ArchivDeutsches Ärzteblatt31-32/1997100 Jahre Acetylsalicylsäure: Arzneistoff mit (un-)endlichem Potential?

POLITIK: Medizinreport

100 Jahre Acetylsalicylsäure: Arzneistoff mit (un-)endlichem Potential?

Zylka-Menhorn, Vera

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LNSLNS Anfang des 19. Jahrhunderts hatten sich zahlreiche Labors zur Aufgabe gemacht, die Weidenrindenwirkstoffe Salicin, Saligenin und Derivate synthetisch herzustellen, um ihre antipyretischen und analgetischen Eigenschaften therapeutisch zu nutzen. Am 10. August 1897 gelang es dem jungen Bayer-Forscher Felix Hoffmann erstmals, Acetylsalicylsäure (ASS) in chemisch reiner und stabiler - und damit verkäuflicher - Form herzustellen. Damit war die "Karriere" eines ungewöhnlichen Arzneimittels begründet: Das ursprüngliche "Fiebermittel" hat sich im Laufe der Zeit zu einem multipotenten Arzneistoff entwickelt, der sowohl für die Therapie als auch zur Prävention unterschiedlicher Erkrankungen indiziert ist.
Der Wirkstoff Acetylsalicylsäure (ASS) - unter dem Han-delsnamen Aspirin Medizinern und Laien in gleichem Maße vertraut - kann für sich in Anspruch nehmen, nicht nur eines der am besten untersuchten, sondern auch eines der mit Abstand am meisten verwendeten und billigsten Medikamente zu sein. Der Jahresverbrauch in der westlichen Welt lag im letzten Jahrzehnt bei 30 Gramm pro Person - Tendenz steigend. Auch die wissenschafliche Welt kann mit Rekorden aufwarten: Jährlich erscheinen 3 500 Abhandlungen, die (auch) ASS zum Thema haben.
Was sind die Gründe für solch eine kometenhafte Entwicklung eines Pharmakons? ASS wurde ursprünglich als besser magenverträgliche Alternative zu Salicylsäure entwickelt und als antipyretisches Analgetikum 1899 klinisch eingeführt. Die Substanz erlangte rasch große Beliebtheit und fand schon bald als "Hausmittel" breite Anwendung zur Behandlung fieberhafter Schmerzzustände. Eine wissenschaftliche Basis erhielten die vielfältigen Substanzwirkungen erst in den siebziger Jahren, als der britische Pharmakologe Prof. John Vane entdeckte, daß ASS die Synthese der Prostaglandine hemmt. Die Untersuchungen wurden 1982 mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet. Dieser Mechanismus und die (relative) Selektivität von ASS für diesen Stoffwechselweg in Thrombozyten sind Grundlage der antithrombotischen Wirkung der Substanz. Für diese Indikation findet ASS heute breite Anwendung zur Prophylaxe von Herzinfarkt und Schlaganfall bei Patienten mit erhöhtem vaskulären Risiko. Dagegen wurde bei der antiphlogistisch-antirheumatischen Therapie ASS heute weitgehend durch besser magenverträgliche Cyclooxygenasehemmer ersetzt.
Wirkmechanismus
Bei mechanischer oder chemischer Reizung wird aus der Zellwand die ungesättigte Fettsäure Arachisonsäure freigesetzt. Sie ist der Grundbaustein aller Prostaglandine und vieler Prostaglandin-ähnlicher Substanzen, zu denen auch das gerinnungsfördernde Thromboxan A2 gehört. Katalysiert wird die Reaktion durch das Enzym Cyclooxygenase. ASS acetyliert das Enzym Cyclooxygenase und "zieht es damit aus dem Verkehr". Damit wird die Synthese der Prostaglandine sowie des Thromboxans A2 unterbunden. Neuere Untersuchungen haben die Existenz zweier verschiedener Isoformen der Cyclooxygenase (COX-1 und COX-2) ergeben. ASS ist ein relativ selektiver Inhibitor von COX-1. Dies erklärt die unterschiedlichen Dosen der Substanz, die für die antiaggregatorische und antiphlogistische Wirkung der verschiedenen Target-Enzyme COX-1 und COX-2 erforderlich sind. Die antithrombotische Wirkung von ASS geht auf die Hemmung der COX-1 mit anschließender Unterdrückung der Thromboxansynthese zurück. Diese ist in den Thrombozyten besonders wirksam. Nichtacetylierte Salicylate sind an den Plättchen in antithrombotischen Dosen unwirksam. COX-2 wiederum wird durch alle Salicylate in einer vergleichbaren molaren Konzentration gehemmt. Diese Wirkung erfordert höhere Dosen und erklärt den antiphlogistischen und analgetischen Effekt der Substanzen. Bei den Untersuchungen zum molekularen Mechanismus von ASS ergab sich ein weiterer außerordentlich interessanter Aspekt: In Anwesenheit von ASS entsteht durch COX-2 die Substanz 15-(R)HETE. Nach neueren Studien können Leukozyten dieses Produkt in Substanzen umwandeln, die eine hemmende Wirkung auf Tumorzellen haben.
Sekundärprävention
Angesichts der übergroßen Anzahl von Studien zur therapeutischen Wirksamkeit von ASS bei kardiovaskulären Erkrankungen mutet es seltsam an, daß bei der Vermarktung von Aspirin® vor 100 Jahren ausdrücklich damit geworben wurde, daß das Medikament überhaupt keinen Effekt auf das Herz hat. Heute ist ASS als prophylaktische Medikation bei instabiler Angina pectoris und frischem Myokardinfarkt etabliert (Eur Heart J 1994; 15: 1300-133; Chest 1995; 108: 225-522). Nach einer Initialdosis von 300 bis 500 mg sind Erhaltungsdosen von < 100 mg/die ausreichend, um eine maximale Hemmung der thrombozytären Thromboxanbildung zu erreichen, ohne gleichzeitig zu stärkeren Nebenwirkungen zu führen. Die Empfehlungen basieren unter anderem auf den Daten einer Metaanalyse (Br Med J 1994; 308: 81-106, 159-168, 235-246), bei der Daten aus 174 Studien mit 70 000 Hochrisikopatienten und 30 000 Kontrollpersonen einflossen. ASS wurde meistens in einer Dosierung zwischen 75 und 325 mg angewendet, wobei die Analyse keine Hinweise auf eine Dosisabhängigkeit der beobachteten protektiven Effekte ergab. Das relative Risiko eines Rezidivereignisses kann damit mit ASS um etwa 20 Prozent vermindert werden.
ASS hat einen günstigen Effekt vor allem bei Lysetherapie mit Streptokinase. ASS reduziert auch thrombembolische Frühverschlüsse nach PTC oder Bypass-Operationen. Restenosierungen infolge von Intimaproliferationen werden dagegen nicht beeinflußt, aber das Infarktrisiko gesenkt. Die Definition von Subgruppen, die von einer prophylaktischen ASS-Anwendung bei chronisch isch-ämischer Herzkrankheit ohne vorausgegangenen akuten ischämischen Infarkt am meisten profitieren, ist noch nicht abgeschlossen. Unbeantwortet ist auch die Frage, ob Patienten mit einem mittleren kardiovaskulären Risiko von der Prophylaxe profitieren.
Derzeit läuft eine Reihe von Studien, die den Stellenwert von ASS in der Sekundärprävention gegenüber neueren, spezifischeren "Antipla- telet"-Substanzen (GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten) und Antikoagulantien (wie niedrig-molekulares Heparin etc.) untersuchen.
Primärprävention
Die Daten zur Primärprophylaxe eines kardialen Ereignisses in vier Studien mit etwa 33 000 Patienten sind widersprüchlich. Das durchschnittliche Risiko, bei Nichtbehandlung ein größeres vaskuläres Ereignis zu entwickeln, lag dabei zwischen ein und vier Prozent (N Engl J Med 1994; 330: 1287-94).
Von den 5 139 Teilnehmern der British Doctors’ Trial (Männer zwischen 50 und 78 Jahren) wurden zwei Drittel der Ärzte aufgefordert, täglich zwischen 300 und 500 mg ASS einzunehmen; die Kontrollgruppe sollte die Einnahme aspirinhaltiger Präparate vermeiden. Die Gruppenauswertung nach sechs Jahren ergab keine signifikanten Unterschiede bezüglich der Häufigkeit letaler und nichtletaler Infarkte. Allerdings: Während in der Kontrollgruppe etwa zehn Prozent der Probanden eine regelmäßige ASS-Einnahme im Laufe der Beobachtungsperiode begannen, setzten etwa 45 Prozent der Ärzte der Therapiegruppe das Präparat ab! Zu einem entgegengesetzten Ergebnis kam die US-Physicians’ Health Study mit 22 071 Ärzten zwischen 40 und 84 Jahren, die entweder ASS (325 mg jeden zweiten Tag) oder Plazebo erhielten. Nach fünf Jahren wurde die Studie wegen einer hochsignifikanten Senkung der Herzinfarkt-Inzidenz um 47 Prozent vorzeitig abgebrochen. Allerdings wurde bei den Teilnehmern aus der Aspiringruppe auch eine leichte Zunahme der Fälle mit hämorrhagischem Apoplex registriert. Enttäuschend war, daß die Gesamtinzidenz an kardiovaskulären Todesfällen in beiden Gruppen gleich war.
Aufgrund der widersprüchlichen Ergebnisse empfiehlt die Fourth American College of Chest Physi- cians Consensus Conference on Antithrombotic Therapy daher, die Gabe von ASS (160 bis 325 mg/Tag) an Personen über 50 Jahre zu prüfen, die mindestens einen zusätzlichen Hauptrisikofaktor für die koronare Herzkrankheit haben und für die Aspirin nicht kontraindiziert ist (Chest 1995; 108: 380-400).
Die Auswertung der Daten einer Teilgruppe von 333 Männern mit stabiler chronischer Angina aus der Physicians’ Health Study ergab Anhaltspunkte darauf, daß Aspirin das Risiko eines Myokard-Erstinfarkts in dieser Population mindestens in demselben Maße verringert wie in der Gruppe der symptomlosen Teilnehmer aus dieser Studie. In der schwedischen Angina-pectoris-Studie mit 2 035 Patienten mit stabiler chronischer Angina und ohne vorausgegangenen Myokardinfarkt, die 75 mg ASS/Tag oder ein Plazebo erhielten, konnte die Inzidenz von Myokardinfarkten mit unmittelbarer Todesfolge um 34 Prozent vermindert werden, diejenige von Folgeereignissen um zwischen 22 und 32 Prozent. Zur Beantwortung der Frage, ob die positiven Wirkungen einer Langzeitbehandlung mit ASS im Rahmen einer Primärprävention die damit verbundenen Gefahren aufwiegen, sind weitere Studien erforderlich. Derzeit laufen mindestens vier randomisierte plazebokontrollierte Studien zur ASS-Prophylaxe (75 bis 100 mg/Tag) mit mehr als 65 000 Teilnehmern. Der multifaktorielle Charakter der Atherothrombose spricht zudem für eine Kombination aus mehreren präventiven Strategien. Die kombinierte Anwendung von ASS und Vitaminen mit Antioxidanswirkung, Lipidsenkern und Antihypertensiva wird derzeit in mehreren noch laufenden Studien zur Prävention untersucht.
Da ASS "nur" die Thrombozyten-Aktivierung unterbindet, aber keinen Einfluß auf das Gerinnungssystem hat, wird Acetylsalicylsäure auch in Kombination mit Warfarin und Heparin im Rahmen der Primärprävention untersucht. Dabei scheint die Kombination der Monotherapie überlegen zu sein.
Schlaganfall, TIA
Der therapeutische Stellenwert von ASS bei der primären und sekundären Prophylaxe zerebrovaskulärer Verschlüsse ist noch nicht geklärt. Unbeantwortet ist auch die Frage nach der optimalen Dosierung. Eine signifikante Senkung des kombinierten vaskulären Risikos (nichtletaler und letaler Schlaganfall, TIA, Myokardinfarkt) gegenüber Plazebo ergab sowohl die European Stroke Prevention Study (975 mg ASS und 225 mg Dipyridamol täglich) als auch die Swedish ASS Low Dose Trial (75 mg ASS täglich). Zu einem negativen Ergebnis gelangten die UK-TIA-Trial (300 mg ASS/die) sowie die Swedish Cooperative Study (1500 mg/die). Ausschließlich negativ verliefen Studien zur Hemmung der Restenoserate nach Karotisendarterektomie.
Die Ursachen für diese differenten Ergebnisse sind unklar. Positive Ergebnisse mit anderen Plättchenfunktionshemmern (Ticlopidin, Sulfinpyrazon) sprechen für eine Beteiligung von aktivierten Thrombozyten an der Pathophysiologie akuter Gefäßverschlüsse im Zerebralkreislauf. ASS und Antikoagulantien scheinen wirksam zu sein bei Patienten mit nicht-rheumatischem Vorhofflimmern und vorangegangenem Myokardinfarkt.
Auch die International Stroke Trial (IST) mit 19 435 randomisierten Patienten aus 36 Ländern, eine der größten Arzneimittelstudien der Medizingeschichte, hat mehr Fragen aufgeworfen als beantwortet. Eigentlich sollte die Mega-Studie die bestehenden Unklarheiten zu Wirksamkeit und Sicherheit von Aspirin (300 mg täglich) oder Heparin (5 000 oder 12 500 IU zweimal täglich) in den ersten 14 Tagen nach einem ischämischen Schlaganfall beseitigen. Doch im Hinblick auf die primären Studienziele (Tod nach 14 Tagen, Tod oder Pflegebedürftigkeit nach sechs Monaten) schnitt keine der Therapien signifikant besser ab als die unbehandelte Kontrollgruppe (Lancet 1997; 349: 1569 ff.). Erst als zwischen den Patientengruppen bestehende Unterschiede in der Schwere der Schlaganfälle nachträglich berücksichtigt wurden, ließ sich für ASS ein kleiner Vorteil während der ersten Wochen errechnen. Daraus leitet sich die Folgerung ab, daß mit der ASS-Therapie so bald wie möglich nach Auftreten eines ischämischen Infarktes begonnen werden sollte.
Kolonkarzinom
Bereits 1988 zeigte eine epidemiologische Studie, daß die Einnahme von ASS das Risiko kolorektaler Karzinome um 40 Prozent senkt. Bei prospektiven Kohorten-Studien mit bis zu 600 000 Gesunden und einer Beobachtungzeit bis zu 20 Jahren fiel auf, daß Personen, die an einem kolorektalen Karzinom erkrankten, seltener ASS beziehungsweise nichtsteroidale Antirheumatika eingenommen hatten. Allerdings waren die Dosierungsangaben in diesen Studien sehr unterschiedlich (von zweimal pro Monat bis zu einmal täglich). Die ermittelte Risikoreduktion schwankte zwischen 25 und 50 Prozent.
Gegensätzliche Ergebnisse zeigte eine Kohorten-Studie von etwa 13 000 Personen mit einer Laufzeit von 6,5 Jahren. Bei täglicher Einnahme von ASS war das Risiko zur Entstehung eines kolorektalen Karzinoms um 50 Prozent erhöht. Auffallend bei dieser Studie war das hohe Durchschnittsalter der Patienten von 73 Jahren, das deutlich über dem der anderen Studien lag. Bei 22 071 Patienten wurde in der Physicians’ Health Study ASS 325 mg jeden zweiten Tag oder Plazebo appliziert. Die Inzidenz kolorektaler Karzinome war in der ASS-Gruppe leicht erhöht, die Adenomrate (Polypen) jedoch erniedrigt. Anscheinend hängt der Erfolg des Einsatzes von nichtsteroidalen Antirheumatika in der Prävention von Kolonkarzinomen davon ab, zu welchem Zeitpunkt der Tumorprogression die medikamentöse Intervention erfolgt.
Dr. med. Vera Zylka-Menhorn
Quellen
1. Schrör K, Breddin HK: Acetylsalicylsäure im kardiovaskulären Bereich. Birkhäuser Verlag, Basel, 1996.
2. Schrör K: Acetylsalicylsäure. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1992.
3. Aspirin® "Medicine of the Century", Symposium Venedig, April 1997.
4. Aspirin® "Facetten eines Jahrhundert-Pharmakons", Seminar Mayschoß, März 1997.

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