ArchivDeutsches Ärzteblatt30/1997Pathophysiologie des Fettgewebes

MEDIZIN: Zur Fortbildung

Pathophysiologie des Fettgewebes

Löffler, Georg

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LNSLNS Fettgewebe reagiert auf übermäßige Nahrungszufuhr nicht nur passiv mit Massenzunahme. Es ähnelt vielmehr einem endokrinen Organ, wobei die von ihm in die Zirkulation abgegebenen humoralen Faktoren Energiehaushalt und Fettmasse regulieren. Im einzelnen handelt es sich um Estrogene, Leptin, TNFa, Angiotensinogen und Bestandteile des Komplementsystems.


Viele Studien belegen die Beteiligung der Adipositas an der Entwicklung des metabolischen Syndroms (Grafik 1). Sie wird - oft als viszerale Adipositas - durch genetische Faktoren, Fehl- und Überernährung sowie eine meist sitzende Lebensweise ausgelöst. Mit ihr geht eine Insulinresistenz, vor allem der Skelettmuskulatur, einher, in deren Gefolge sich ein Typ-II-Diabetes entwickeln kann. Außerdem ist sie häufig von Hypertonie und Dyslipidämie begleitet (Übersichten [22, 24, 25, 32, 46]).
Ungeachtet der zentralen Rolle der Adipositas bei der Entstehung des metabolischen Syndroms ist dessen Pathophysiologie noch unklar. Das Konzept, daß wesentliche Impulse zu seiner Entwicklung von dem in seinen Eigenschaften durch die Adipositas veränderten Fettgewebe ausgehen, hat in den letzten Jahren durch eine Reihe neuer Erkenntnisse an Gewicht gewonnen. Besonders bedeutsam hierfür waren die Beobachtungen,
1 daß der Typ der Fettgewebsverteilung abdominal-viszeral beziehungsweise gluteal-femoral bei der Entstehung des metabolischen Syndroms eine wichtige Rolle spielt (5, 26, 32, 45) und
1 daß das Fettgewebe neben seiner Beteiligung am Energiestoffwechsel eine Reihe hormoneller oder hormonähnlicher Verbindungen in die Blutzirkulation abgibt (52).
Androider und gynoider Fettverteilungstypus
Schon vor 50 Jahren wurde von Vague beobachtet, daß die bei Adipositas häufigen Komplikationen, wie Typ-IIDiabetes, Erkrankungen des kardiovaskulären Systems und andere, bevorzugt bei Patienten mit abdominalviszeraler Fettsucht auftreten. Diese Fettsuchtsform findet sich bevorzugt, aber nicht ausschließlich, bei Männern. Gynoide Fettsuchtsformen mit Fettablagerungen in der Gesäßgegend und an den Oberschenkeln deuten dagegen auf ein wesentlich geringeres Gesundheitsrisiko hin.
Sorgfältige Untersuchungen an Fettzellen übergewichtiger Patienten des mehr androiden beziehungsweise gynoiden Fettverteilungstypus ergaben eine Reihe metabolischer Unterschiede, die in der Tabelle zusammengefaßt sind. Abdominal-viszerales Fettgewebe zeigt eine gegenüber gluteal-femoralem Fettgewebe erhöhte Empfindlichkeit gegenüber lipolytisch wirksamen Hormonen, wie Katecholaminen, Wachstumshormon, Testosteron und möglicherweise Estrogenen, außerdem ist die Lipolyserate gesteigert (2, 19, 32, 36, 38, 45). Dies führt zu einer Erhöhung der Fettsäurekonzentration im Serum, was eine Reihe pathobiochemischer Konsequenzen hat (Grafik 2). Zu ihnen gehört eine durch eine gesteigerte b-Oxidation von Fettsäuren in der Skelettmuskulatur ausgelöste Glukoseintoleranz, eine Hyperlipidämie aufgrund einer erhöhten hepatischen VLDL-Synthese und -Sekretion sowie eine zur Hyperinsulinämie führende Beeinträchtigung der hepatischen Insulinclearance.
Damit könnten die metabolischen Störungen bei einer abdominalviszeralen Fettsucht wesentlich zum Zustandekommen des metabolischen Syndroms beitragen, wobei allerdings die Entstehung der Hypertonie schwer zu erklären ist.
Fettgewebe sezerniert biologisch aktive Verbindungen
Zu den überraschendsten Erkenntnissen der letzten Jahre gehört, daß das Fettgewebe nicht nur entscheidend am Ablauf des Energiestoffwechsels beteiligt ist, sondern darüber hinaus auch eine Reihe von biologisch aktiven Verbindungen sezerniert (Grafik 3) (52). Es erscheint deshalb plausibel, daß das Fettgewebe über seine Beteiligung am Metabolitumsatz hinaus durch die von ihm freigesetzten Hormone beziehungsweise hormonähnlichen Verbindungen eine Stoffwechselsituation auslöst, die die Entstehung eines metabolischen Syndroms begünstigt und möglicherweise zu dessen Fortdauer beiträgt.
Fettgewebe stellt den wichtigsten extraovariellen beziehungsweise extraplazentaren Bildungsort für Estrogene dar. Die hierfür verantwortlichen Stromazellen des Fettgewebes haben eine relativ hohe Aktivität der für die Estrogenbiosynthese aus Androgenen benötigten Cytochrom-P450-abhängigen Aromatase (50). Über die Regulation der Aromataseaktivität, die für die Estrogenproduktion bei Männern und bei Frauen nach der Menopause verantwortlich ist, ist relativ wenig bekannt.
Sicher ist, daß sie nicht wie die gonadale Estrogenproduktion durch Gonadotropine reguliert wird, sondern daß Wachstumsfaktoren, vor allem platelet-derived growth factor (PDGF) und Glukokortikoide, gemeinsam als Induktoren des Enzyms wirken (49). Übergewichtige postmenopausale Frauen haben erhöhte Estrogenkonzentrationen im Blut, was mit einer Verringerung der Osteoporosegefährdung und einer Erhöhung des Risikos, estrogenabhängige Tumoren wie Endometrium- oder Mammakarzinom zu entwickeln, in Verbindung gebracht wird.
Überraschend ist, daß Fettzellen zur Produktion von Angiotensinogen imstande sind (18, 21, 23, 56, 59). Berücksichtigt man die Fettgewebsmasse, so ist das Fettgewebe nach der Leber das zweitwichtigste Organ der Angiotensinogenproduktion. Es ist derzeit nicht klar, ob die Angiotensinogenproduktion im Fettgewebe bei Übergewicht ansteigt und ob dies möglicherweise zu der bei Adipösen häufiger nachweisbaren Hypertonie beiträgt. Es wird spekuliert, daß im Fettgewebe lokal aus Angiotensinogen gebildetes Angiotensin II als Differenzierungsfaktor für Präadipozyten dient und so die Neubildung von Fettzellen stimuliert (15).
Am Modell fettsüchtiger Nager ist erstmalig entdeckt worden, daß Fettzellen Tumor-Nekrose-Faktor a (TNFa) produzieren und in die Blutbahn abgeben können (28, 29). Da TNFa durch Aktivierung einer PhosphotyrosinPhosphatase eine Aktivitätsminderung der Tyrosinkinase des Insulinrezeptors auslösen kann (31, 35), ergibt sich die attraktive Hypothese, daß vom Fettgewebe vermehrt produziertes TNFa für die bei Adipositas und Typ-IIDiabetes häufig zu beobachtende Insulinresistenz der Skelettmuskulatur verantwortlich ist. Tatsächlich konnte nachgewiesen werden, daß auch bei der menschlichen Fettsucht die TNFa-Expression im Vergleich zu Normalgewichtigen deutlich gesteigert ist und isolierte Adipozyten von Adipösen höhere TNFa-Konzentrationen freisetzen (28). Dies korreliert allerdings nicht mit den extrem niedrigen und stark streuenden TNFa-Konzentrationen im zirkulierenden Blut.
Menschliches Fettgewebe ist imstande, Komplementfaktoren zu synthetisieren und in die Zirkulation abzugeben. Zu ihnen gehört das ursprünglich als Adipsin bezeichnete, vom Fettgewebe in größeren Mengen synthetisierte und an die Zirkulation abgegebene Protein, das identisch mit dem Komplementfaktor D ist (7, 44, 61). Damit hat Fettgewebe eine unerwartete Rolle im Bereich der Immunantwort. Darüber hinaus gibt es Befunde, die eine spezifische Funktion des Komplementfaktors D für das Fettgewebe vermuten lassen. Fettgewebe produziert und sezerniert ein als acylation stimulating protein (ASP) bezeichnetes Protein, welches identisch mit dem Komplementfaktor C3a-desArg ist. Dieser entsteht durch Interaktion der Komplementfaktoren B, C3 und Adipisin. ASP ist neben Insulin das einzige Protein, das die Triacylglyzerinsynthese im Fettgewebe stimuliert. Es ist allerdings nicht klar, ob ASP in irgendeiner Weise an der Entstehung der Adipositas beteiligt ist (8, 9, 51).
Leptin und die Regulation des Körpergewichts
Bei normalgewichtigen Patienten ist wie bei vielen Säugetieren die Konstanz der Fettmasse nach Erreichen des Erwachsenenalters über lange Zeiten ein bemerkenswertes Phänomen. Eine Antwort auf die Frage, welche Mechanismen die in einem weiten Bereich schwankende Nahrungsaufnahme und den ebenso variablen Energieverbrauch so in Beziehung setzen, daß der prozentuale Fettanteil des Organismus einigermaßen konstant bleibt, ergab sich durch eine genaue Analyse der molekularen Defekte von Nagetieren, die an einer genetisch determinierten Fettsucht leiden. So konnte Jeff Friedman 1994 zeigen, daß die genetisch fettsüchtige homozygote ob- Maus (ob/ob-Maus) als einzigen Defekt eine zu einem Stopkodon führende Punktmutation in einem zunächst als ob-Gen bezeichneten Gen trägt (62). Das heute als Leptin bezeichnete Genprodukt des ob-Gens wird ausschließlich im Fettgewebe produziert und vom Fettgewebe sezerniert. Da es sehr schnell gelang, das Leptinprotein rekombinant herzustellen, konnten die in Grafik 4 zusammengestellten Vorstellungen über Biochemie und Pathobiochemie des Leptins abgesichert werden (12, 53, 58):
Leptin wird vom Fettgewebe in regulierter Weise sezerniert. Am klarsten ist dabei die über einen weiten Bereich lineare Beziehung zwischen body mass index (BMI) und Plasma-Leptinspiegeln. Gewichtsreduktion führt dementsprechend zu einer Reduktion der Leptinproduktion. Damit spiegeln die Plasma-Leptinspiegel die Fettmasse wider (27, 33, 42, 47).
Weniger klar sind die molekularen Mechanismen der Leptinproduktion und Sekretion des Fettgewebes (20, 33, 34, 39, 60). Es besteht ein ausgesprochener Tag-/Nachtrhythmus mit erhöhten Leptinspiegeln in der Nachtphase. Kurzfristig zeigt Insulin keinerlei Beeinflussung der Leptinsekretion, jedoch führt länger bestehender Hyperinsulinismus zu ihrem Anstieg. Man nimmt an, daß dies auf trophische Effekte des Insulins auf das Fettgewebe zurückzuführen ist. Glukokortikoide erhöhen die Transkriptionsrate des Leptingens, Katecholamine reduzieren diese. An der Expression des Leptingens ist der Peroxisomenproliferator Aktivatorrezeptor g (PPARg) beteiligt. Dieser durch ungesättigte Fettsäuren, Eikosanoide und Thiazolidindione aktivierte Transkriptionsfaktor führt zu einer Hemmung der Transkription des Leptingens (30).
Ein wichtiger Befund für das Verständnis der Leptinfunktion war die Beobachtung, daß die Fettsucht der ob/obMaus durch Behandlung mit rekombinantem Leptin vermindert werden kann, wobei die Freßsucht dieser Mäuse verschwindet und ihre körperliche Aktivität ansteigt (43, 54). Diese Beobachtung führte zu der Vermutung, daß Leptin in die Regulation des Hungergefühls eingreift (1, 37). Über die zugrundeliegenden Mechanismen gibt es inzwischen eine Reihe interessanter Vorstellungen. Sie bauen auf den Ergebnissen der Klonierung von Leptinrezeptoren auf (6, 13, 55, 57). Der Leptinrezeptor kommt in drei Isoformen - Ob Ra, Ob Rb, Ob Re - vor. Die beiden ersteren sind Proteine mit einer Transmembran-Domäne, die sich in der C-terminalen Aminosäuresequenz unterscheiden, Ob Re hat keine Transmembran-Domäne und stellt somit eine lösliche Form des Rezeptors dar.
Membrangebundene Rezeptorisoformen finden sich im Plexus chorioideus und sind dort möglicherweise am Transport des Leptins in die zerebrospinale Flüssigkeit beteiligt. Hypothalamische Leptinrezeptoren sind in die Regulation des Hunger- und Sättigungsgefühls eingeschaltet. Daneben sind Leptinrezeptoren in anderen Geweben nachgewiesen worden, ohne daß über ihre Funktion Klarheit besteht (4, 11, 16).
Die hypothalamische Lokalisation des Leptinrezeptors legt eine Wechselwirkung mit dem Sättigungszentrum nahe. Es ist jedoch noch nicht eindeutig geklärt, ob es sich um einen direkten oder indirekten Effekt des Leptins handelt. Auf der einen Seite konnte gezeigt werden, daß Leptin die Sekretion der Neuropeptids Y (NPY), eines starken Stimulators des Hungerzentrums und damit des Appetits, reduziert und auf diese Weise das Sättigungsgefühl auslöst (14, 49). Dem widerspricht der kürzlich erhobene Befund, daß auch in transgenen Mäusen, die nicht mehr zur Neuropeptid-Y-Produktion fähig sind, die Behandlung mit Leptin zu der erwarteten Gewichtsreduktion führt (17). Behandlung mit einem selektiven b3-Adrenozeptor-Agonisten führte zu einem raschen Abfall der Leptinspiegel und einer Verminderung der Nahrungsaufnahme, obwohl die gleichzeitig ermittelte NPY-Expression unverändert blieb (41).
Daß über Leptinrezeptoren vermittelte Mechanismen von großer Bedeutung für die Appetitregulation sind, geht aus der Tatsache hervor, daß sowohl die genetisch fettsüchtige db/db-Maus als auch die Zuckerratte zwar ein normales Leptin, jedoch Mutationen im Leptinrezeptor aufweisen (6, 57).
Welche Bedeutung das Leptinsystem für die Pathobiochemie der menschlichen Adipositas hat, ist noch nicht klar. Es gibt bis jetzt keinerlei Anhaltspunkte dafür, daß ihr Mutationen im Leptingen zugrunde liegen, wie sie bei der ob/ob-Maus gefunden werden (3, 40). Die genetische Analyse von Patienten mit morbider Adipositas hat lediglich ergeben, daß bei ihnen möglicherweise eine Kopplung des Leptingens mit bestimmten Markern in etwa zwei Zentimorgan (cM) Abstand nachweisbar ist (10). Alle bisher gemachten Beobachtungen haben gezeigt, daß beim Menschen die Leptinspiegel im Plasma und in der Zerebrospinalflüssigkeit von der Fettmasse abhängen, also bei übergewichtigen Patienten erhöht sind. Daß trotzdem nicht die erwartete Reduktion des Hungergefühls auftritt, könnte durch die Annahme einer Leptinresistenz bei Adipösen erklärt werden. Es ist aber noch völlig unklar, ob diese Resistenz sich auf Rezeptor- oder Postrezeptorebene abspielt.
Die hier geschilderten Befunde belegen die wichtige und aktive Rolle, die das Fettgewebe bei der Regulation der Körpermasse spielt. Sie zeigen die Verflechtungen von Leptin, Leptinrezeptoren, NPY und möglicherweise auch b3-Adrenozeptoren und könnten eine wichtige Voraussetzung für die rationale Entwicklung neuer Therapieformen der Adipositas bilden.


Bei Arnold Gries und Hans Hauner bedanke ich mich für wertvolle Diskussionen.
Bei Liselotte Herberg für die Hilfe bei der Literatursuche.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1997; 94: A-2003-2006
[Heft 30]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über den Verfasser.


Anschrift des Verfassers
Prof. Dr. med. Georg Löffler
Institut für Biochemie, Genetik und
Mikrobiologie
Universität Regensburg
Universitätsstraße 31
93040 Regensburg

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