ArchivDeutsches Ärzteblatt9/201029. Deutscher Krebskongress: Molekularbiologische Wissensexplosion

MEDIZINREPORT

29. Deutscher Krebskongress: Molekularbiologische Wissensexplosion

Dtsch Arztebl 2010; 107(9): A-384 / B-338 / C-328

Zylka-Menhorn, Vera; Siegmund-Schultze, Nicola

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LNSLNS Die individuelle molekulare Signatur eines Tumors beeinflusst immer häufiger die Diagnostik und Therapie von Krebserkrankungen, sie wird für jeden Patienten immer spezifischer. Diese Entwicklung stellt neue Herausforderungen an die bisherigen Versorgungsstrukturen.

Der 29. Deutsche Krebskongress in Berlin war von einer regelrechten Aufbruchstimmung gekennzeichnet: Für das theoretische Konzept der hochdifferenzierten, molekularen Diagnostik, die eine individuelle Prognoseabschätzung für jeden Tumor und jeden Patienten ermöglicht, sowie der personalisierten Therapie stehen inzwischen immer mehr praktische Beispiele zur Verfügung. Diese Entwicklung hat zur Folge, dass die Diagnose „Krebs“ zumindest für einige Tumorentitäten eine veränderte Bedeutung bekommt. „Aus einer bisher akut lebensbedrohlichen Krankheit wird zunehmend ein chronisches Leiden“, sagte Kongresspräsident Prof. Dr. med. Wolff Schmiegel (Medizinische Univer-sitätsklinik Knappschaftskrankenhaus Bochum).

Intrazelluläre Si - gnaltransduktion: Nur ein Beispiel aus dem komplexen Zusammenspiel ist die Wirkweise des Vascular Endothelial Growth Factor. Diesem Stimulator der Endothelzellproliferation sind verschiedene Kinasen und Enzyme nachgeschaltet. Foto: Screening
Intrazelluläre Si - gnaltransduktion: Nur ein Beispiel aus dem komplexen Zusammenspiel ist die Wirkweise des Vascular Endothelial Growth Factor. Diesem Stimulator der Endothelzellproliferation sind verschiedene Kinasen und Enzyme nachgeschaltet. Foto: Screening
Nach Einschätzung von Prof. Dr. rer. nat. Reinhold Schäfer (Charité Comprehensive Cancer Center, Berlin) bahnt sich in der onkologischen Diagnostik und Therapie „eine Revolution an“. Basis dafür seien die Entschlüsselung von Tumorgenomen und die biologische Klassifizierung des Tumors, der im Vergleich zu gesunden Zellen ein hochkomplexes Muster veränderter Genaktivität aufweist. „Bioinformatiker und Statistiker sind dabei, Krankheitsart, Verlauf und Prognose mit diesen Mustern zu korrelieren, um den Erfolg einer Krebsbehandlung vorherzusagen“, erklärte Schäfer in Berlin.

Darüber hinaus wurden völlig neuartige Medikamente entwickelt, die ganz gezielt veränderte Genstrukturen in den Tumorzellen angreifen. „Allerdings zeigte sich bald, dass der Behandlungserfolg beim einzelnen Patienten nicht von langer Dauer war und dass Resistenzen auftreten, welche zum Teil wiederum durch Mutationen in kritischen Genen erklärt werden können“, so Schäfer. Aus diesem Grund seien viele Krebsforscher motiviert, alle Veränderungen im Tumorgenom durch Sequenzierung zu erfassen. Nach der vollständigen Entschlüsselung der Genome von Haut- und Lungentumoren habe man jedoch festgestellt, dass das Spektrum an Mutationen sehr viel größer ist, als bisher angenommen.

War für die Entschlüsselung von Defekten in der Gensequenz noch die Microarray-Analysetechnik ausreichend, so sind für die Untersuchung von Tumorgenomen Sequenzierautomaten der zweiten Generation erforderlich. Nach Angaben von Schäfer befindet sich diese Technologie in einer äußerst raschen Entwicklung, die – wie Computerchips – einen drastischen Preisverfall bei gleichzeitig stark erhöhter Leistungsfähigkeit durchlaufen. Damit werde es in naher Zukunft möglich sein, das Tumorgenom eines Patienten in weniger als einer Stunde vollständig und kostengünstig zu sequenzieren.

Als ein prominentes Beispiel für die klinische Praxis der derzeitigen molekularbiologischen Diagnostik erachtet Schmiegel die Mutationsanalyse des k-ras-Onkogens beim Dickdarmkrebs. „Hiermit wurde erstmals ein Marker identifiziert, der – wenn er im Tumor mutiert vorliegt – sicher voraussagen kann, dass der Patient nicht von einer Therapie mit einem Anti-EGFR-Antikörper profitiert. Damit ersparen wir 40 bis 50 Prozent der Patienten eine unnütze Therapie.“

Das Prinzip der zielgerichteten Therapie konnte jetzt erstmals auch bei epithelialen Hauttumoren (Basaliom, Plattenepithelkarzinom) sowie beim malignen Melanom belegt werden. Statt der Standardtherapie Interferon wurde das Melanom mit der Prüfsubstanz PLX4032 therapiert, das zielgerichtet die b-raf-Mutation im Tumor angreift. „Die Ergebnisse mit diesem Inhibitor waren eindrucksvoll. 70 Prozent der Patienten sprachen auf die Behandlung an“, berichtete Schmiegel. Allerdings sind b-raf-Mutationen nur für 60 Prozent der Melanomfälle verantwortlich. Zur Identifizierung mutationspositiver Patienten wird daher derzeit ein Begleitdiagnostikum entwickelt.

Einen neuen Therapiealgorithmus für das Magenkarzinom auf Basis molekularbiologischer Diagnostik stellte Priv.-Doz. Dr. med. Florian Lordick (Klinikum Braunschweig) vor: Tumorbiologische Charakteristika spielten bislang keine Rolle bei der Wahl der Systemtherapie dieser Erkrankung. „Als ein Meilenstein in der Charakterisierung und Therapie des Magenkarzinoms können deshalb die Ergebnisse der Studie ToGA angesehen werden“, sagte Lordick. Danach haben Patienten, deren Magenkarzinom den Wachstumsfaktor-Rezeptor HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor 2) überexprimiert, einen signifikanten Vorteil von der Therapie mit dem humanisierten Antikörper Trastuzumab, der gezielt die Funktion des Wachstumsfaktors HER2 hemmt.

HER2-Rezeptor-Expression beim Magenkarzinom
Im Rahmen der multinationalen ToGA-Studie (Trastuzumab for HER2-positive metastatic Gastric Cancer) wurden 3 807 Tumorproben aus 24 Ländern untersucht. 22,1 Prozent der Proben erwiesen sich als HER2-positiv mit gleicher Häufigkeit im europäischen und asiatischen Raum. Unterschiede in der Expressionsrate zeigten sich hinsichtlich der Primärtumorlokalisation und des Tumortyps. So waren 33,2 Prozent der Karzinome am gastroösophagealen Übergang und 20,8 Prozent der Tumoren des Magens HER2-positiv (p > 0,001).

„Die HER2-Testung beim Magenkarzinom unterscheidet sich allerdings von der beim Mammakarzinom, wir können sie nicht einfach übernehmen“, betonte Prof. Dr. med. Josef Rüschoff (Institut für Pathologie am Klinikum Kassel). So hätten Magenkrebszellen ein anderes Färbeverhalten in der Immunhistochemie als Mammatumorzellen, und es gebe eine größere Bandbreite des Anteils HER2-positiver Zellen in Magenkarzinomen, die auch von der Lokalisation des Tumors abhänge. Derzeit sei die Variabilität der Ergebnisse zwischen den Labors noch zu hoch. Deshalb liefen Ringversuche und Trainings für die Labors, um Qualitätsstandards in der Fläche zu etablieren. Auch sei noch nicht klar, ob andere Patientengruppen außer – wie derzeit – jene mit fortgeschrittenem Magenkarzinom auf HER2 getestet werden sollten.

Im therapeutischen Teil der ToGA-Studie wurden die 584 Patienten mit HER2-positivem Karzinom randomisiert in Arm A (Trastuzumab plus Cisplatin/Fluoropyrimidin) versus Arm B (Cisplatin/Fluoropyrimidin). Primärer Endpunkt war eine Verbesserung des Gesamtüberlebens. Die zusätzliche Gabe von Trastuzumab führte zu einer Verlängerung des Überlebens von 11,1 auf 13,8 Monate (p = 0,0046) und des progressionsfreien Überlebens von 5,5 auf 6,7 Monate (p = 0,0001). „Die erzielte Verlängerung der Lebenszeit ist im Mittel zwar nicht viel, es zeigt aber, dass das Konzept funktioniert“, erklärte Lordick. Der Antikörper Trastuzumab wurde am 28. Januar dieses Jahres zur Erstlinienbehandlung des metastasierten HER2-positiven Magenkarzinoms zugelassen.

Da die Zahl der therapierelevanten Marker weiter steigt, erwächst nach Ansicht von Prof. Dr. med. Michael Thomas (Universität Heidelberg) für die klinische Forschung eine Pflicht: „Bei jeder Studie sollte reseziertes oder biopsiertes Material von Patienten – am besten kryokonserviert – für eine potenzielle Reanalyse zu einem späteren Zeitpunkt aufbewahrt werden. Diese Möglichkeit ist derzeit auch nicht an allen deutschen Krebsexzellenzzentren gegeben.“

Nicht nur die Forschung, sondern auch die Optimierung von Versorgungsstrukturen für Patienten stand im Fokus des 29. Deutschen Krebskongresses in Berlin: Zum einen wird die Therapie durch eine Zunahme der personalisierten Medizin immer komplexer, zum anderen steigt die Lebenserwartung und damit die Zahl der mit höherem Lebensalter assoziierten Neuerkrankungen, ebenso aber auch die Zahl der Menschen, die eine Krebsbehandlung lange überleben.

„Die Aufgabe, die Nachbetreuung von Menschen, die ihre Krebserkrankung überleben, flächendeckend umzusetzen, haben wir in der Vergangenheit vernachlässigt“, sagte Schmiegel. Die 44 Prostatakrebszentren zum Beispiel erhielten nur von circa 20 Prozent ihrer Patienten valide Daten zur Nachsorge, berichtete Prof. Dr. med. Joachim Steffens (Eschweiler).

Daten zu unerwünschten Langzeitfolgen fehlen
Wie immens die Herausforderungen der Nachsorge künftig sein werden, veranschaulichte Prof. Dr. med. Alexander Katalinic vom Institut für Krebsepidemiologie (Lübeck): Derzeit liegt die Malignominzidenz bei 560 pro 100 000 Einwohner, wegen der steigenden Lebenserwartung wird bis zum Jahr 2050 mit einer Zunahme um 50 Prozent gerechnet – nämlich auf 850 pro 100 000 Einwohner. Durch die verbesserten Therapieoptionen wird außerdem der Anteil der nicht geheilten, also chronischen Krebskranken deutlich größer werden.

Aktuell betrage die Prävalenz der Menschen mit Krebs bereits circa vier Millionen, teilte Katalinic mit. Die Nachsorge sei längst nicht so gut geregelt wie die Primärversorgung. „Wir wollen nicht jeden Krebskranken zum Dauerpatienten machen, aber wir müssen Risikogruppen definieren, bei denen mit unerwünschten Langzeitfolgen der Krebstherapie zu rechnen ist“, sagte Katalinic. Dazu fehlten in Deutschland die notwendigen Daten.

Eine Orientierung für den Bedarf können Länder mit flächendeckenden Krebsregistern geben wie Norwegen. „Von Tumoren geheilte Patienten haben oft eine geringere Lebenserwartung als die Normalbevölkerung“, konstatierte Prof. Dr. med. Sophie Fossa vom Radium Hospital in Oslo. Je nach Tumorentität und Therapie liege das 15-Jahres-Überleben nach Heilung um zehn bis 20 Prozent unter dem der Normalbevölkerung, bedingt durch ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen. Diese sind Ziel der Früherkennung durch die nachsorgenden niedergelassenen Ärzte. Beispiel: Hodgkin-Lymphome. Die Radiotherapie könne zu Funktionsstörungen der Herzklappen führen, zu Aortenstenosen, Myokardfibrosen und Arteriosklerose der Koronarien und der Karotiden. Anthrazykline wie Cyclophosphamid könnten zum Herzversagen führen.

Der standardisierte Mortalitätsquotient (SMR, Quotient aus beobachteter und erwarteter Mortalität der jeweiligen Altersgruppen) für ehemalige Hodgkin-Lymphom-Patienten betrage in Norwegen 2,5. Todesursachen seien Myokardinfarkt, Apoplex und Peri- oder Endokarditis. Bei Brustkrebsüberlebenden, die postoperativ bestrahlt worden waren, betrug die SMR 1,26. Die Langzeitfolgen der Trastuzumab-Therapie bleiben nach den Worten von Fossa abzuwarten.

Nicht tödlich, aber die Lebensqualität reduzierend, sind sekundäre Neuropathien, über die 20 bis 30 Prozent ehemaliger Krebspatienten (Mamma, Testis, maligne Lymphome, kolorektale Karzinome) berichteten. Neuropathisch könnten Cisplatin, Vinca-Alkaloide und Taxane wirken. Einbußen des Hörvermögens treten nach Untersuchungen von Fossa bei jedem fünften ehemaligen Hodenkrebspatienten auf (Ototoxizität des Cisplatins). Insgesamt sei bei 20 bis 30 Prozent der als geheilt geltenden Krebsüberlebenden mit therapiebedingten gesundheitlichen Problemen zu rechnen oder vorzeitigem Tod. „Neue Behandlungsmöglichkeiten, vor allem Kombinationstherapien, bergen Risiken, die wir noch nicht kennen“, so Fossa.

Zu den körperlichen Problemen kämen bei etwa jedem vierten bis jedem fünften Langzeitüberlebenden Fatigue, seelische Befindlichkeitsstörungen wie starke Rezidivangst oder (subjektiv empfundene) Einschränkungen der kognitiven Leistungsfähigkeit, berichtete Dr. med. Joachim Weis (Freiburg).

Dr. med. Vera Zylka-Menhorn
Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

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