ArchivDeutsches Ärzteblatt49/2009Lungenkarzinom – aktuelle Diagnostik und Therapie

MEDIZIN: cme

Lungenkarzinom – aktuelle Diagnostik und Therapie

Lung Cancer: Current Diagnosis and Treatment

Dtsch Arztebl Int 2009; 106(49): 809-20; DOI: 10.3238/arztebl.2009.0809

Hammerschmidt, Stefan; Wirtz, Hubert

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Hintergrund: In den zurückliegenden zehn Jahren hat es in der Therapie des Lungenkarzinoms zahlreiche Fortschritte gegeben, wie zum Beispiel die adjuvante Chemotherapie, die Targettherapie und die zunehmend individualisierte Therapie. Das Lungenkarzinom ist jedoch weiterhin die häufigste Todesursache von Krebserkrankungen und bleibt ein wichtiges medizinisches, wissenschaftliches und gesellschaftspolitisches Thema.
Methode: Auswertung nationaler und internationaler Empfehlungen sowie eine selektive Literaturrecherche.
Ergebnisse: Wichtigster Auslöser des Lungenkarzinoms ist das Zigarettenrauchen. Aufgrund des biologischen Verhaltens ist vor allem die Einteilung in kleinzellige und nicht kleinzellige Lungenkarzinome zweckmäßig. Wann immer möglich, sollte die Diagnostik die Erkrankung feingeweblich sichern, die Ausbreitung detailliert beschreiben (internationale TNM-Klassifikation/Stadieneinteilung) und den funktionellen Zustand des Patienten mit Blick auf die Therapie charakterisieren. Bei den nicht kleinzelligen Lungenkarzinomen kann eine kurative operative Therapieoption bis zum Stadium IIIA bestehen, das Stadium IIIB ist die Domäne der Radiochemotherapie. Das kleinzellige Lungenkarzinom wird in seltenen Fällen kurativ operiert (T1N0, T2N0, das heißt Stadium IA und IB); sofern es sich auf eine Thoraxhälfte beschränkt, ist eine Radiochemotherapie indiziert. Bei beiden Formen des Lungenkarzinoms ist im Falle von Fernmetastasierung oder malignem Erguss eine palliative, platinbasierte Chemotherapie indiziert.
Schlüsselwörter: Lungenkarzinom, Diagnostik, Therapie, Targettherapie, Zigarettenrauchen
LNSLNS Das Lungenkarzinom ist der bei weitem häufigste von der Lunge ausgehende, maligne Tumor. Die vier großen histologischen Typen des Lungenkarzinoms sind:

• Plattenepithelkarzinom (30 bis 40 %)
• Adenokarzinom (25 bis 30 %)
• großzelliges Karzinom (weniger als 10 %) und
• kleinzelliges Karzinom (15 bis 20 % der Lungenkarzinome).

Innerhalb dieser vier Typen werden zahlreiche Subtypen unterschieden (1). Erwähnenswert ist das bronchoalveoläre Karzinom (synonym Alveolarzellkarzinom), ein seltener Subtyp der Adenokarzinome, das die Alveolen auskleidend wächst. Lungenkarzinome können anhand verschiedener Kriterien eingeteilt werden. Nach dem biologischen Verhalten und den Konsequenzen für Therapie und Prognose werden histologisch kleinzellige Lungenkarzinome (15 bis 20 %) von nicht kleinzelligen Lungenkarzinomen unterschieden.

Aufgrund der Wirksamkeit spezieller Therapien ist bei den nicht kleinzelligen Lungenkarzinomen eine Unterscheidung von Plattenepithelkarzinomen und Nicht-Plattenepithelkarzinomen und die Charakterisierung anhand von molekularpathologischen Befunden sinnvoll. Mehr als 30 Prozent der Lungenkarzinome weisen Anteile verschiedener histologischer Typen auf (1).

Lernziele für den Leser sind:

• Die Vorgehensweise bei der diagnostischen Abklärung des Lungenkarzinoms zu verinnerlichen.
• Einen Überblick über die Prinzipien der stadienabhängigen Therapie zu erlangen.

Die Arbeit beruht auf der Auswertung nationaler und internationaler Empfehlungen sowie auf einer selektiven Literaturrecherche.

Epidemiologie, Ätiologie und Pathogenese
Das Lungenkarzinom liegt in Deutschland in der Häufigkeit der Neuerkrankungen bei Männern und bei Frauen an dritter Stelle (2). Die Inzidenz in Deutschland liegt für Männer bei 65 und für Frauen bei 21/100 000/Jahr. Die Inzidenz ist in der Altersgruppe zwischen 75 und 80 Jahren am höchsten (2). Gleichzeitig ist das Lungenkarzinom weltweit und auch in Deutschland der häufigste zum Tode führende Tumor bei Männern und in diesem Punkt in Deutschland an dritter Stelle bei den Frauen. Während bei den Männern die Zahlen konstant oder leicht rückläufig sind, ist bei den Frauen eine Zunahme zu konstatieren. Inzidenz und Sterblichkeit reflektieren den etwa 20 Jahre zurückliegenden Zigarettenkonsum einer Population (3) (Grafik gif ppt).

In der Entstehung des Lungenkrebses kommt exogenen Noxen, vor allem dem inhalativen Zigarettenrauchen, die entscheidende Bedeutung zu. Etwa 90 Prozent der Lungenkarzinome sind darauf zurückzuführen (3). Das Risiko, am Lungenkarzinom zu erkranken, reduziert sich nach dem Einstellen des Rauchens im Verlaufe der Zeit. Daneben ist die berufliche Exposition gegenüber Asbest, polyzyklischen Kohlenwasserstoffen (in Ruß und Teer), Chromaten, Arsen und Nickel ätiologisch relevant. Radon als gasförmiges, radioaktives Uranzerfallsprodukt verursacht eine regional unterschiedliche natürliche Strahlenbelastung wie auch der Uranbergbau. Beides kann lokal eine Häufung von Lungenkarzinomen verursachen (3). Es wird geschätzt, dass zwischen 9 und 15 Prozent der Lungenkarzinome von anderen Ursachen als dem Zigarettenrauchen hervorgerufen werden (3). Die Karzinogenese eines Lungenkarzinoms erstreckt sich wahrscheinlich über Jahre bis Jahrzehnte. In diesem Zeitraum akquirieren die betroffenen Zellen zahlreiche Veränderungen auf molekularer Ebene, die schließlich zu einem invasiv wachsenden Lungenkarzinom führen.

Symptomatik/Klinik
Die Mehrheit der Patienten mit einem Lungenkarzinom hat zum Zeitpunkt der Diagnosestellung Symptome. Allerdings gibt es keine spezifischen Frühsymptome. Die Symptomatik des Lungenkarzinoms (Kasten gif ppt) kann vom endobronchialen Wachstum, von der Ausbreitung im Thorax oder durch eine Fernmetastasierung bestimmt sein. Daneben können systemische Zeichen einer konsumierenden Erkrankung und gelegentlich auch die Symptome eines paraneoplastischen Syndroms vorgefunden werden.

Diagnostik
Die Diagnostik muss das Lungenkarzinom histologisch sichern, klären, wieweit der Tumor sich ausgebreitet hat (Staging) und den funktionellen Zustand des Patienten in Hinblick auf die in Frage kommende Therapie charakterisieren. Das Ausmaß der Diagnostik wird sich dabei immer an der Gesamtsituation des Patienten und der zu erreichenden Prognose orientieren müssen. So wird man beispielsweise bei einem Patienten mit zweifelsfreier, ausgedehnter Fernmetastasierung sicher keine aufwendige invasive Diagnostik für ein subtiles N-Staging vornehmen. Vor allem beim nicht kleinzelligen Lungenkarzinom hängen entscheidende Aspekte der Therapie von einem exakten Staging und von einer genauen Erhebung des funktionellen Zustandes ab. Die Abschnitte zur Ausbreitungsdiagnostik und zur funktionellen Diagnostik beziehen sich daher auf das nicht kleinzellige Lungenkarzinom.

Histologische Sicherung
Für die Therapie des Lungenkarzinoms ist vor allem die Unterscheidung zwischen nicht kleinzelligem Lungenkarzinom und kleinzelligem Lungenkarzinom bedeutsam. Die Differenzierung verschiedener nicht kleinzelliger Lungenkarzinome gewinnt zunehmend an Bedeutung, etwa was Zulassung und Wirksamkeit einzelner Chemotherapeutika und Targettherapien anbelangt. Deshalb wird eine histologische Sicherung in allen Fällen angestrebt. In Situationen, in denen eine Histologie nicht mit einem angemessenen Aufwand gewonnen werden kann, ist eine eindeutige Zytologie adäquat. Die Bronchoskopie erlaubt die Sicherung des Primums mit einer Sensititvität von 0,88 für zentrale und von 0,78 für periphere Tumoren (4) und kann Informationen zum T-Staging und Zytologien zum N-Staging liefern. Daneben können transthorakale Punktionen, gesteuert durch Ultraschall, Durchleuchtung oder Computertomografie erforderlich sein. Nur ausnahmsweise werden auch endobronchialer oder ösophagealer Ultraschall zur Sicherung der Diagnose erforderlich sein; sie können jedoch zum Staging der mediastinalen Lymphknoten wertvoll sein. Sofern mit angemessenem Risiko möglich, sollte einer Gewinnung der Histologie aus dem Lungenbefund der Vorrang vor einer Sicherung aus einer Metastase gegeben werden.

Ausbreitungsdiagnostik
Für nicht kleinzellige und kleinzellige Lungenkarzinome wird die internationale Stadieneinteilung angewendet (Tabellen 1 gif ppt und 2 gif ppt) (5, 6). Beim kleinzelligen Lungenkarzinom wird darüber hinaus zwischen „limited disease“ (Erkrankung auf einen Hemithorax beschränkt) und „extended disease“ (Ausbreitung, die einen Hemithorax überschreitet) unterschieden (7).

T-Deskriptor: Zur Evaluation des T-Deskriptors kommt der Computertomografie mit Kontrastmittel die zentrale Bedeutung zu. In wenigen Situationen kann eine Magnetresonanztomografie weitergehende Informationen bezüglich der Infiltration thorakaler Strukturen liefern (8). Beim Pancoasttumor ist die Magnetresonanztomografie zur Beurteilung der Infiltration des Gefäß-Nervenstranges, und zur Planung operativer Maßnahmen unbedingt erforderlich.

N-Deskriptor: Die Durchführung der thorakalen Kontrastmittel-Computertomografie liefert für das Staging der mediastinalen Lymphknoten Sensitivitäten zwischen 51 Prozent und 64 Prozent und Spezifitäten zwischen 74 Prozent und 86 Prozent (8) und ist somit als alleiniges Verfahren zur Beurteilung des Mediastinums bei Patienten ohne Fernmetastasierung nicht ausreichend. Das genaueste nicht invasive Verfahren zum mediastinalen N-Staging ist die Positronen-Emissions-Tomografie (PET) oder PET-Computertomografie (PET-CT). Mit einer Sensitivität von 74 Prozent und einer Spezifität von 85 Prozent (8) ist sie jedoch auch keinesfalls perfekt. Liegt ein vergrößerter Lymphknoten vor (größer als 1 cm) steigt die Sensitivität von PET/PET-CT auf 100 Prozent bei einer Spezifität von 78 Prozent (9). PET-positive mediastinale Lymphknoten werden – bei kurativem, Therapieansatz – bioptisch abgeklärt. Dafür stehen, je nach Lymphknotenstation zum Beispiel Mediastinoskopie (einschließlich videoassistierter mediastinale Lymphadenektomie), endobronchialer und ösophagealer Ultraschall und transbronchiale Nadelaspiration (TBNA) zur Verfügung (10). Mit der Positronen-Emissions-Tomografie und der PET-Computertomografie (PET, PET-CT) können die Ziele bioptischer Sicherung für das mediastinale Lymphknotenstaging genau identifiziert werden.

M-Deskriptor: Fernmetastasen stehen im Allgemeinen einer kurativ intendierten Therapie entgegen. Die häufigsten Lokalisationen von Fernmetastasen sind Gehirn, Leber, Skelett, Lunge und Nebenniere.

Zur Detektion von Fernmetastasen empfehlen sich:

• kranielle Computertomografie oder Magnetresonanztomografie mit Kontrastmittel
• Skelettszintigrafie
• Sonografie
• Computertomografie oder Magnetresonanztomografie der Leber und der Nebennieren sowie
• PET, PET-CT

Anamnestische Angaben, klinische Untersuchungsbefunde und Laborbefunde können bereits wichtige Hinweise liefern, ob Fernmetastasen vorliegen und den Weg für die weitere Diagnostik weisen (e1). Vor allem bei Patienten, bei denen der Tumor in N2- odr N3-Situationen diagnostiziert wurde, muss vermehrt mit asymptomatischen Fernmetastasen gerechnet werden.

Im Allgemeinen wird auf eine potenziell kurative Therapie nur verzichtet, wenn die Fernmetastasierung bioptisch gesichert ist oder als klinisch und radiologisch sicher gelten kann.

PET und PET-CT beim Staging des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms: Der Untersuchung mithilfe des PET/PET-CT kommt eine zentrale Bedeutung für das Staging des Tumors zu. Der Ausschluss einer Fernmetastasierung durch einen negativen Befund kann weitere Diagnostik ersparen, die Detektion metastasensuspekter Strukturen kann weitere Diagnostik rasch und zielgerichtet voranbringen. Bei Patienten im klinischen Stadium IB bis IIIB, bei denen eine kurative Therapie angestrebt wird, sollte eine Untersuchung mithilfe des PET/PET-CT (sofern vorhanden) für das mediastinale N- und für das M-Staging durchgeführt werden, im Stadium IA sollte diese Untersuchung erwogen werden (8).

Funktionelle Diagnostik
Die initiale Beurteilung der Lungenfunktion erfolgt mit Blick auf das Risiko der vorgesehenen therapeutischen Maßnahme und auf die zu erzielende Lebensqualität. Daneben werden kardiovaskuläre Komorbiditäten ebenso wie schwere Funktionseinschränkungen von Leber und Nieren in Betracht gezogen. Für die Abschätzung der funktionellen Operabilität liegen detaillierte Empfehlungen vor (12). So kann ein Patient mit einem Wert des forcierten expiratorischen Volumens (FEV1) von mehr als 80 Prozent des Solls (FEV1 > 80 % Soll) (oder > 2,0 L) und einer Diffusionskapazität von mehr als 80 Prozent des Solls ohne weitere Evaluation einem thoraxchirurgischen Eingriff bis hin zur Pneumonektomie unterzogen werden. Ist einer der beiden Werte kleiner als 80 Prozent des Solls, sollte eine weitere Abklärung mithilfe der Spiroergometrie erfolgen. Findet sich dabei die maximale Sauerstoffaufnahme bei mehr als 75 Prozent des Solls oder ist der Wert größer als 20 mL/min/kg ist der Patient bis hin zur Pneumonektomie geeignet.

Liegt die maximale Sauerstoffaufnahme bei einem Wert unterhalb von 40 Prozent des Solls oder unter 10 mL/min/kg muss von funktioneller Inoperabilität ausgegangen werden. Wenn die maximale Sauerstoffaufnahme zwischen diesen Grenzen liegt, werden – basierend auf einer quantitativen Perfusions-/Ventilationsszintigrafie der Lunge, auf den Werten für FEV1 und DLCO (Diffusionskapazität) und dem geplanten operativen Eingriff – postoperative FEV1-Werte abgeschätzt. Liegen diese Werte über 40 Prozent des Solls, kann der für die Berechnung zugrunde gelegte Eingriff durchgeführt werden, liegen beide Werte unter 40 Prozent des Solls, muss der Patient für den Eingriff als inoperabel gelten. Liegt ein Wert über und ein Wert unter 40 Prozent des Solls, orientiert sich der Wert an der für die postoperative Situation kalkulierten maximalen Sauerstoffaufnahme. Dabei gelten 35 Prozent des Sollwertes oder 10 mL/min/kg als Grenze für die Operabilität.

Spezielle Aspekte in der Diagnostik des kleinzelligen Lungenkarzinoms
Die diagnostische Abklärung eines kleinzelligen Lungenkarzinoms sollte neben Anamnese, Status und Routinelabor eine Computertomografie von Thorax und Abdomen (zumindest Leber und Nebennieren), eine Skelettszintigrafie und eine kranielle CT mit Kontrastmittel oder eine kranielle MRT umfassen. Eine PET ist für das reguläre Staging nicht empfohlen (7). Die PET/PET-CT hat das Potenzial, das Tumorstadium bei einem Teil der Patienten genauer zu fassen und im Falle einer sicheren Fernmetastasierung unnötige Behandlung zu vermeiden oder im Falle des Ausschlusses von Fernmetastasen eine Radiochemotherapie zu ermöglichen. Die Einschätzung zur PET/PET-CT beim kleinzelligen Lungenkarzinom könnte sich daher in neueren Leitlinien ändern.

Therapie
Als lokale Therapiemodalitäten stehen die operative und die Strahlentherapie zur Verfügung. Zur systemischen Therapie werden konventionell Chemotherapie und in zunehmendem Maße auch Targettherapien, das heißt Interventionen die tumorspezifische Strukturen auf molekularer Ebene beeinflussen, eingesetzt. Die Chemotherapie ist – sofern es der Allgemeinzustand des Patienten zulässt – eine Polychemotherapie.

Die Therapie des Lungenkarzinoms ist häufig multimodal. Strahlentherapie und Chemotherapie können simultan als Radiochemotherapie appliziert werden. Chemotherapie, Strahlentherapie und Radiochemotherapie können einer Operation als neoadjuvante Therapien vorausgehen oder als adjuvante Therapien folgen.

Liegt bei einem Lungenkarzinom mit gemischter Histologie eine Kombination aus kleinzelligem Lungenkarzinom und nicht kleinzelligem Lungenkarzinom vor, so ist das Karzinom wie ein kleinzelliges Lungenkarzinom zu behandeln.

Die deutsche S3-Leitlinie zum Lungenkarzinom wird gegenwärtig erwartet. Eine systematische Analyse der publizierten Daten liegt den Guidelines des American College of Chest Physicians (ACCP) aus dem Jahre 2007 zugrunde. In diesen Guidelines wird die Qualität der Evidenz einer Empfehlung in hoch (A), mäßig (B), gering oder sehr gering (C) abgestuft. Die folgende Darstellung der Therapie gibt, wenn sie sich in zentralen Aussagen an den ACCP Guidelines orientiert, dessen Wertung der Evidenz (A–C) wieder (13).

Therapie des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms
Stadium I und II: In 25 bis 30 Prozent der Fälle wird die Diagnose nicht kleinzelliges Lungenkarzinom in diesem frühen Stadium gestellt (14). Für Patienten, die keine Kontraindikationen für die Operation aufweisen, ist die Resektion die Therapie der Wahl (A). Das onkochirurgische Vorgehen umfasst unter anderem Lobektomie, Bilobektomie (Entfernung zweier benachbarter Lungenlappen), Pneumonektomie mit systematischer mediastinaler Lymphadenektomie. Nach kompletter Resektion ist eine platinbasierte adjuvante Chemotherapie im Stadium II empfohlen (A), im Stadium I außerhalb von Studien jedoch nicht generell empfohlen. Die adjuvante Strahlentherapie wird nach kompletter Resektion nicht empfohlen. Bei Inoperabilität ist im Stadium I oder II eine kurativ intendierte Bestrahlung indiziert (B) (14).

Stadium IIIA: 15 bis 20 Prozent der nicht kleinzelligen Lungenkarzinome fallen unter dieses Stadium (1). Es umfasst zunächst den Zustand T3N1M0 des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms. Diese Tumoren werden – sofern keine Kontraindikationen vorliegen – wie die nicht kleinzelligen Lungenkarzinome in den Stadien I und II operiert. Der Operation folgt eine adjuvante Chemotherapie (15). Außerdem finden sich im Stadium IIIA jene Tumoren, bei denen sich das Stadium IIIA aus der N2-Situation ergibt (10 Prozent aller nicht kleinzelligen Lungenkarzinome) und die die Grenzsituation zwischen den operablen und den nicht ope-rablen Situationen (Stadium IIIB) darstellen. Es handelt sich um eine sehr inhomogene Gruppe, deren Spektrum von unerwartet in der histologischen Aufarbeitung des Operationspräparates gefundenen N2-Lymphknoten, über unerwartet intraoperativ vorgefundenen N2-Lymphknoten und singuläre oder multiple präoperativ bekannte Lymphknoten bis hin zur „bulky-disease“ (ausgedehnte Lymphknotenpakete) des Mediastinums reicht. Im Falle einer intraoperativ identifizierten N2-Situation sollte der Eingriff wie geplant durchgeführt werden und die systematische Lymphadenektomie der betreffenden Lymphknoten erfolgen (C). Bei intra- oder postoperativ erkannter N2-Sitation und gutem Allgemeinzustand wird adjuvant eine platinbasierte Chemotherapie durchgeführt (A) und eine Bestrahlung erwogen (C). In einer präoperativ gesicherten N2-Situation ohne ausgedehnte Lymphknotenpakete wird die Behandlung individuell und interdisziplinär entschieden (C). Für diese Patienten ist ebenso wie für jene mit „bulky-N2-disease“ eine platinbasierte Radiochemotherapie empfohlen (B), die bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand simultan erfolgen sollte.

Stadium IIIB: Etwa bei 10 bis 15 Prozent der Patienten mit nicht kleinzelligem Lungenkarzinom liegt zum Zeitpunkt der Diagnose ein Stadium IIIB vor (16). Dieses Stadium ist die Domäne der Radiochemotherapie. Patienten, bei denen das Stadium IIIB aufgrund eines malignen Perikard- oder Pleuraergusses vorliegt (nach Vorschlag für die zukünftige Klassifikation dem Stadium IV zugehörig), können nur palliativ wie die Patienten im Stadium IV behandelt werden. Ist das Stadium IIIB bedingt durch Satellitenherde im gleichen Lappen und liegt keine N2-Situation vor, sollte eine operative Therapie erwogen werden (C).

In allen anderen Fällen, in denen das Stadium IIIB vor allem durch eine N3-Situation definiert ist (kein Perikard- oder Pleuraerguss), stellt eine platinbasierte Radiochemotherapie die Methode der Wahl dar (A), wobei insbesondere bei Patienten in gutem Allgemeinzustand einer simultanen Therapie der Vorzug vor einem sequenziellen Vorgehen gegeben werden sollte. Bei schlechtem Allgemeinzustand oder Gewichtsverlust von mehr als 10 Prozent muss entschieden werden, ob eine Radiochemotherapie sequenziell durchgeführt wird (C). In allen anderen Fällen kann, wenn Tumorsymptome vorliegen, eine palliative Strahlentherapie angestrebt werden.

Stadium IV: Bei 40 bis 50 Prozent der Patienten, bei denen ein nicht kleinzelliges Lungenkarzinom im Stadium IV diagnostiziert wurde, kann für die Erkrankung lediglich eine palliative Therapie angeboten werden (17). Der Erfolg der Chemotherapie hängt von der Auswahl der Patienten ab. Der Allgemeinzustand, beurteilt mithilfe des Karnofsky-Index/„ECOG performance status“, das Alter und Komorbiditäten sind entscheidende Faktoren.

Ein Meilenstein der palliativen Therapie des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms war der Nachweis der Effektivität einer platinbasierten Chemotherapie im Vergleich zu supportiver Therapie (medianes Überleben 3,6 versus 6,5 Monate) (18). Die Kombination von Platin mit einem modernen Kombinationspartner (Taxan, Gemcitabine, Vinorelbine) führt zu Überlebenszeiten von etwa zehn Monaten. Die Chemotherapie wirkt nicht nur lebensverlängernd, sondern führt auch bei der Mehrzahl der Patienten zu einer Symptomverbesserung. Für Patienten mit gutem Allgemeinzustand ist eine Kombinationstherapie aus zwei Substanzen (im Allgemeinen platinbasiert) empfohlen (A). Im Alter von 70 bis 80 Jahren wird eine Monotherapie bevorzugt (A) (Ausnahme: Fehlen relevanter Komorbiditäten [B]). Jenseits des 80. Lebensjahres wird die Therapieempfehlung individuell getroffen (C).

In jüngster Zeit zeigt sich eine zunehmende Individualisierung der Therapie des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms. Mit Bevacizumab (monoklonaler Antikörper gegen „vascular endothelial growth factor“ [VEGF]) steht die erste für die First-line-Therapie von nicht plattenepithelialen nicht kleinzelligen Lungenkarzinomen in Kombination mit Chemotherapie zugelassene Targettherapie zur Verfügung. Das Chemotherapeutikum Pemetrexed ist für die First-line-Therapie von nicht plattenepithelialen nicht kleinzelligen Lungenkarzinomen zugelassen. Beide Substanzen haben das Gesamtüberleben bei nicht plattenepithelialen nicht kleinzelligen Lungenkarzinomen im Stadium IIIB/IV auf über zwölf Monate erhöht (19, 20).

Auch Faktoren, wie die Expression des „endothelial growth factor“(EGF)-Rezeptors oder anderer mit der Karzinogenese in Zusammenhang stehenden Strukturen, ebenso wie die Expression von Chemotherapie-Resistenz-Faktoren, wie ERCC-1, können eine Rolle in der Indikationsstellung spielen.

In der „Second-line“-Therapie und in den folgenden Linien sind das Chemotherapeutikum Docetaxel (e2) und der Rezeptortyrosinkinase-Inhibitor Erlotinib (e3) für alle nicht kleinzelligen Lungenkarzinome zugelassen. Pemetrexed ist für Nicht-Plattenepithelkarzinome auch in der Zweitlinientherapie (e4), der Rezeptortyrosinkinase-Inhibitor Gefitinib (e5) für nicht kleinzellige Lungenkarzinome mit aktivierenden Mutationen im EGF-Rezeptor in allen Linien zugelassen. Eine Erhaltungs- oder Konsolidierungstherapie (e6) ist bislang beim fortgeschrittenen Lungenkarzinom nicht empfohlen. In jüngster Zeit wurden Studien vorgestellt, die bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand (ECOG 0 oder 1) nach vier bis sechs Zyklen einer platinhaltigen Kombinationstherapie einen Überlebensvorteil unter einer Erhaltungs-/Konsolidierungstherapie (mit Chemotherapie oder Targettherapie) nachwiesen. Pemetrexed ist für Nicht-Plattenepithelkarzinome in dieser Indikation zugelassen (e7). Eine abschließende Beurteilung und Empfehlung zu diesem Thema muss sicher abgewartet werden.

Therapie des kleinzelligen Lungenkarzinoms
Stadium I–III: In diesem Stadium ist eine Kombination aus platinbasierter Chemotherapie und Strahlentherapie indiziert (A). Sofern es der Allgemeinzustand des Patienten erlaubt, und das Stadium „limited disease“ vorliegt, sollte die Radiochemotherapie simultan und die Bestrahlung akzeleriert und hyperfraktioniert erfolgen (7).

Liegt ein maligner Perikard- oder Pleuraerguss vor, erfolgt die Behandlung wie im Stadium IV.

Im Stadium I (T1N0, T2N0, Stadium IA und IB) kann eine operative Therapie mit anschließender adjuvanter Chemotherapie erwogen werden (C).

Stadium IV: In diesem Stadium befindet sich die Mehrzahl der Patienten (60 bis 70 Prozent) zum Zeitpunkt der Diagnosestellung (7). Die palliative Chemotherapie umfasst vier bis sechs Zyklen einer platinbasierten Chemotherapie (B). Etoposid und Irinotecan sind als Kombinationspartner empfohlen, wobei Irinotecan in dieser Indikation nicht zugelassen ist. Wird extrathorakal eine komplette Remission erreicht, kann eine thorakale konsolidierende oder remissionsverbessernde Bestrahlung erwogen werden (C).

Rezidiv oder refraktäre Erkrankung: Tritt das Rezidiv nach weniger als drei Monaten nach Vollendung der initialen Therapie ein, spricht man von einer refraktären Erkrankung. Unabhängig vom Zeitpunkt des Rezidivs sollte – bei ausreichendem Allgemeinzustand – eine weitere Chemotherapie angeboten werden (B) (7). Bei gutem Ansprechen des primären Therapieprotokolls und einem längeren rezdivfreien Intervall kann das initiale Protokoll wiederholt werden. Zugelassen für die „Second-Line“-Therapie ist Topotecan, alternativ werden anthrazyklinhaltige Protokolle eingesetzt (e8, e9).

Prophylaktische kranielle Bestrahlung: Allen Patienten, die eine komplette Remission erreicht haben, oder die im Stadium I kurativ reseziert wurden, sollte eine prophylaktische kranielle Bestrahlung (PCI) angeboten werden (B, C) (7). Inzwischen gibt es Anhaltspunkte dafür, dass eine breitere Gruppe von Patienten, auch jene mit nur partieller Remission, von einer PCI profitieren (21).

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen unter Chemotherapie
Unter allen chemotherapeutischen Wirkstoffen, die beim Lungenkarzinom eingesetzt werden, kommt es häufig bis sehr häufig zur Knochenmarksdepression. Diese Toxizität kann den Einsatz von Wachstumsfaktoren, Transfusion von Erythrozyten- oder Thrombozytenkonzentraten, Dosisanpassungen und sogar das Aussetzen der Therapie erfordern. Aufgrund von Übelkeit und Erbrechen sollte bei allen zur Diskussion stehenden Chemotherapeutika, insbesondere bei platinbasierten Kombinationen, eine ausreichende antiemetische Prämedikation appliziert werden. Daneben müssen Nephrotoxizität (beispielsweise bei Cisplatin), Neurotoxizität (zum Beispiel von Taxanen) und Kardiotoxizität (beispielsweise Vinorelbine, Taxane) einzelner Substanzen beachtet werden. Der Haarausfall nach Chemotherapie ist zumeist reversibel. Die Gabe von Cisplatin erfordert eine begleitende Flüssigkeits- und Elektrolytgabe. Taxanen muss eine Prophylaxe für allergische Reaktionen vorausgehen. Die Anwendung von Pemetrexed muss von einer Substitution von Folsäure und Vitamin B 12 begleitet werden.

Weitere Therapieoptionen
In palliativen Situationen kommen Strahlentherapie und in speziellen Fällen auch operative Eingriffe zum Einsatz, um lokale, vom Tumor hervorgerufene Probleme zu behandeln. Als Beispiele seien die Bestrahlung zur Linderung tumorbedingter Schmerzen (Strahlentherapie gegen Schmerzen), die radiotherapeutische oder chirurgische Therapie von Hirnmetastasen oder die palliative Resektion bei einschmelzenden infizierten Tumoren genannt. Bestehende oder drohende Bronchusverschlüsse können endoskopisch interventionell, durch transkutane Bestrahlung aber auch durch endoluminale Kleinraumbestrahlung („after loading“) angegangen werden. Mit Pleurodese und Perikardiodese stehen weitere palliative Interventionen zur Verfügung.

Prognose
Das 5-Jahresüberleben des Lungenkarzinoms liegt bei etwa 15 Prozent und ist streng stadienabhängig. Für das nicht kleinzellige Lungenkarzinom gibt Tabelle 3 (gif ppt) die Prognose der einzelnen Stadien unter entsprechender Therapie wieder. Beim kleinzelligen Lungenkarzinom, dessen Prognose sich ohne Therapie in Wochen bis Monaten misst, liegt das mediane Überleben unter Therapie für „limited disease“ zwischen 16 und 22 Monaten und für „extended disease“ bei etwa 10 Monaten (7).

Früherkennung – Screening
Zum gegenwärtigen Zeitpunkt sind Vorsorgeuntersuchungen für das Lungenkarzinom nicht empfohlen (2224). In Studien mit regelmäßiger „low dose“-Computertomografie konnten Lungenkarzinome in frühen Stadien und damit mit einer besseren Prognose diagnostiziert werden. Ob mittels „low dose“-Computertomografie auch – wie für die Screening-Situation gefordert, die erkrankungsspezifische Mortalität reduziert werden kann, wird gegenwärtig in großen Studien untersucht.

Sofern bei einem Patienten, insbesondere bei einem Patienten mit hohem Risiko an Lungenkrebs zu erkranken, der Verdacht auf ein Lungenkarzinom vorliegt, sollten eine thorakale Computertomografie und eine Bronchoskopie durchgeführt werden.

Prävention
Alle Maßnahmen, die das Ausmaß des Zigarettenrauchens reduzieren, verringern die Anzahl von Neuerkrankungen am Lungenkarzinom (3).

Interessenkonflikt
Prof. Hammerschmidt erhielt Vortragshonorare und Reisekostenerstattung von der Firma Roche und Vortragshonorare von der Firma GSK. Prof. Wirtz erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 4. 8. 2009, revidierte Fassung angenommen: 9. 11. 2009


Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Stefan Hammerschmidt
Universität Leipzig/Universitätsklinik Leipzig AÖR
Department für Innere Medizin, Neurologie und Dermatologie
Abteilung Pneumologie
Liebigstraße 20
04103 Leipzig
E-Mail: stefan.hammerschmidt@t-online.de


SUMMARY
Lung Cancer: Current Diagnosis and Treatment
Background: Much progress has been made in the treatment of lung cancer in the last ten years (adjuvant chemotherapy, targeted therapy, individualized therapy). Nonetheless, lung cancer is still the leading cause of death due to cancer and thus remains a major medical, scientific, and social problem.
Method: This review is based on national and international recommendations and selected articles from the literature.
Results: Cigarette smoking is the major pathogenic factor for lung cancer. Lung cancer can be divided into two major types that differ in their biological behavior, small cell lung cancer and non-small cell lung cancer. Whenever possible, the diagnosis should be confirmed by biopsy, the extent of disease should be documented in detail (international TNM classification/staging), and the patient’s functional level should be assessed with a view toward treatment planning. Surgery for non-small cell lung cancer with curative intent is possible up to stage IIIA, while stage IIIB is the domain of radiotherapy. Surgery for small cell lung cancer with curative intent is possible for rare cases in early stages (T1N0 and T2N0, i.e., stage IA and IB). As long as small cell lung cancer is restricted to one side of the chest, simultaneous radiation therapy and chemotherapy are indicated. If a malignant pleural effusion or distant metastases are present, both lung cancers are treated palliatively with platinum-based chemotherapy.
Key words: lung cancer, diagnosis, treatment, targeted therapy, ciga-rette smoking

Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2009; 106(49): 809–20
DOI: 10.3238/arztebl.2009.0809

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur: www.aerzteblatt.de/lit4909
The English version of this article is available online: www.aerzteblatt-international.de
eSupplement unter: www.aerzteblatt.de/artikel09m809


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Die Lösungen zu dieser cme-Einheit werden in Heft 5/2010 an dieser Stelle veröffentlicht.
Die cme-Einheit „Grundlagen für die Behandlung von Notfällen im Kindesalter “ (Heft 45/2009) kann noch bis zum 18. 12. 2009 bearbeitet werden.
Für Heft 1–2/2010 ist das Thema „Diabetische Retinopathie“ vorgesehen.

Lösungen zur cme-Einheit in Heft 41/2009: Suckfüll M: Hörsturz – Erwägungen zur Pathophysiologie und Therapie.
Lösungen: 1b, 2d, 3a, 4b, 5c, 6a, 7e, 8a, 9c, 10b
1.
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  • Nicht vorenthalten
    Dtsch Arztebl Int 2010; 107(41): 728; DOI: 10.3238/arztebl.2010.0728a
    Futterer, Simon
  • Palliativtherapie und -medizin
    Dtsch Arztebl Int 2010; 107(41): 728; DOI: 10.3238/arztebl.2010.0728b
    Lübbe, Andreas S.
  • Schlusswort
    Dtsch Arztebl Int 2010; 107(41): 728-9; DOI: 10.3238/arztebl.2010.0728c
    Hammerschmidt, Stefan; Wirtz, Hubert

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