MEDIZINREPORT

Leukämien: Womit therapieren und wie lange?

Dtsch Arztebl 2010; 107(10): A-432 / B-382 / C-374

Siegmund-Schultze, Nicola

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Das Philadelphia- Chromosom (rechts im Bild) entsteht durch Translokation zweier Chromosomenabschnitte und ist Ursache für Leukämien. Foto: Science Photo Library
Das Philadelphia- Chromosom (rechts im Bild) entsteht durch Translokation zweier Chromosomenabschnitte und ist Ursache für Leukämien. Foto: Science Photo Library
Für die Behandlung von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie zeichnet sich ein „Generationenwechsel“ der Medikamente ab. Das ist bei der Jahrestagung der American Society of Hematology in New Orleans deutlich geworden.

Von den circa 12 000 Menschen, die jedes Jahr neu in Deutschland an einer Leukämie erkranken (ohne myelodysplastische Syndrome), haben die meisten eine chronische lymphatische Leukämie (CLL). Je nach Prognose und körperlicher Fitness erhalten die Patienten ein oder mehrere verschiedene Zytostatika oder Kombinationen mit monoklonalen Antikörpern (Chemoimmuntherapien). Da die CLL die klassische Leukämie im höheren Lebensalter ist, besteht ein hoher Bedarf, die Therapie individuell der Komorbidität des Patienten anzupassen.

Für die Behandlung neu diagnostizierter Patienten mit guten Organfunktionen hat Prof. Dr. med. Michael Hallek von der Universitätsklinik Köln die Daten der CLL8- Studie für eine durchschnittliche Beobachtungszeit von 37,7 Monaten aktualisiert (Abstract 535). Es ist eine Multicenter-Phase-III-Studie, an der 817 unvorbehandelte CLL-Patienten zwischen 36 und 81 Jahren (Durchschnittsalter 61 Jahre) teilgenommen haben.

Eine der beiden Gruppen erhielt Fludarabin (F) und Cyclophosphamid (FC), die zweite FC plus Rituximab (FCR). Die Hauptergebnisse: Die zusätzliche Gabe des monoklonalen Antikörpers (Anti-CD20) zur Chemotherapie verlängerte das progressionsfreie Überleben um durchschnittlich knapp 20 Monate, und zwar von 32,8 Monaten im FC-Arm auf 51,8 Monate in der FCR-Gruppe, ein hoch signifikanter Unterschied. Die Rate des Gesamtüberlebens (für durchschnittlich 37,7 Monate) betrug 84,1 Prozent in der FCR-Gruppe und 79 Prozent in der FC-Gruppe – ebenfalls ein statistisch signifikanter Unterschied, der erstmals die Überlegenheit der Chemoimmuntherapie gegenüber dem FC-Regime beim Gesamtüberleben belege, sagte Hallek. Eine komplette Response wurde bei 44,1 Prozent der Patienten im FCR-Arm und bei 21,8 Prozent in der Gruppe ohne Rituximab erzielt. Das Hinzufügen des Antikörpers zu FC erhöhe zwar die Rate der Neutropenien, nicht aber der Infektionen oder anderer schwerer Nebenwirkungen, erläuterte Hallek. „Die Ergebnisse stützen die Empfehlung, dass Patienten mit CLL eine Standard-Chemoimmuntherapie erhalten sollten, wenn sie in guter körperlicher Verfassung sind – unabhängig von ihrem kalendarischen Alter.“

Für Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML), der dritthäufigsten Leukämieform nach CLL und akuter myeloischer Leukämie, könnte sich ein Wechsel in der Standard-Erstlinientherapie abzeichnen: vom Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Imatinib zu Nilotinib oder anderen TKI der zweiten Generation. Bisher ist Imatinib (400 mg am Tag) Therapiestandard in der chronischen Phase. Ebenso wie Nilotinib hemmt es die BCR-ABL-TKI. Sie ist bei circa 95 Prozent der Patienten ursächlich für die CML: Durch Translokation zweier Chromosomenabschnitte gelangt das Gen für eine Tyrosinkinase (ABL) in die Nachbarschaft des bcr-Gens (Breakpoint Cluster Region) und bildet das Fusionsprodukt bcr-abl. Die Aktivität des Enzyms, das von diesem Gen codiert wird, ist erhöht und verstärkt die Proliferation hämatopoetischer Vorläuferzellen.

Nilotinib hat eine höhere Selektivität für das Protein BCR-ABL als Imatinib und wirkt auch bei Imatinib-Resistenzen (außer T315I-Mutation im bcr-abl-Gen).

Die Daten der IRIS-Studie belegten ein gutes Langzeitansprechen auf Imatinib: Das Gesamtüberleben sieben Jahre nach Beginn der Therapie betrug 86 Prozent; wenn es überhaupt eine Progression der chronischen in die akzelerierte Phase oder in die Blastenkrise gab, so meist in den ersten drei Jahren der Imatinib-Therapie (O’Brian, S. G., Blood 2008; Bd. 112: 76a, Abstract 186). Für diese Patienten wird dann die Prognose deutlich schlechter.

Ziel der ENESTnd-Studie ist, Wirksamkeit und Sicherheit des Therapiestandards Imatinib mit Nilotinib zu vergleichen. Es ist eine offene randomisierte multizentrische Phase-III-Studie. 846 neu diagnostizierte Patienten mit CML nehmen teil, bei denen das Philadelphia-Chromosom nachgewiesen worden ist. Es gibt drei Studienarme: Nilotinib 400 mg oder 300 mg zweimal täglich oder Imatinib 400 mg einmal täglich (Dosiserhöhung auf 800 mg pro Tag möglich). Das Follow-up beträgt fünf Jahre. Prof. Dr. med. Giuseppe Saglio (Universität Turin, Italien) stellte die Ergebnisse nach zwölf Behandlungsmonaten vor, dem primären Endpunkt (Late Breaking Abstract 1). 44 Prozent beziehungsweise 43 Prozent der Patienten in den Nilotinib-Armen hatten eine gute („major“) molekulare Response (MMR: weniger als 0,1 Prozent der Knochenmarkszellen bcr-abl-positiv in der Multiplex-Polymerase-Ketten-Reaktion, PCR), aber nur 22 Prozent im Imatinib-Arm. Entscheidendes Ergebnis aber sei, dass nur zwei Patienten unter Nilotinib in der niedrigeren Dosierung progredient geworden seien und ein Patient in der höheren Dosierung (0,7 und 0,4 Prozent) im Vergleich zu elf Patienten (3,9 Prozent) in der Imatinib-Gruppe. „Nilotinib könnte ein neuer Standard für die Erstlinientherapie werden, weil es sinnvoll ist, jene Medikamente zuerst anzuwenden, die den Übergang der Erkrankung in ein fortgeschrittenes Stadium am wirksamsten verhindern“, sagte Saglio.

Insgesamt zeichnet sich ein „Generationenwechsel“ ab von den bisherigen Medikamenten der Zweit-linientherapie bei CML zur First-line-Anwendung. Außer Nilotinib kommt für diesen Wechsel auch Dasatinib infrage, ein Multikinaseinhibitor, der wie Nilotinib bei Therapieversagen oder Unverträglichkeit von Imatinib in Deutschland zugelassen ist. Dasatinib hat in vitro eine etwa 300-mal so starke Aktivität gegen das BCR-ABL-Protein wie Imatinib und hemmt auch Imatinib-resistente Zellen, außer bei der Mutation T315I. Eine aktuelle Studie mit 65 unvorbehandelten CML-Patienten belegt, dass das Ansprechen auf Dasatinib (100 mg am Tag) mit einer MMR von 45 Prozent nach zwölf Monaten vergleichbar gut wie unter Nilotinib ist und mit 71 Prozent nach 24 Monaten tendenziell etwas besser als bei Patienten, die 800 mg Imatinib täglich eingenommen hatten (historische Kontrollen). Bei ihnen lag die MMR bei 66 Prozent (Abstract 338).

Systematische Kontrolle des Verlaufs empfehlenswert
„Die Optionen werden sich mit Nilotinib für die Erstlinienbehandlung signifikant verbessern. In der Zweitlinienbehandlung können wir unter dem Aspekt des Nebenwirkungsprofils entscheiden, welche Medikation für den einzelnen Patienten am besten geeignet ist“, sagte Priv.-Doz. Dr. med. Philipp le Coutre (Campus Virchow, Charité – Universitätsmedizin Berlin) zum Deutschen Ärzteblatt. Ein optimales Therapieergebnis lasse sich nur mit systematischer Verlaufskontrolle erzielen wie der Bestimmung der bcr-abl-Last durch quantitative PCR. Bei Medikamentenresistenz gegenüber Imatinib sei eine bcr-abl-Mutationsanalyse erforderlich gefolgt von einem Umsetzen auf einen TKI der zweiten Generation. „Gegebenfalls ist auch eine allogene Stammzelltransplantation zu erwägen“, erklärte le Coutre. Komme diese nicht infrage, dann die Anwendung von Substanzen in fortgeschrittener klinischer Entwicklung, zum Beispiel des dualen TKI-Inhibitors Bosutinib.

Für Patienten, die auf Imatinib und mehrere TKI nicht ansprechen und maligne Zellen mit T315I-Mutation haben, bieten neue Substanzklassen eine Perspektive. Die Cetaxine zum Beispiel hemmen die Vermehrung von CML-Zellen unabhängig von deren bcr-abl-TKI-Aktivität. So hat sich Omacetaxin in Phase-II/III-Studien auch bei mehrfach vorbehandelten CML-Patienten mit T315I-Mutation als wirksam erwiesen (Abstracts 643, 861).

Können Patienten, bei denen sich mit Imatinib die bcr-abl/abl-Last unter die Nachweisgrenze senken lassen, irgendwann auf die Medikation verzichten? Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie rät, außerhalb von Studien Imatinib nicht abzusetzen, da das Medikament vermutlich die CML-Stammzellen nicht eliminiere. Neue Daten der französischen STIM-Studie (Stop Imatinib) weisen daraufhin, dass Absetzen für bestimmte Patienten eine Option sein kann: Bei 45 Prozent von 69 Probanden, bei denen Imatinib abgesetzt wurde, war auch ein Jahr später kein bcr-abl nachweisbar, besonders in jener Untergruppe, die vor Absetzen von Imatinib hohe Zahlen an natürlichen Killerzellen im Blut hatte und ein niedriges Rückfallrisiko. Wenn Patienten rezidivierten, sprachen sie wieder auf Imatinib an (Abstract 859).
Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

IRIS-Studie: International Randomized Trial
Comparing Interferon alpha versus STI57; ENESTnd-Studie: Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials of Newly Diagnosed Ph+-CML Patients

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