ArchivDeutsches Ärzteblatt11/2010Gastrointestinale Stromatumoren: Neue Perspektiven für Patienten

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Gastrointestinale Stromatumoren: Neue Perspektiven für Patienten

Dtsch Arztebl 2010; 107(11): A-508

Junker, Annette

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LNSLNS Genetische Untersuchungen dürften als Voraussetzung für die Therapie­entscheidung an Bedeutung noch gewinnen – auch für die Wahl des Erstlinien­medikaments.

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) zählen mit circa 1 250 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland zu den seltenen Tumoren. Da die Wirksamkeit der systemischen Behandlung fortgeschrittener GIST vom Genotyp des c-kit- sowie des PDGF(platelet derived growth factor)-Rezeptors bestimmt wird, sollte eine Mutationsanalyse durchgeführt werden, um die zur Verfügung stehenden Therapieoptionen optimal einzusetzen. Nach einem Imatinib-Versagen und/oder einer -Unverträglichkeit ist Sunitinib (Sutent®) die einzig zugelassene, effektive und im Allgemeinen gut verträgliche Therapieoption.

Am häufigsten treten diese Tumoren im Magen auf und sind zu Beginn symptomlos. Aufgrund der guten Gefäßanbindung kommt es im späteren Stadium zu Blutungen. Therapeutisch steht die chirurgische Entfernung des Tumors im Vordergrund. Strahlen- und Chemotherapie sind unwirksam. Nach unvollständiger Resektion oder bei metastasierter Erkrankung war die Prognose von GIST-Patienten mit einer medianen Überlebensdauer von circa einem Jahr noch vor wenigen Jahren sehr ungünstig.

Resistenzen gegen Imatinib als Erstlinienmedikament häufig
Die meisten GIST-Tumoren haben Mutationen im Bereich des Onkogens c-kit: im Exon 11 circa 65 Prozent und in Exon 9 circa 15 Prozent. Seltener sind dagegen primäre Mutationen in anderen Exons, wie zum Beispiel Exon 13 beziehungsweise 17, oder anderen Genen wie PDGF. Bei manchen Patienten lassen sich gar keine Mutationen in beiden Genen nachweisen („Wildtyp“). Die neuen Medikamente sind Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI), die das durch die Mutation aktivierte Signal des KIT/PDGF-Rezeptors unterbinden. Nach der Einnahme kommt es nach circa neun Stunden zu einem Signalstopp. Zurzeit sind für die Therapie metastasierter und irresektabler GIST Imatinib (Glivec®) als oraler Inhibitor von KIT und PDGF sowie der orale Multitarget-TKI-Inhibitor Sunitib (Sutent®) für die GIST-Therapie zugelassen. Imatinib wurde aufgrund einer deutlichen Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) in einer Dosierung von 400 mg/Tag zur Erstlinientherapie inoperabler und metastasierter GIST zugelassen.

Etwa die Hälfte der Patienten mit fortgeschrittenen GIST wird innerhalb von zwei Jahren unter Imatinib progredient. Darüber hinaus sind zehn bis 15 Prozent primär resistent, und circa drei Prozent vertragen Imatinib nicht (1, 2, 3). Viele Patienten profitieren dann von Sunitinib: der einzigen bei nicht resezierbaren und/oder metastasierten GIST nach Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit zugelassenen und in den aktuellen Leitlinien (4, 5) empfohlenen Therapie. Sunitinib inhibiert neben dem KIT- und PDGF-Rezeptor alpha beziehungsweise beta die VEGF(vascular endothelial growth factor)-Rezeptoren 1–3 sowie weitere Tyrosinkinasen wie FLT-3 und RET. Im Unterschied zu Imatinib hat der Multityrosinkinaseinhibitor Sunitinib daher zusätzlich zu den direkten Antitumoreffekten eine antiangiogene Aktivität.

Zwei große Phase-III-Studien in Europa (EORTC 62005) und in den USA (S0033) haben die Imatinib-Dosierungen von 400 beziehungsweise 800 mg/Tag in der Erstlinientherapie getestet. Nur in der EORTC-Studie wurde ein Vorteil im progessionsfreien Überleben zugunsten der höheren Dosierung festgestellt. Diese war allerdings auch mit einem höheren Toxizitätsrisiko verbunden. Beim Gesamtüberleben gab es keine Unterschiede in beiden Studien. Bemerkenswert dabei war, dass Patienten mit einer KIT-Exon-11-Mutation mehr von einer Imatinib-Therapie profitierten als solche mit einer Mutation im Exon 9 und denen des Wildtyps (6). Darüber hinaus zeigte eine retrospektive Auswertung der EORTC-Studie, dass 93 Prozent der Patienten mit Mutation im Exon 11 nicht von einer Imatinib-Dosiserhöhung profitieren (7).

Therapiemanagement auf Basis der Mutationsanalyse
Während eines GIST-Workshops in Berlin (6) wurden Therapieoptionen und Dosierungen diskutiert. Besonders in der metastasierten Erkrankungssituation, aber auch im neoadjuvanten Setting sollte die Mutationsanalyse für die Entscheidung der Therapiewahl zwischen Imatinib 400 oder 800 mg oder Sunitinib eine herausragende Bedeutung haben. Empfehlungen zur Therapiestrategie, die auf den ESMO und NCCN Guidelines beruhen, sind in einer Tabelle (www.aerzteblatt.de/10508) zusammengefasst. Da von einer Zweitlinientherapie mit Sunitinib GIST-Patienten mit allen häufigen Exon-Mutationen im KIT-Rezeptorgen profitieren (9), wäre es Experten zufolge, die sich in Berlin trafen, dringend notwendig, auch Studien aufzulegen, die Sunitinib gegen Imatinib in der Erstlinientherapie testen. Möglicherweise würden sich daraus für einzelne Patienten je nach Ergebnis der Mutationsanalyse ganz neue Therapielinien ergeben. n
Dr. rer. nat. Annette Junker

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1110

Fachpresseworkshop „Pfizer Oncology: Gastrointestinale Stromatumore (GIST) – Basiswissen und neue zielgerichtete Therapieoptionen mit Sutent®“ in Berlin, Pfizer Oncology
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1.
Nilsson, et al.: Expert Opin Investig Drugs, 2009; 18: 457–68. MEDLINE
2.
Heinrich MC, et al.: J Clin Oncol 2003; 21: 4342–9. MEDLINE
3.
Debiec-Rychter M, et al.: Eur J Cancer 2004; 40: 689–95. MEDLINE
4.
Casali, et al.: Ann Oncol 2009; 19 (Suppl 4): iv64-iv7.
5.
NCCN Guidelines Sarcoma, 2.2008
6.
Fachpresseworkshop GIST, 3.11.09 Berlin, veranstaltet von Pfizer Oncology
7.
Debiec-Rychter, et al.: Eur J Cancer 2006, 42: 1093–103. MEDLINE
8.
ESMO Guidelines GIST, Ann Oncol 2008; 16 (Suppl.2).
9.
Heinrich, et al.: J Clin Oncol 2008; 26: 5352–9. MEDLINE
1. Nilsson, et al.: Expert Opin Investig Drugs, 2009; 18: 457–68. MEDLINE
2. Heinrich MC, et al.: J Clin Oncol 2003; 21: 4342–9. MEDLINE
3. Debiec-Rychter M, et al.: Eur J Cancer 2004; 40: 689–95. MEDLINE
4. Casali, et al.: Ann Oncol 2009; 19 (Suppl 4): iv64-iv7.
5. NCCN Guidelines Sarcoma, 2.2008
6. Fachpresseworkshop GIST, 3.11.09 Berlin, veranstaltet von Pfizer Oncology
7. Debiec-Rychter, et al.: Eur J Cancer 2006, 42: 1093–103. MEDLINE
8. ESMO Guidelines GIST, Ann Oncol 2008; 16 (Suppl.2).
9. Heinrich, et al.: J Clin Oncol 2008; 26: 5352–9. MEDLINE

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