Immuntherapien bei soliden Tumoren sind bei Patienten mit Melanom, kolorektalen Karzinomen, Nierenzell-, Prostata-, Mammakarzinomen und nicht kleinzelligen Bronchialkarzinomen gemacht worden. Nur bei acht von 33 in einer Übersicht des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) Heidelberg berücksichtigten Impfstoffen war ein positiver, statistisch signifikanter Effekt auf das Gesamt- oder progressionsfreie Überleben der Patienten auszumachen (Stand: 2008; [13]). Die meisten wirksamen zelltherapeutischen Ansätze basierten auf einer Aktivierung mit autologen Tumorantigenen.

Eine dieser Vakzine hat Prof. Dr. Volker Schirrmacher am DKFZ entwickelt. Nach der chirurgischen Entfernung des Tumors werden Zellen aus dem Resektat durch Bestrahlung inaktiviert und anschließend mit dem Newcastle-Disease-Virus infiziert, einem für Menschen nicht pathogenen aviären Virus. Der Patient erhält die modifizierten Tumorzellen subkutan zurück. Die Virusbestandteile machen sie immunogener und lösen die Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine aus. Eine Phase-III-Studie bei Patienten, die an kolorektalen Karzinomen mit Lebermetastasen litten, hat einen Vorteil im krankheitsfreien Überleben und im Gesamtüberleben ergeben, nachdem zuvor der Primärtumor und die Metastasen vollständig entfernt worden waren. Bei der Nachbeobachtung von mindestens zehn Jahren überlebten 50 Prozent in der Behandlungsgruppe krankheitsfrei, knapp 20 Prozent waren es im Kontrollarm. 31 Prozent der geimpften Patienten waren in diesem Zeitraum an den Folgen des Tumors gestorben, aber 79 Prozent in der Kontrollgruppe (14).

Ebenfalls einen Vorteil im Gesamtüberleben ergab eine Phase-III-Studie mit Prostatakarzinompatienten, die eine zelluläre Vakzine (Sipuleucel-T) des Unternehmens Dendreon (Seattle) oder Placebo erhielten. Den Patienten werden dendritische Zellen entnommen, die beim Unternehmen mit einem Protein, der prostataspezifischen sauren Phosphatase, beladen und dem Patienten zusammen mit Zytokinen (Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor, GM-CSF) zurückgegeben werden. An der klinischen Studie, deren Ergebnisse bei der diesjährigen Tagung der American Urological Association in Chicago vorgestellt wurden, hatten 512 Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom teilgenommen. Die Vakzine rief tumorspezifische zelluläre und humorale Immunantworten hervor. Auch nach Bereinigung aller anderen möglichen Einflussfaktoren hatten die Immuntherapierten einen Überlebensvorteil: 31,7 Prozent von ihnen lebten nach drei Jahren, in der Kontrollgruppe waren es 23 Prozent (Hazard-Ratio = 0,76; p = 0,023). Das mittlere Gesamtüberleben betrug 25,8 Monate im Verum- und 21,7 Monate im Kontrollarm. Allerdings wurde die Zeit bis zur Krankheitsprogression durch die Vakzine nicht verlängert. Ein Antrag auf Zulassung von Sipuleucel in den USA wird bereits vorbereitet (15). Die endgültigen Daten gibt es vermutlich erst 2010.

Unter den hämatologischen Tumoren sind seit den 90er-Jahren follikuläre Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) vom B-Zell-Typ besonders im Visier der Forscher für die Entwicklung von Immuntherapien. Denn die entarteten B-Lymphozyten bilden konstant lymphomspezifische, idiotypische Antikörper, die sich grundsätzlich auch als Vakzine eignen könnten. Das Ziel: Der Körper soll eine gegen diese Idiotypen gerichtete Immunantwort bilden.

Beim diesjährigen ASCO hat Prof. Stephen Schuster (Philadelphia) die Daten einer Phase-III-Studie vorgestellt, die erstmals ein positives Ergebnis brachte. Patienten mit NHL, die nach einer Chemotherapie (Prednison, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Etoposid) für mindestens ein halbes Jahr in komplette Remission gekommen waren, blieben durchschnittlich 14 Monate länger krankheitsfrei, wenn sie innerhalb eines Jahres nach Chemotherapie zweimal den Tumorimpfstoff als Konsolidierungstherapie erhalten hatten.

117 Probanden haben teilgenommen, davon waren 76 im Verumarm und 41 in der Kontrollgruppe. Die Vakzine wird nach dem Prinzip der Herstellung monoklonaler Antikörper produziert: durch Fusionierung der Tumorzelle vom Patienten mit einer Myelomzelle aus dem Labor. Die aus der Fusion entstehende Heterohybridomzelle bildet größere Mengen Antikörper, die an ein Trägerprotein (Keyhole Lympet Hämocyanin, KLH) gekoppelt werden. Die Koppelung von Antikörpern des Patienten an dieses körperfremde Trägerprotein löste eine humorale und zelluläre Immunantwort gegen diese Antikörper aus. Die Vakzine (BiovaxID) wurde den Patienten zusammen mit dem Zytokin GM-CSF subkutan injiziert. Als Kontrolle diente in der Studie eine Injektion von KLH und GM-CSF.

Antikörper gegen Antikörper senkten die Rückfallrate
Das rezidivfreie Überleben betrug 44,2 Monate im Verumarm und 30,6 Monate in der Kontrollgruppe. Das Risiko für ein Wiederauftreten des Tumors wurde statistisch hoch signifikant um 40 Prozent im Be-obachtungszeitraum gesenkt. Die Toxizität sei gering, unerwünschte Wirkungen seien mild gewesen, berichtete Schuster (16). Die Herstellung einer solchen individuellen Tumorvakzine dauere circa drei Monate. Derzeit würden Anträge auf Zulassung des Verfahrens sowohl bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration als auch bei der europäischen Zulassungsbehörde EMEA vorbereitet.

Ein T-Lymphozyt mit der Fähigkeit zur Zytolyse (links) attackiert eine Krebszelle. Foto: Andrejs Liepins/SPL/Agentur Focus
Ein T-Lymphozyt mit der Fähigkeit zur Zytolyse (links) attackiert eine Krebszelle. Foto: Andrejs Liepins/SPL/Agentur Focus
Es gilt, Escape-Reaktionen des Tumors zu überwinden
Prof. Dr. med. Ronald Levy (Stanford), Pionier auf dem Gebiet von Tumorvakzinen gegen NHL, bewertete die Ergebnisse der Studie als „eindeutig positiv“ – und machte zugleich Einschränkungen: Die Teilnehmer hätten überdurchschnittlich gute Voraussetzungen gehabt, da sie bereits mindestens sechs Monate in kompletter Remission waren. Und: Inzwischen sei Rituximab als Therapiestandard zur Behandlung mit Zytostatika hinzugekommen. Die Frage laute nun, ob die Vakzine auch nach einer Kombinationstherapie mit Rituximab plus Zytostatika wirksam sei.

„Nachdem wir wissen, dass das Immunsystem die meisten Tumor-antigene erkennen kann, besteht die wissenschaftliche Herausforderung darin, die Mechanismen von Tumoren zu überwinden, mit denen diese der Immunabwehr entkommen“, sagt Wölfel. „Diese Tumor-Escape-Reaktionen entstehen überhaupt erst unter dem Selektionsdruck einer Immunantwort, und das bedeutet: Je fortgeschrittener ein Malignom ist, desto mehr Fluchtwege sind bereits ausgebildet.“ So produzieren Malignome zum Beispiel Zytokine, die antigenspezifische Effektorzellen hemmen, oder sie regulieren die Expression der MHC-Klasse-I-Moleküle herunter, die für die Unterscheidung zwischen gesunden und maligne veränderten körpereigenen Zellen notwendig sind, oder sie bilden Proteine, die T-Zellen unaktivierbar machen oder deren Apoptose auslösen. Zweitens sei der künftige Erfolg abhängig von der Forschungsförderung und der Frage, ob sich kommerzielle Partner für die Entwicklung solcher Konzepte fänden. „Die meisten dieser Strategien sind hochspezifisch, zum Teil wirklich individualisiert, sodass sich entsprechende Präparate nicht als Blockbuster eignen“, erklärt Wölfel. „Die kleineren Biotechfirmen haben hier große Chancen: nämlich Nischen und spezifische Segmente zu finden und zu besetzen, die für die großen Firmen weniger interessant sind.“
Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

@Literatur im Internet: www.aerzteblatt.de/lit4809


Fazit
● Das Immunsystem kann die meisten Malignome erkennen.
● Die therapeutische Induktion aktiver Immunreaktionen gegen Krebs ist möglich.
● Der klinische Nutzen von Immuntherapien hängt offenbar davon ab, ob Tumor-Escape-Mechanismen überwunden werden.
● Von den zelltherapeutischen Vakzinen zur aktiven Immunisierung scheinen derzeit Präparationen am Erfolg versprechendsten zu sein, bei denen autologe Tumorantigene für die Stimulierung verwendet werden.
● In Phase-III-Studien sind bessere Überlebenszeiten nach Vakzinierung gegen solide und hämatologische Malignome nachgewiesen worden.
● Mit einer Zulassung eines Verfahrens zur aktiven Immunisierung gegen Krebs wird in naher Zukunft gerechnet.
1.
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2.
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Schwartzentruber D, Patrick Hwu P: A Phase III Multi-institutional Randomised Study of Immunization with the gp100: 209–217 (210M) Peptide Followed by High-dose IL2 Compared with High-Dose IL-2 alone in Patients with Metastativ Melanoma; ASCO 2009, Abstr. CRA 9011.
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Bargou R, Leo E, Zugmaier G, Klinger M, Goebeler M, Knop S, Nopponey R, Viardot A, Hess G, Schuler M, Einsele H, Brandl C, Wolf A, Kirchinger P, Klappers P, Schmidt M, Riethmüller G, Reinhardt C, Baeuerle P, Kufer P: Tumor regression in Cancer patients by Very Low Doses of a T-Cell-Engaging Antibody: Science 2008; 321: 974–7. MEDLINE
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Halama N, Zörnig I, Jäger D: Tumorimmunologie und therapeutische immunologische Strategien in der Onkologie; Deutsche Zeitschrift für Onkologie 2009, 41: 4–9.
13.
Fournier P, Schirrmacher V: Randomized Clinical Studies of Anti-tumor Vaccination: State of the Art in 2008; in: Expert Reviews Vaccines 2009; 8: 51–66. MEDLINE
14.
Schulze, Th. et al., Efficiency of Adjuvant Active Specific Immunization with Newcastle Disease Virus Modified Tumor Cells in Colorectal Cancer Patients Following Resection of Liver Metastases: Results of a Prospective Randomzied Trial; Cancer Immunol. Immunother. 2009: 58, 61–9. MEDLINE
15.
Pressemitteilung Dendreon vom 28. April 2009.
1. MacFarlane Burnet: Cancer—a Biological Approach. BMJ 1957; 1: 841–7.
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14. Schulze, Th. et al., Efficiency of Adjuvant Active Specific Immunization with Newcastle Disease Virus Modified Tumor Cells in Colorectal Cancer Patients Following Resection of Liver Metastases: Results of a Prospective Randomzied Trial; Cancer Immunol. Immunother. 2009: 58, 61–9. MEDLINE
15. Pressemitteilung Dendreon vom 28. April 2009.
16. Schuster SJ, et al.: Idiotype Vaccine Therapy in Follicular Lymphoma in First Complete Remission: Phase III Clinical Trial Results; ASCO 2009, Abstract P2.

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