ArchivDeutsches Ärzteblatt26/1997Diskussionsbeitrag zu „Evidence Based Medicine“: Unentbehrlich, aber kritisch werten

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Diskussionsbeitrag zu „Evidence Based Medicine“: Unentbehrlich, aber kritisch werten

Meyer, Frank P.; Lösler, Arnold

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LNSLNS Relevante Kriterien für die Beurteilung einer Arzneimitteltherapie sind ihr Einfluß auf Mortalität, Morbidität und Lebensqualität der Patienten. Da diese Fragen meist erst nach der Zulassung von Arzneimitteln geklärt werden können, kommt der "angewandten klinischen Studienmedizin" (Evidence Based Medicine) eine besondere Bedeutung zu. Prozentuale Angaben zur erzielten "Risikoreduktion", die sowohl in wissenschaftlichen Journalen als auch in Firmenprospekten dominieren, können sich in einigen Fällen jedoch als Falschmünzerei entpuppen. Diese Behauptung des Pharmakologen Prof. Dr. Frank P. Meyer (DÄ Heft 4/1997) forderte einen pharmazeutischen Hersteller zu einem Kommentar heraus.


Dem Artikel von Prof. Dr. Frank P. Meyer ist in seiner Grundaussage zur Bedeutung der Evidence Based Medicine voll zuzustimmen. Einige Wertungen zu den CSE-Hemmern und speziell zu der mit Pravastatin durchgeführten West of Scotland-Studie (WOS) bedürfen jedoch einer kritischen Stellungnahme. Zur Erinnerung: Ziel von WOS war es, den Nutzen der Primärprävention mit dem Cholesterinsynthese-Hemmer Pravastatin zu belegen. "Das Ergebnis der Studie war eine beeindruckend hohe Risikoreduktion von 21,9 Prozent. Die Letalitätsdifferenz zwischen Verum- und Plazebogruppe betrug aber nur 0,9 Prozent", so Meyer in seinem Beitrag.
Der Autor "kritisiert" eine nur geringe Senkung der Gesamtmortalität von "nur 0,9 Prozent" in bezug auf das absolute Risiko in fünf Jahren (relatives Risiko im Vergleich zu Plazebo: minus 22 Prozent, p = 0,051). Dazu ist zu sagen, daß die Gesamtmortalität nicht der primäre Endpunkt der Studie war. Deshalb ist gerade dieses überraschend positive Ergebnis von der medizinischen Fachwelt - unseres Erachtens absolut zu Recht - als "Durchbruch" in der Frage der Therapienotwendigkeit im Bereich der sogenannten Primär-Prävention zu betrachten.
Anmerkung: sogenannte Primär-Prävention deshalb, weil beispielsweise die einschlägigen Empfehlungen der Europäischen Atherosklerose-Gesellschaft (EAS) oder der deutschen Arznei­mittel­kommission diese im allgemeinen Sprachgebrauch häufig anzutreffende, eher "künstliche" Differenzierung in Primär- und Sekundär-Prävention nicht benutzen, sondern eine Klassifizierung nach Maßgabe des individuellen Risikoprofils - hoch, mäßig, erhöht, niedrig - vornehmen. Das bedeutet ferner, daß Primär-Prävention in erster Linie den Erhalt der Gesundheit, also die Senkung der KHK-Morbidität, im Auge hat; im Beispiel der WOSStudie also die Verhinderung des Auftretens von Erstereignissen, speziell Myokardinfarkten. Hier mit Zahlen wie "nur 0,9prozentige Senkung der Gesamtmortalität" zu argumentieren ist absolut nicht gerechtfertigt, da für ein Viertel bis ein Drittel der Patienten der Infarkt das erste klinische Symptom einer Atherosklerose ist.
Da die Bedeutung der Primär-Prävention - wie erwähnt - in der Verhinderung des manifesten Ausbrechens der Krankheit liegt, ist auch die Beispielrechnung von Meyer mit "vergeblich" mit Pravastatin behandelten Menschen wissenschaftlich nicht zulässig. Sie unterschlägt nämlich, daß viele dieser vermeintlich "vergeblich" Behandelten signifikant weniger Angina-pectoris-Anfälle, weniger Infarkte, weniger PTCAs und weniger Bypässe durchzustehen hatten, was letztlich auch weniger kostenintensive Interventionen und Kranken­haus­auf­enthalte zur Folge hatte.
Und genau diese zuvor genannten Ereignisse - exakt: die Kombination aus KHK-Tod und nicht tödlichem Infarkt - (und nicht die Gesamtmortalität) waren in dieser großangelegten Primär-Präventions-Studie die vorab im Studienprotokoll definierten primären Endpunkte der WOS-Studie (J Clin Epidemiol. Vol 45, Nr. 8, 1992). Erst aufbauend auf diesem korrekten Verständnis des Studienzieles ist dann eine sogenannte Kosten/Nutzen- oder Kosten/Effektivitäts-Betrachtung statthaft.
Diese Art von Analysen, die beispielsweise in den Vereinigten Staaten längst "Standard" sind, beziehen neben der Kostenkomponente grundsätzlich immer auch eine Nutzenkomponente in die Betrachtung mit ein. Das heißt, konkret bezogen auf die WOS-Studie: nicht nur die Anzahl von vermiedenen Todesfällen, sondern insbesondere auch die vermiedenen nicht tödlichen Infarkte, PTCAs, Schlaganfälle etc. Dabei gehen dann auch selbstverständlich die dadurch gesparten Ausgaben für das Gesundheitswesen (zum Beispiel Rehabilitationskosten nach Schlaganfall) ebenso in die Kostenkomponente mit ein und nicht nur die Kosten der medikamentösen Therapie.
In ähnlicher Weise äußerte sich auch kürzlich der Studienleiter der WOS-Studie, J. Shepherd (Glasgow), zu solch methodologisch falschem Vorgehen: "If economic analyses are to provide guidance on population health strategies they should consider all relevant costs and consequences associated with medical interventions" (BMJ, Vol 313, Nov 2, 1996).
Darüber hinaus bietet die WOS-Studie erstmals die Möglichkeit zu definieren, welche Risikopatienten den größten Nutzen von der Pravastatin-Therapie haben, denn die - unseres Erachtens sehr realitätsnahe - Einschätzung der Studienleiter geht keineswegs davon aus, alle Patienten, welche die Einschlußkriterien von WOS erfüllen, medikamentös zu behandeln, obwohl dies allein aus medizinisch-ethischen Gesichtspunkten unter Umständen gerechtfertigt wäre.
Sie machen vielmehr den aus den Daten der WOS-Studie abgeleiteten Vorschlag, alle Patienten mit einem (absoluten) Risiko von zehn Prozent oder mehr, innerhalb der nächsten fünf Jahre ein Koronarereignis zu erleiden, mit Pravastatin zu behandeln (Lancet, Vol 348, No 9038, 1996).
Dieser Vorschlag spiegelt im übrigen auch die aktuellen Empfehlungen der Europäischen Gesellschaften für Atherosklerose, Hypertonie und Kardiologie wider (Eur Heart Journal and Atherosclerosis, Oct 1994). Entscheidend im Sinne der Evidence Based Medicine ist unseres Erachtens, die nachweislich profitierenden Patienten zu behandeln, und zwar konsequent und langfristig. Die Diskussion um die gesundheitsökonomische Bewertung der zugrundeliegenden Studien sollte dabei allerdings genauso exakt vorgenommen werden wie die Durchführung der Studien selbst.


Dr. Arnold Lösler
Bristol-Myers Squibb GmbH
Volkartstraße 83
80636 München


Schlußwort:
In meinem Beitrag hatte ich nicht die Absicht, bekannte Präparate zu evaluieren. Meine Intention war, den sich leider immer mehr einbürgernden Begriff der sogenannten Risikoreduktion zu beschreiben und als Pseudoinformation zu charakterisieren. Das hat die Firma Bristol-Myers Sqibb völlig ignoriert. Aus diesem Grund war es auch notwendig, eine Bezugsgröße zu finden, die in vielen Studien benutzt wird und die deshalb für eine handliche Übersichtstabelle anwendbar war - und das war eben die Mortalität. Nicht mehr und nicht weniger war beabsichtigt.
In der untenstehenden Tabelle wurden einige Daten aus der Originalarbeit zur WOS-Studie (3) übernommen. Die Auswahl richtete sich nach einem "Arzneimitteltherapieexpress", der im Auftrag von Bristol-Myers Squibb erstellt wurde (1), wobei ich dann wohl davon ausgehen kann, daß die "erwünschten Schwerpunkte" wiedergegeben wurden. Die von der Firma kritisierte Angabe der Gesamtmortalität spielt hier plötzlich eine gerechtfertigt große Rolle!
In der Arbeit von Heinzl (1) wurden aus der Originalstudie nur die mittleren Werte der "Risikoreduktion" ohne Konfidenzintervalle angegeben. Das verfälscht die Wahrheit erheblich! Schon bei dem Ereignis "koronarer Herztod" wird deutlich, daß es sich keineswegs ausschließlich nur um eine Risikoreduktion von 28 Prozent handelt, da die Minuswerte einer Risikoreduktion natürlich einer Risikoerhöhung entsprechen.
Die von mir berechneten "realen Reduktionen" dürften die Situation deshalb weitaus realistischer widerspiegeln, sind aber natürlich weniger publikations- und kaum noch werbewirksam. Bei Heinzl steht weiter: "Der klinische Nutzen einer Senkung erhöhter LDL-Konzentrationen ist nun auch für Patienten ohne koronare Herzkrankheit eindeutig nachgewiesen, und zwar unabhängig vom Alter der Betroffenen." In diesem Satz stecken zwei Probleme: Die WOS-Studie wurde ausschließlich an Männern durchgeführt. Wenn von "Patienten" gesprochen wird, werden Frauen üblicherweise impliziert. Aber: Die an Männern gewonnenen Resultate lassen sich keinesfalls automatisch auf Frauen extrapolieren (4).
"Unabhängig vom Alter der Betroffenen" hat mit der Wahrheit schon nichts mehr zu tun, da nur Männer zwischen 45 und 64 Jahren eingeschlossen wurden. Auch hier sind Extrapolationen keineswegs zulässig: "Elderly people in their late 70s and beyond generally should not be screened or treated for high blood cholesterol." (Editorial: JAMA 1994; 272: 1372-1373.) Die Aussage dieses Editorials stützt sich auf Untersuchungen von Krumholz (2).
Damit ich richtig verstanden werde: Auch jede noch so kleine reale Reduktion eines Ereignisses ist ein therapeutischer Fortschritt, für den einzelnen Patienten und seine Familie sind es immer 100 Prozent. Aber aus 0,5 Prozent Reduktion des koronaren Herztodes eine Risikoreduktion von 28 Prozent zu berechnen und dem Leser anzubieten mit dem Wissen, daß bei einigen Patienten die Therapie auch mit einer Risikoerhöhung einhergehen kann, ist einfach nicht fair.
Literatur
1. Heinzl S: Pravastatin erfolgreich in der Primärprävention der koronaren Herzkrankheit. Arzneimitteltherapie express 1996; 20: 1-4.
2. Krumholz HM, Seemann TE, Merrill SS et al.: Lack of association between cholesterol and coronary heart disease mortality and morbidity and all-cause mortality in persons older than 70 years. JAMA 1994; 272: 1335-1340.
3. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I et al., for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group: Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: 13011307.
4. Walsh IME, Grady D: Treatment of hyperlipidemia in women. JAMA 1995; 274: 1152-1158.
MR Prof. Dr. med. Frank P. Meyer
Institut für Klinische Pharmakologie
Otto-von-Guericke-Universität
Leipziger Straße 44
39120 Magdeburg

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