ArchivDeutsches Ärzteblatt10/2010Differenzialdiagnostik und Früherkennung hereditärer gastrointestinaler Polyposis-Syndrome

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Differenzialdiagnostik und Früherkennung hereditärer gastrointestinaler Polyposis-Syndrome

The Differential Diagnosis and Early Detection of Hereditary Gastrointestinal Polyposis Syndromes

Dtsch Arztebl Int 2010; 107(10): 163-73; DOI: 10.3238/arztebl.2010.0163

Aretz, Stefan

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Hintergrund: Erbliche gastrointestinale Polyposis-Syndrome sind für etwa ein Prozent aller Fälle von Dickdarmkrebs verantwortlich, daneben besteht ein breites Spektrum extrakolonischer Tumoren. Die frühe Erkennung und korrekte Einordnung ist wichtig, da effektive Methoden der Vorsorge und Therapie für Betroffene und Risikopersonen bestehen.
Methoden: Übersichtsarbeit auf der Basis einer selektiven Literaturrecherche, eigener Arbeiten sowie evidenzbasierter Leitlinien und Empfehlungen.
Ergebnisse und Schlussfolgerung: Die initiale Verdachtsdiagnose basiert auf dem endoskopischen Befund und der Polypenhistologie. Bei klinisch ähnlichen Formen wie der autosomal dominanten familiären adenomatösen Polyposis und der autosomal rezessiven MUTYH-assoziierten Polyposis ist die molekulargenetische Untersuchung entscheidend für die Differenzialdiagnose und Einschätzung des Wiederholungsrisikos. Der Mutationsnachweis ist Voraussetzung für die prädiktive Testung asymptomatischer Risikopersonen und erlaubt zum Teil prognostische Aussagen. Die Mutationsdetektionsraten konnten in den letzten Jahren deutlich um zehn bis 30 Prozent gesteigert werden. Für die familiäre juvenile Polyposis wurden klinisch relevante Genotyp-Phänotyp-Beziehungen beschrieben. Abgesehen von der milden adenomatösen Polyposis bereiten die phänotypischen Überlappungen hamartomatöser Polyposis-Syndrome häufig differenzialdiagnostische Probleme; insbesondere die familiäre juvenile Polyposis wird aufgrund der vieldeutigen Histologie nicht selten fehlinterpretiert. In unklaren Fällen sollte ein gastroenterologisch versierter Pathologe hinzugezogen werden. Neben den monogenen Polyposen bestehen zahlreiche, zum Teil schlecht definierte nicht erbliche oder nicht ursächlich geklärte Formen wie die hyperplastische und die gemischte Polyposis. Für die häufigeren Polyposis-Syndrome existieren etablierte risikoadaptierte Früherkennungsprogramme.
LNSLNS Das Auftreten einzelner Dickdarmpolypen ist ein häufiges und altersabhängiges Phänomen (e1e3). Die zur Diagnose einer Polyposis notwendige Mindestzahl von Polypen ist nicht klar definiert und hängt von der Häufigkeit des Polypentyps in der Allgemeinbevölkerung, der Lokalisation der Polypen und dem Lebensalter ab.

Gastrointestinale Polyposis-Syndrome umfassen zahlreiche Entitäten, die zum Teil klinisch und genetisch gut charakterisiert sind, zum Teil aber noch am Anfang ihrer ursächlichen Aufklärung und phänotypischen Abgrenzung stehen (Tabelle 1 gif ppt, eTabelle gif ppt) (15, e4). Bei den bekannten monogenen Formen handelt es sich um Präkanzerosen, die für etwa ein Prozent aller kolorektalen Karzinome (CRC) verantwortlich sind; sie stellen nach dem hereditären kolorektalen Karzinom ohne Polyposis (HNPCC, Lynch-Syndrom) die häufigste Ursache des erblichen Dickdarmkrebses dar.

Die Erkennung und korrekte Differenzialdiagnose ist entscheidend, weil einerseits ein hohes Lebenszeitrisiko für gastrointestinale und extraintestinale Karzinome sowie ein hohes Wiederholungsrisiko bei erstgradig verwandten Familienangehörigen besteht, andererseits aber mit der endoskopischen Vorsorge ein effizientes Instrument zur Krebsprävention verfügbar ist. Polyposis-Syndrome begegnen dem Arzt in jeder Altersgruppe und zeigen eine mitunter ausgeprägte klinische Variabilität, auch innerhalb einer Familie.

Die initiale Symptomatik umfasst meist Stuhlauffälligkeiten (Blut-, Schleimbeimengungen, Diarrhö, Obstipation) und unspezifische abdominale Beschwerden. Spezialisierte interdisziplinäre Zentren sollten in Diagnostik und Koordination der Früherkennung eingebunden sein (Kasten 1 gif ppt).

Das Institut für Humangenetik der Universität Bonn beschäftigt sich seit 20 Jahren mit der molekulargenetischen Diagnostik und Erforschung hereditärer gastrointestinaler Tumorsyndrome und hat Zugriff auf eines der größten Patientenkollektive weltweit. Mittels selektiver Literaturrecherche in PubMed und eigener Arbeiten werden hier die jüngeren Forschungsergebnisse und ihre klinische Relevanz zusammenfassend dargestellt.

Klinische Differenzialdiagnostik
Die meisten Polyposis-Syndrome können durch Zahl und Verteilung der Polypen im Gastrointestinaltrakt und insbesondere durch den Polypentyp sicher voneinander abgegrenzt werden (Grafik 1 gif ppt, Abbildung jpg ppt) (5, e5). Die Initialdiagnostik umfasst deshalb immer das endoskopische Bild und den histologischen Befund, ergänzt um extraintestinale Manifestationen (eAbbildung jpg ppt, Kasten 2 gif ppt) und die Familienanamnese. Aufgrund des Vorkommens mehrerer Polypentypen ist die Untersuchung einer ausreichenden Polypenzahl wichtig, um ein klares Bild des dominierenden Polypentyps zu erhalten. Bei der Einordnung sollte die aktuelle histologische Klassifikation gastrointestinaler Polypen berücksichtigt werden (e6). Für die meisten hereditären Polyposen wurden klinische Diagnosekriterien entwickelt (Kasten 3 gif ppt), die zum Beispiel bei GeneReviews (www.geneclinics.org) abrufbar sind.

Voraussetzung und Bedeutung der molekulargenetischen Diagnostik
Der Nachweis einer ursächlichen genetischen Veränderung (Mutation) in Leukozyten-DNA ist entscheidend für die differenzialdiagnostische Abgrenzung, zum Beispiel innerhalb der adenomatösen Polyposis-Syndrome, die Einschätzung des Wiederholungsrisikos – autosomal dominanter versus autosomal rezessiver Erbgang – und die prädiktive Testung asymptomatischer Risikopersonen. Mittels prädiktiver genetischer Diagnostik können die Vorsorgemaßnahmen auf die tatsächlichen Anlageträger einer Familie begrenzt werden.

Die Relevanz des molekulargenetischen Befundes für therapeutische Entscheidungen ist demgegenüber begrenzt, weil der Nachweis einer Mutation nur selten eine individuelle Abschätzung des Krankheitsverlaufs erlaubt. Auch bei fehlendem Mutationsnachweis muss der Polyposis-Patient adäquat behandelt werden, notwendige Maßnahmen sollten deshalb auch vor Abschluss der Mutationssuche begonnen werden.

Die klinisch-histologische Verdachtsdiagnose ist Voraussetzung einer rationalen und gezielten Mutationssuche, die immer zuerst bei einer bereits erkrankten Person, dem sogenannten Indexpatienten, erfolgt. Eine erfolglose Mutationssuche stellt eine klinisch eindeutige Diagnose nicht infrage (6), nur der Nachweis einer Mutation ermöglicht aber die prädiktive Testung klinisch gesunder Risikopersonen der Familie (Grafik 2 gif ppt).

Je typischer das klinische und histologische Bild der Polyposis, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, eine Mutation zu identifizieren. Sind die diagnostischen Kriterien nicht erfüllt, sinkt die Mutationsdetektionsrate deutlich (7, 8). Durch Einführung der MLPA-Methode (MPLA, „multiplex ligation-dependent probe amplification“) ist es inzwischen möglich, größere genomische Deletionen zu identifizieren, die das ganze Gen oder einzelne Exons betreffen. Hierdurch hat man die Mutationsdetektionsraten um 10 bis 30 Prozent gesteigert (Tabelle 1).

Familiäre adenomatöse Polyposis
Die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) ist die häufigste kolorektale Polyposis. Bei mehr als 100 kolorektalen Adenomen und früher Manifestation im Adoleszentenalter bereitet die Diagnose einer klassischen Form meist keine Schwierigkeiten. Unbehandelt beträgt das CRC-Risiko nahezu 100 Prozent (9, 10, e7) (Kasten 3). In etwa 80 Prozent der Familien lässt sich eine heterozygote Keimbahnmutation im Tumorsuppressor-Gen APC nachweisen. Die FAP wird autosomal dominant vererbt, Kinder einer betroffenen Person haben deshalb ein 50-prozentiges Erkrankungsrisiko. Bei einigen Patienten handelt es sich um eine Neumutation.

Bei 10 bis 15 Prozent der Neumutationen besteht ein somatisches APC-Mosaik (11, e8). Klinisch relevant sind Mosaikfälle, weil Anlageträger unter den Kindern schwerer betroffen sein können als der Elternteil und bei einem scheinbar neu aufgetretenen Fall ein klinisch unauffälliger Elternteil Mutationsträger in Mosaikform sein kann und dann möglicherweise (unbemerkt) Adenome entwickelt.

Mildere Verläufe werden meist als attenuierte FAP (AFAP) bezeichnet (Kasten 3), unbehandelt ist das CRC-Risiko aber auch hier sehr hoch. Es handelt sich um eine klinisch schlecht definierte und genetisch heterogene Patientengruppe. Nur bei etwa 20 bis 30 Prozent der Indexpatienten findet man eine APC-Mutation. Diagnostische Kriterien sind eine geringere Polypenzahl (< 100) und ein späteres Manifestationsalter (12). Der Ausprägungsgrad einer Polyposis kann letztlich aber als ein biologisches Kontinuum aufgefasst werden, und die dichotome Einteilung klassisch versus attenuiert markiert eher die phänotypischen Extreme als klare nosologische Einheiten.

Gutartige Drüsenkörperzysten des Magens entwickeln über 50 Prozent der FAP-Patienten, Magenkarzinome treten hingegen selten auf (Inzidenz 0,6 Prozent) (e9, e10). Die Inzidenz von Duodenaladenomen beträgt bis zu 90 Prozent, das Lebenszeitrisiko für ein Duodenalkarzinom etwa 5 Prozent (e11).

Bei einigen Patienten treten typische extraintestinale Manifestationen auf: Neben Osteomen oder Epidermoidzysten erkranken etwa 10 Prozent der Patienten an zum Teil aggressiv wachsenden Desmoiden (e12). Die FAP-typischen gutartigen Pigmentveränderungen der Netzhaut, die sogenannte kongenitale Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels (CHRPE), haben ihren diagnostischen Stellenwert inzwischen weitgehend verloren. An extraintestinalen Malignomen wurden insbesondere Hepatoblastome, Medulloblastome und Schilddrüsenkarzinome beschrieben, aufgrund ihrer geringen Inzidenz von 1 bis 2 Prozent werden spezifische Vorsorgemaßnahmen kontrovers diskutiert (13, e13). Gardner- und Turcot-Syndrom sind phänotypische Varianten der FAP und keine eigenständigen Syndrome.

Genotyp-Phänotyp-Beziehungen hinsichtlich der Ausprägung der kolorektalen Polyposis und des Auftretens extraintestinaler Manifestationen sind seit langem bekannt (14, e14). Es handelt sich allerdings um statistische Beziehungen, die den individuellen Krankheitsverlauf eines Patienten nicht sicher vorhersagen. Außerdem können Mosaikbefunde und Spleißmutationen zu Abweichungen vom erwarteten Phänotyp führen (11, e15).

MUTYH-assoziierte Polyposis
Die MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP) ist die wichtigste Differenzialdiagnose der APC-assoziierten FAP (e16e18). Das autosomal rezessive Polyposis-Syndrom wird durch biallele Mutationen im MUTYH-Gen (früher MYH-Gen) verursacht. Das MUTYH-Protein ist Bestandteil des Basen-Exzision-Reparatursystems der Zelle, das durch oxidativen Stress entstandene Punktmutationen der DNA korrigiert. Der Funktionsverlust des Proteins führt zu einer Anhäufung somatischer Mutationen in anderen Genen, zum Beispiel dem APC-Gen, und hierüber insbesondere zur Entstehung von Adenomen.

Der kolorektale Phänotyp der MAP ähnelt dem der attenuierten FAP (15). Meist treten zwischen 20 und einigen 100 Adenomen auf, das mittlere Diagnosealter ist 45 Jahre, bei einer Streuung von 12 bis 68 Jahren. Unbehandelt beträgt das Lebenszeitrisiko für ein CRC wie bei der attenuierten FAP bis zu 100 Prozent (e19). Nach einer aktuellen Multicenter-Studie an 276 MAP-Patienten besteht bei 17 Prozent eine Duodenalpolyposis, das Lebenszeitrisiko für ein Duodenalkarzinom beträgt etwa 4 Prozent. Extraintestinale Malignome treten insgesamt signifikant häufiger als in der Allgemeinbevölkerung auf und zeigen eine gewisse Überlappung zum HNPCC. Es fand sich allerdings kein dominierender Tumor (e20). Desmoide wurden nicht beobachtet.

Aufgrund des Erbgangs haben die obligat heterozygoten Kinder eines MAP-Patienten bei nicht konsanguinen Partnerschaften ein nur geringes Erkrankungsrisiko für eine MAP (etwa 1 Prozent). Das CRC-Risiko von heterozygoten Anlageträgern wurde kontrovers diskutiert. Neuere systematische Untersuchungen an großen Kollektiven schätzen das relative Risiko auf 1,5 bis 2,1 bezogen auf die Allgemeinbevölkerung (e19, e21e22).

Mutationsnegative adenomatöse Polyposis
In etwa 50 Prozent der Familien bleibt die Ursache der adenomatösen Polyposis ungeklärt. Hier dominieren mildere Ausprägungen, und extrakolonische Manifestationen sind selten. Die Familienanamnese ist häufig unauffällig oder unspezifisch. Bei einigen Patienten lässt sich die erfolglose Mutationssuche mit diagnostischen Schwierigkeiten beziehungsweise Fehldiagnosen erklären. Bei weniger als 30 kolorektalen Adenomen ist differenzialdiagnostisch ein HNPCC in Erwägung zu ziehen. Daneben werden auch bei anderen Polyposen Adenome beobachtet. Den übrigen Fällen liegen wahrscheinlich in der Routinediagnostik nicht identifizierbare beziehungsweise interpretierbare APC-Mutationen oder Veränderungen unbekannter Gene zugrunde, wobei hier sowohl eine monogene, als auch multifaktorielle Ätiologie denkbar ist.

Peutz-Jeghers-Syndrom
Das Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS) ist eine seltene hamartomatöse Polyposis (Kasten 3). Peutz-Jeghers-Polypen treten insbesondere im Dünndarm auf und zeigen eine charakteristische Histologie. Das häufig synchrone Vorkommen von Adenomen kann aber zu Fehleinschätzungen führen. Die typischen perioralen Pigmentierungen sind selten bei der Geburt, aber meistens vor dem fünften Lebensjahr vorhanden, blassen oft im Laufe des Lebens ab (3, e23) und sind nicht spezifisch. Die Differenzialdiagnose umfasst insbesondere den Carney-Komplex und das Laugier-Hunziker-Syndrom (e24).

Das Manifestationsalter ist sehr variabel, einige Patienten entwickeln schon in den ersten Lebensjahren Symptome. Zu den Komplikationen im Kindesalter zählen das akute Abdomen durch Invaginationen oder einen obstruktiven Ileus sowie die chronische Blutung mit sekundärer Anämie. Bis zu 30 Prozent der Patienten sind im Alter von 10 Jahren bereits einmal laparotomiert worden (e25).

Das PJS disponiert neben dem CRC zu einem breiten Spektrum gut- und bösartiger extrakolonischer Tumoren, hervorgehoben seien Brustkrebs, Pankreaskarzinom und endokrinologisch aktive gutartige Keimstrangtumoren mit annulären Tubuli (SCTAT) in den Ovarien. Das kumulative Lebenszeitrisiko für die Entwicklung eines Karzinoms wird auf 70 bis 90 Prozent geschätzt (1).

Das PJS beruht auf Keimbahnmutationen im STK11-Gen (LKB1-Gen). Bei etwa 30 Prozent der Familien besteht eine große Deletion des Gens, die Mutationsdetektionsrate beim klinisch gesicherten PJS konnte inzwischen auf über 90 Prozent gesteigert werden (7).

Familiäre juvenile Polyposis
Solitäre juvenile Polypen sind die häufigsten Polypen des Kindes- und Jugendalters und in der Regel harmlos (3, e26). Von der seltenen familiären juvenilen Polyposis (FJP) kann erst gesprochen werden, wenn bestimmte klinische Kriterien erfüllt sind (Kasten 3). Es handelt sich um ein oft sporadisch auftretendes Krankheitsbild. In etwa 60 Prozent der klinisch sicher betroffenen Familien lässt sich eine Mutation im SMAD4- oder BMPR1A-Gen identifizieren (8).

Die Erkrankung kann sich bereits im frühen Kindesalter durch eine chronische gastrointestinale Blutung oder exsudative Enteropathie mit begleitender Entwicklungsverzögerung bemerkbar machen. Bei sehr schweren frühmanifesten Verläufen ist an die seltene juvenile Polyposis des Kleinkindesalters zu denken, die auf großen, das BMPR1A- und PTEN-Gen umfassenden Mikrodeletionen beruht (e27).

Kürzlich konnten signifikante Genotyp-Phänotyp-Beziehungen beschrieben werden: eine Magenpolyposis, Magenkarzinome und klinische Symptome einer hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie (Morbus Osler-Rendu-Weber) treten fast ausschließlich bei Trägern einer SMAD4-Mutation auf (8, e28).

Die korrekte Diagnose juveniler Polypen ist aufgrund morphologischer Ähnlichkeiten mit hyperplastischen Polypen sowie lymphozytären Infiltraten und dysplastischen Anteilen nicht einfach; die FJP wird deshalb initial in einem nennenswerten Teil der genetisch gesicherten Fälle als Colitis ulcerosa oder hyperplastische Polyposis fehlgedeutet (1, e29). Im Zweifelsfall ist deshalb die Zweitbegutachtung durch einen gastroenterologisch versierten Pathologen entscheidend (8) (Kasten 1). Die Abgrenzung vom Cowden- oder Cronkhite-Canada-Syndrom kann schwierig sein und erfolgt meist nicht histologisch, sondern durch das extraintestinale Tumorspektrum und die Molekulargenetik (2, 4) (Tabelle 1, eTabelle). Das auf Mutationen im PTEN-Gen beruhende Cowden-Syndrom wird heute meist zusammen mit der im Kindesalter manifesten allelischen Variante des Bannayan-Ruvalcaba-Riley-Syndroms unter dem Begriff des PTEN-Hamartoma-Tumor-Syndroms (PHTS) zusammengefasst. Kolorektale Polypen sind hier allerdings kein Leitsymptom und besitzen ein allenfalls geringes malignes Potenzial (16).

Erbliche gemischte Polyposis
Unter dem unscharfen Begriff erbliche gemischte Polyposis („hereditary mixed polyposis syndrome“, HMPS) werden Polyposen mit einer Mischung verschiedener Polypentypen zusammengefasst. Bei einigen Patienten konnten Mutationen im PTEN- oder BMPR1A-Gen nachgewiesen werden. Diese Fälle sollten als Varianten des Cowden-Syndroms beziehungsweise der FJP betrachtet und entsprechend behandelt werden (4).

Die nosologische Stellung der übrigen Fälle bleibt unklar. Einerseits ist eine Fehlinterpretation histologischer Befunde denkbar; andererseits wurde bei fünf Familien die Assoziation mit einem Abschnitt auf Chromosom 15 beschrieben und damit möglicherweise eine neue genetische Disposition identifiziert (e30).

Hyperplastische Polyposis
Kleine hyperplastische Polypen stellen die häufigste Polypenart dar und haben kein malignes Potenzial. Die hyperplastische Polyposis (HP) ist hingegen ein seltenes, meist sporadisch auftretendes und bisher schlecht definiertes Krankheitsbild, über dessen genetische Grundlagen noch wenig bekannt ist (17, 18). Als diagnostische Kriterien gelten mehr als 20 bis 30, über 1 cm große und betont proximal lokalisierte kolorektale hyperplastische Polypen (eTabelle, Kasten 3).

Bisher wurden ausschließlich Daten über wenige größere und klinisch inhomogene Patientengruppen publiziert, bei denen ein zum Teil deutlich erhöhtes CRC-Risiko besteht. Die Angaben zwischen den einzelnen Studien schwanken aber von 0 bis über 50 Prozent und dürften stark von einer Datenverzerrung geprägt sein. Bei 84 Prozent der Patienten wurden verschiedene Polypentypen diagnostiziert, pathogenetisch wird eine HP-serrated-Adenom-CRC-Sequenz postuliert. Zur ursächlichen Aufklärung sind größere Fallzahlen und konsistente Einschlusskriterien nötig.

Weitere gastrointestinale Polyposis-Formen
Daneben existieren noch zahlreiche seltene Syndrome, die mit der Entwicklung multipler Polypen im Magen-Darmtrakt einhergehen (18, 19) (Tabelle 2 gif ppt). Einige sind vermutlich nicht erblich, andere genetisch noch nicht vollständig aufgeklärt, wie die verschiedenen intestinalen Ganglioneuromatosen, die isoliert oder als Begleitsyndrom bekannter übergeordneter Syndrome auftreten. Lymphoproliferative Erkrankungen und intestinale Angiomatosen können meist einfach abgegrenzt werden (e31), andere Formen bedürfen einer umfassenden Abklärung und interdisziplinären Beurteilung durch Spezialisten. Da einige Entitäten mit schweren Komplikationen und einer schlechten Prognose einhergehen, zum Teil aber differenzierte therapeutische Optionen bestehen, hat die differenzialdiagnostische Einordnung klinische Konsequenzen.

Vorsorge
Bei Patienten mit weniger als 10 kolorektalen Adenomen und unauffälliger Familienanamnese sollte sich der Umfang risikoadaptierter Verlaufskoloskopien an der aktualisierten S3-Leitlinie „Kolorektales Karzinom“ der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (20) beziehungsweise den US-amerikanischen Empfehlungen (21, e32) orientieren (Tabelle 2).

Für die häufigeren Polyposis-Syndrome hat man spezifische Früherkennungsprogramme etabliert (Tabelle 3 gif ppt) (www.nccn.org). Die Empfehlungen weichen allerdings zum Teil voneinander ab, und die Wirksamkeit ist bei sehr seltenen Syndromen aufgrund geringer Fallzahlen nur schwer zu validieren (2, 13, e33, e34).

Die Effizienz frühzeitiger und engmaschiger Koloskopien zur Prävention des CRC ist für die FAP gut belegt (e35). Daneben ist die endoskopische Überwachung des oberen Magendarmtraktes und die adäquate Behandlung von Desmoiden für die Prognose entscheidend (e12). Von einem europäischen Expertenteam wurden kürzlich Vorsorgeempfehlungen für die MAP vorgeschlagen (13). Hinsichtlich extraintestinaler Malignome scheinen spezifische präventive Maßnahmen hier nicht gerechtfertigt (e20).

Bei der familiären juvenilen Polyposis könnten aufgrund der signifikanten Genotyp-Phänotyp-Beziehungen Magenspiegelungen bei Patienten mit einer BMPR1A-Mutation zukünftig möglicherweise reduziert werden. Bei SMAD4-Mutationsträgern ist hingegen auch an Symptome einer hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie zu denken. Umfang und Beginn der Früherkennung beim PJS sind bisher nicht validiert. Es handelt sich letztendlich um individuell mit den Betroffenen festgelegte Protokolle.

Zukünftige Forschung
Bei der mutationsnegativen Polyposis ist eine genetische Ursache wahrscheinlich, weil sich das Auftreten zahlreicher Polypen nicht überzeugend durch exogene Faktoren erklären lässt. Die Kenntnis der zugrunde liegenden erblichen Faktoren hat große Bedeutung für das Verständnis der gastrointestinalen Tumorentstehung und für die Betreuung der Familien. Zur Identifizierung neuer genetischer Dispositionen ist neben dem Einsatz moderner chipbasierter Methoden (SNP-Arrays) eine enge Kooperation zwischen Humangenetikern, Pathologen und Gastroenterologen notwendig.

Praktisches Vorgehen in der Diagnostik
Die Koloskopie dient in der Regel der Abklärung von Stuhlauffälligkeiten, einer suspekten Familienanamnese oder von spezifischen extraintestinalen Befunden. Der Auftrag zur molekulargenetischen Untersuchung sollte gezielt nach angemessener endoskopischer und histologischer Diagnostik erfolgen. Bei nosologischen Zweifeln empfiehlt sich die Zweitbegutachtung der Polypen durch einen gastroenterologisch versierten Pathologen, die Suche nach extraintestinalen Symptomen und die Rücksprache mit dem beauftragten Labor, um überflüssige Untersuchungen zu vermeiden. Für die Mutationssuche werden etwa 10 mL ungekühltes EDTA-Blut benötigt (6). Detaillierte klinische Angaben sind wichtig zur Festlegung der Untersuchungsstrategie und zur Interpretation der Befunde.

Die Diagnose eines Polyposis-Syndroms, insbesondere die prädiktive Diagnostik, sollte immer mit dem Angebot einer humangenetischen Beratung verbunden sein (22, e36). Die prädiktive Testung Minderjähriger sollte erst dann erfolgen, wenn sich aus dem Befund zeitnah therapeutische oder prophylaktische Konsequenzen wie Vorsorgeuntersuchungen ergeben (23, e37). Die Adressen wohnortnaher humangenetischer Beratungsstellen findet man im Internet (24). Für die FAP und MAP existiert eine überregionale Selbsthilfegruppe (25).


Danksagung
Die Arbeitsgruppe „Erbliche Polyposis-Syndrome“ im Institut für Humangenetik des Universitätsklinikums Bonn wird langjährig und aktuell von der Deutschen Krebshilfe e.V. gefördert (Projektnummer 108421).

Interessenkonflikt
Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 28. 4. 2009, revidierte Fassung angenommen: 15. 7. 2009

Anschrift des Verfassers
PD Dr. med. Stefan Aretz
Institut für Humangenetik
Biomedizinisches Zentrum (BMZ)
Universitätsklinikum Bonn
Siegmund-Freud-Straße 25
53127 Bonn
E-Mail: Stefan.Aretz@uni-bonn.de


SUMMARY
The Differential Diagnosis and Early Detection of Hereditary Gastrointestinal Polyposis Syndromes
Background: Hereditary gastrointestinal polyposis syndromes account for about 1% of all cases of colorectal cancer and are associated with a broad spectrum of extracolonic tumors. The early detection and accurate classification of these syndromes are essential, since effective methods for surveillance and treatment are available.
Methods: This review article is based on a selective literature search, the author’s own work, and evidence-based guidelines and recommendations.
Results and Conclusions: The diagnosis is initially suspected on the basis of the endoscopic findings and polyp histology. Because different syndromes can resemble each other phenotypically, e.g., autosomal dominant familial adenomatous polyposis and autosomal recessive MUTYH-associated polyposis, molecular genetic studies are important for differential diagnosis and for assessing the risk of recurrence. Identification of the familial mutation in an affected patient is a prerequisite for predictive testing in asymptomatic persons at risk and sometimes enables prognostication. In recent years, the rate of detection of mutations has risen by 10% to 30%, and clinically relevant genotype-phenotype correlations have been described for juvenile polyposis syndrome. Except in cases of mild adenomatous polyposis, phenotypic overlap among the hamartomatous polyposes often causes difficulties in differential diagnosis. Thus, in unclear cases, a pathologist with special expertise in gastrointestinal disorders should be consulted for the evaluation of polyp tissue. Aside from the monogenic polyposes, there are many other types of polyposis that are non-hereditary or of unknown cause, including the hyperplastic and mixed polyposis syndromes. Risk-adapted surveillance programs have been established for the more frequently occurring polyposes.


Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2010; 107(10): 163–73
DOI: 10.3238/arztebl.2010.0163

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit1010
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
eAbbildung und eTabelle unter:
www.aerzteblatt.de/artikel10m0163
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