ArchivDeutsches Ärzteblatt26/1997Topoisomerase-I-Hemmung mit Topotecan: Neuer Ansatz für das Ovarialkarzinom

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Topoisomerase-I-Hemmung mit Topotecan: Neuer Ansatz für das Ovarialkarzinom

Petersen, Ursula

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LNSLNS Mit dem wasserlöslichen Camptothecinderivat Topote-can (Hycamtim®, SmithKline Beecham) wurde der erste Topoisomerase-I-Hemmer zur Behandlung des fort- geschrittenen Ovarialkarzinoms zugelassen. Der Wirkmechanismus von Topotecan, so erklärte Prof. H. W. Thielmann (Heidelberg) auf dem Launchsymposium in Hamburg, zielt auf die Ausschaltung der Topoisomerase I, um damit in der Krebszelle Replikations- und Transkriptionsprozesse zu unterbinden. Gute Ergebnisse mit der Substanz basieren im wesentlichen auf einem neuen antineoplastischen Wirkprinzip. Die spezielle Topoisomerase-I-Hemmung hat mehrere therapeutisch angestrebte zellbiologische Konsequenzen:
l S-Phase-Zellen werden irreversibel geschädigt und eliminiert, die DNS-Synthese in kürzester Zeit unterbrochen und die Zentren der DNS-Synthese (Replikationsgabeln) gestört.
l Die Transkription kommt zum Erliegen.
l Die Zelle gibt das Signal zu ihrem eigenen Zelltod (Apoptose), da die Arretierung der DNS-Relaxation nicht mehr aufgehoben werden kann.
Therapie nicht zu früh beenden
Verschiedene Phase-II-Studien zeigten für Topotecan, sowohl bei Platin- als auch bei Paclitaxel-vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Ovarialkarzinom, Remissionsraten von zehn bis 43 Prozent. Die Ansprechdauer lag zwischen 14 Wochen und 8,9 Monaten, wobei die Zeit bis zum Ansprechen auf die Therapie zwischen neun und zwölf Wochen lag.
Dr. Volker Möbus (Ulm) wies darauf hin, daß eine Therapie mit Topotecan nicht zu früh abgebrochen werden darf; bis zum Nachweis einer klinischen Remission könne eine Applikation von bis zu vier Zyklen notwendig sein. Die derzeit empfohlene Dosierung von Hycamtin® beträgt 1,5 mg/m2 als 30minütige intravenöse Kurzinfusion an fünf aufeinanderfolgenden Tagen, alle drei Wochen wiederholt.
Da Topotecan über die Niere ausgeschieden wird, empfiehlt sich bei mäßig eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosis von 0,75 mg/m2. Dosislimitierende Nebenwirkungen von Topotecan sind hämatologischer Art wie Neutropenien. Diese sind reversibel und gut zu behandeln. Andere Nebenwirkungen sind selten oder in ihrer Ausprägung mild (WHO-Grad 1 und 2). Ein Schwerpunkt der klinischen Entwicklung von Topotecan ist die Prüfung beim kleinzelligen Bronchialkarzinom (SCLC). Erfolgversprechend sind Ergebnisse bei nichtvorbehandelten SCLC-Patienten im Stadium Extensive Disease mit Ansprechraten von 40 Prozent in Monotherapie, einer Remissionsdauer von etwa fünf Monaten und einer Einjahres-Überlebensrate von 39 Prozent. In einer EORTC-Studie (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) betrug die Ansprechrate bei mehr als 100 chemotherapeutisch vorbehandelten SCLC-Patienten noch 23 Prozent mit einer durchschnittlichen Überlebenszeit von 5,4 Monaten. Beim Einsatz von Hycamtin®, so Prof. Christian Manegold (Heidelberg), konnte beobachtet werden, daß sich auch Hirnmetastasen des SCLC beeinflussen lassen. Dies ist dadurch zu erklären, daß Topotecan selbst die intakte Bluthirnschranke passieren kann. Aufgrund dieser Liquorgängigkeit sollte diese Substanz weiterhin klinisch geprüft werden, empfahl Prof. Peter Krauseneck (Bamberg). So wäre die Möglichkeit gegeben, optimale Therapieschemata für pri-märe Hirntumoren zu entwickeln.

In der Diskussion
Zur Zeit wird in einer Phase-I-Studie auch die klinische Relevanz der radiosensibilisierenden Wirkung von Topotecan beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) näher untersucht. Weiterhin zu diskutieren sind Kombinationstherapien mit Cisplatin und Paclitaxel. In der klinischen Prüfung sind längere Infusionszeiten, eine kontinuierliche Langzeitin-fusion sowie die orale Applikationsform. Dr. C. Bokemeyer (Tübingen) resümierte: "Wenn mit Topotecan auch ein neues interessantes Wirkprinzip in der Tumor-therapie klinisch verfügbar wird, so sind langfristig Verbesserungen der Heilungsraten nur bei Einsatz der Substanz auch in der Primärtherapie zu erwarten. Topotecan ist aufgrund seiner ausgeprägten Myelotoxizität kein simples Palliativmedikament, und weitere Studien zur Definition des Stellenwertes in der Onkologie sind notwendig." Ursula Petersen

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