ArchivDeutsches Ärzteblatt31-32/1997Molekularbiologie und Pathogenese des Hepatitis-G-Virus

MEDIZIN: Aktuell

Molekularbiologie und Pathogenese des Hepatitis-G-Virus

Dtsch Arztebl 1997; 94(31-32): A-2064 / B-1748 / C-1644

Kekulé, Alexander S.; Frösner, Gerd G.

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LNSLNS Bei etwa zehn Prozent der klinisch und histologisch als Virushepatitiden imponierenden Erkrankungen läßt sich keiner der bekannten Erreger nachweisen. Als ein möglicher Auslöser dieser ätiologisch ungeklärten "Non-A-E-Hepatitiden" wird das kürzlich entdeckte Hepatitis-G-Virus (HGV) diskutiert, das eng mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) verwandt ist. Dieser Beitrag faßt die bisher vorliegenden molekularbiologischen, epidemiologischen und pathogenetischen Erkenntnisse über den neuentdeckten Erreger zusammen.


Die Entdeckung des HGV geht auf Untersuchungen zurück, die Friedrich Deinhardt, in den sechziger Jahren in Chicago begonnen hat (Grafik 1). Auf der Suche nach einem Tiermodell für die damals bekannten Virushepatitiden A und B inokulierte er südamerikanische Krallenaffen (Tamarine) mit Akutserum eines an Virushepatitis erkrankten Chirurgen mit den Initialen "G. B.", worauf die Tiere eine laborchemisch und histologisch dokumentierte Hepatitis entwickelten. Durch Übertragung von Serum ließ sich der Erreger in Krallenaffen weiter passagieren, wobei sowohl akute als auch chronische Verläufe der GB-Hepatitis zu beobachten waren (8). Da jedoch nicht geklärt werden konnte, ob der passagierte Erreger tatsächlich von dem Patienten "G. B." stammte oder ob es sich möglicherweise um ein endogenes Virus der Affen handelte (23), geriet das GB-Agens für Jahrzehnte in Vergessenheit. Erst 1995 gelang es Wissenschaftlern der Firma Abbott Diagnostics, Chicago, mit molekularbiologischen Methoden aus einer mehr als zwei Jahrzehnte tiefgefrorenen Serumprobe der Deinhardtschen Affen zwei neuartige Viren zu identifizieren, die als GBV-A und GBV-B bezeichnet wurden (29). Erstaunlicherweise konnten GBV-A und GBV-B jedoch trotz Untersuchung tausender Serumproben mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) beim Menschen nicht nachgewiesen werden. Erst die Verwendung "degenerierter" PCR-Primer, die anhand der Genomsequenzen von GBV-A und -B mit kleinen Abweichungen konstruiert wurden, so daß sie auch ähnliche Viren erkennen, führte zur Identifizierung eines mit den beiden Affenviren eng verwandten humanen Virus, das von seinen Erstbeschreibern (Abbott) als "GBV-C" bezeichnet wurde (Grafik 1). Kurz darauf wurde die unabhängige Entdeckung eines humanen Virus gemeldet (Boehringer Mannheim/Genelabs Technologies), das bei zwei Patienten mit ätiologisch ungeklärter Hepatitis mittels PCR nachgewiesen und deshalb Hepatitis-G-Virus (HGV) genannt worden war (17). Da die Genome von GBV-C und HGV zu mehr als 95 Prozent identisch sind, besteht heute kein Zweifel mehr, daß es sich um Isolate desselben Virus handelt (im folgenden wird für HGV/GBV-C die inzwischen gebräuchlichere Bezeichnung HGV verwendet).
Genetische Verwandtschaft zu HCV
Die Genomstrukturen von GBV-A, GBV-B und HGV konnten bereits nahezu vollständig aufgeklärt werden (16, 17, 21). Es handelt sich um etwa 9,4 Kilobasen lange, einzelsträngige RNA-Moleküle in PlusstrangOrientierung, die nur einen offenen Leserahmen enthalten, der 5’- und 3’-terminal von nichttranslatierten Regionen begrenzt wird (5’-NTR, 3’-NTR). Aufgrund älterer Untersuchungen mit dem "GB-Agens" kann davon ausgegangen werden, daß die Viruspartikel eine Hülle besitzen. Interessanterweise ist HGV mit 29 beziehungsweise 28 Prozent Homologie phylogenetisch vom humanen Hepatitis-C-Virus etwa genauso weit entfernt wie von dem affenpathogenen Hepatitisvirus GBV-B; am engsten verwandt unter den GB-Viren sind HGV und GBV-A. Aufgrund von Sequenzvergleichen verschiedener Isolate muß davon ausgegangen werden, daß es bei HGV wie bei HCV verschiedene Subtypen gibt; eine systematische Einordnung steht jedoch noch aus (14, 20).
Wegen dieser Charakteristika und aufgrund phylogenetischer Analysen wurden die neuentdeckten Viren vorläufig als eigene Gruppe (GB-Viren) in die Familie der Flaviviren (Flaviviridae) eingeordnet (Grafik 2). Unter den bekannten Flaviviridae (unter anderem Hepatitis-C-Virus, Gelbfiebervirus, Denguevirus, Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME)-Virus) sind die GB-Viren am engsten mit dem Hepatitis-C-Virus verwandt.
Auch die aus der Genomstruktur abgeleiteten Virusproteine zeigen große Ähnlichkeiten zum Hepatitis-C-Virus (Grafik 3). Ein einziger Leserahmen kodiert für ein Polyprotein von etwa 2 900 Aminosäuren Länge, das aufgrund der gefundenen Protease-Schnittstellen mit hoher Wahrscheinlichkeit ähnlich wie das Polyprotein von HCV prozessiert wird. Die Nichtstrukturproteine NS2, NS3, NS4, NS5A und NS5B zeigen auf Aminosäureebene bis zu 60 Prozent Homologie zu den entsprechenden Proteinen bei HCV, so daß angenommen werden kann, daß sie wie diese, für die Virusvermehrung benötigte enzymatische Funktionen besitzen (Protease, Protease/Helicase, Replicase).
Die Strukturproteine sind für die Entwicklung serologischer Tests von besonderer Bedeutung, da sie bei den bekannten Flaviviridae stark immunogen sind. E1 und E2, die vermuteten Bestandteile der Virushülle (envelope), stehen bereits als rekombinante Proteine zur Verfügung. Allerdings ließ sich die Detektion von Antikörpern gegen die bisher hergestellten rekombinanten E1-Proteine nicht mit (durch PCR nachgewiesenen) HGV-Infektionen korrelieren. Im Gegensatz dazu zeigen gegen E2 gerichtete Antikörper eine gewisse diagnostische Spezifität (30). Deren praktischer Wert ist allerdings dadurch begrenzt, daß E2-Antikörper im allgemeinen nicht während der Infektion, sondern erst nach der Elimination der Virus-RNA aus dem Blut nachweisbar sind. Mit einer Viruselimination ist nach derzeitigem Kenntnisstand jedoch in der Regel erst Monate bis Jahre, in einigen Fällen Jahrzehnte nach der Infektion zu rechnen (siehe unten).
Erstaunlicherweise konnte das bei HCV, GBV-B und anderen Flaviviridae am 5’-Ende des offenen Leserahmens kodierte Core-Protein bei HGV (und bei GBV-A) bisher nicht identifiziert werden. Da sich weiterhin zeigte, daß die Translation des Polyprotein-Leserahmens direkt am E1-Protein beginnt, wurde vermutet, daß HGV und GBV-A zu einer neuartigen Gruppe von Plusstrang-RNA-Viren gehören, die kein eigenes Core-Protein synthetisieren (27).
Diagnose durch PCR
Da bisher kein serologischer Nachweis zur Verfügung steht, ist die PCR zur Zeit das einzige Verfahren, auf das sich die Diagnose der HGV-Infektion stützen kann.
Derzeit kommen in Deutschland verschiedene PCR-Methoden für den Nachweis von HGV zur Anwendung, deren Sensitivität und Spezifität nach den Ergebnissen eines ersten Ringversuches, der derzeit ausgewertet wird, in etwa vergleichbar sind1. Die meisten Verfahren basieren auf dem Prinzip der nested PCR, wobei Primerpaare aus den Nichtstrukturregionen NS3 und NS5A sowie aus dem 5’-NTR verwendet werden (Grafik 4). Mit NS3- und NS5A-Primern, die im allgemeinen vergleichbare Resultate erzielen, ist die Methode ähnlich sensitiv wie die zur Detektion von Hepatitis-C-Virus eingesetzte PCR. Die Nachweisgrenze liegt bei etwa 500 Virusgenomen pro Milliliter Serum, die bisher bekannten Varianten (Subtypen) des HGV werden offenbar regelmäßig erkannt. Im Gegensatz dazu fällt die PCR mit 5’-NTR-Primern in unseren Händen bei etwa einem Drittel der NS3- beziehungsweise NS5A-positiven Seren negativ aus; ob dies mit den vorgeschlagenen Subtypen von HGV im Zusammenhang steht, muß noch geklärt werden.
Mysteriöse Durchseuchung
Mit Hilfe des PCR-Nachweises durchgeführte Prävalenzuntersuchungen kamen zu dem erstaunlichen Ergebnis, daß in den USA etwa 1,5 bis 2 Prozent der freiwilligen Blutspender mit HGV infiziert sind; erste Daten aus Deutschland deuten darauf hin, daß die Prävalenz bei uns in der gleichen Größenordnung liegt (Tabelle). Da die PCR nur in der virämischen Phase positiv wird, dürfte der (in Ermangelung geeigneter Tests bisher nicht bestimmte) Anteil an Antikörper-Positiven in der Bevölkerung vermutlich noch wesentlich höher liegen. Damit ist die chronische HGV-Infektion bei uns weiter verbreitet als die chronische Hepatitis-B und -C (HBsAgTrägerrate 0,3 bis 1 Prozent und etwa 0,5 Prozent Positive in der HCV-RNA-PCR). Anhand von tiefgefrorenen Serumproben konnte zurückverfolgt werden, daß das jetzt entdeckte Virus bereits vor über 20 Jahren durch (damals nicht inaktivierte) Faktor-VIII-Präparate verbreitet wurde (13).
Die Untersuchung entsprechender Risikogruppen hat ergeben, daß HGV, wie das eng verwandte HCV, parenteral übertragen wird. So haben Patienten, die mit HCV oder dem Hepatitis-B-Virus infiziert sind, ein deutlich erhöhtes Risiko für eine Koinfektion mit HGV (zirka 12 bis 21 Prozent, vergleiche Tabelle). In Gebieten mit hoher Antikörperprävalenz für HBV und HCV (zum Beispiel Westafrika) ist auch die Durchseuchung mit HGV besonders hoch. In einzelnen Fällen konnte eine Übertragung durch Blutkonserven unmittelbar nachgewiesen werden (17, 19, 26). Entsprechend ist die Prävalenz von HGV unter Polytransfundierten, i.-v.-Drogenabhängigen und Hämodialysepatienten gegenüber der Normalbevölkerung deutlich erhöht (Tabelle) (1, 2, 7, 19).
Ob HGV auch mit ordnungsgemäß inaktivierten Blutprodukten wie Immunglobulinen oder Gerinnungsfaktoren übertragen wird, ist bisher nicht geklärt. Untersuchungen von Nübling und Löwer (Paul-Ehrlich-Institut, Langen) (22) deuten darauf hin, daß HGV auch in für die Herstellung von inaktivierten Blutprodukten verwendeten Plasmapools nachweisbar ist, wobei die Belastung in den USA deutlich höher als bei europäischen Pools liegt. Allerdings kann eine Übertragung auf diesem Wege als relativ unwahrscheinlich angesehen werden, da HGV aufgrund seiner Ähnlichkeit mit HCV bei Anwendung HCV-inaktivierender Verfahren ebenfalls inaktiviert werden sollte.
In jedem Falle muß es außer der Übertragung durch Blut und nicht inaktivierte Blutprodukte noch weitere Übertragungswege geben, da sich die hohe Prävalenz (1,5 bis 2 Prozent der Blutspender) sonst nicht erklären ließe. In einer Studie der Arbeitsgruppe von Laufs (siehe Kurzbericht in diesem Heft) (10) konnte eine vertikale Übertragung von HGV nachgewiesen werden, wobei drei von neun PCR-positiven Müttern das Virus auf ihre Kinder übertrugen. Interessanterweise wurde bei den untersuchten 61 Müttern HGV mit 33 Prozent (3/9) deutlich effizienter vertikal übertragen als HCV (2/30; 6,7 Prozent) oder der HIV-1 (2/17; 11,8 Prozent). Ob HGV auch auf sexuellem Wege übertragen werden kann, ist noch nicht bekannt. Unsere vorläufigen Ergebnisse einer Untersuchung in Gambia zeigen jedoch keine Korrelation der HGV-Infektion mit HIV-1 oder HIV-2 und keine signifikant erhöhte Durchseuchung unter Prostituierten (Tabelle), was gegen eine nennenswerte Infektiösität über Sexualkontakte spricht. Schließlich gibt es, ähnlich wie bei der Hepatitis-C, auch sporadische Fälle von Infektionen mit HGV (zirka 20 bis 30 Prozent), bei denen kein Risikofaktor für parenteral übertragbare Viruskrankheiten ermittelt werden kann (4, 11).
Pathogenese unklar
Aus den Prävalenzdaten ergeben sich bereits eine Reihe wichtiger Konsequenzen für die Pathogenese:
1 HGV kann durch nicht inaktivierte Blutprodukte (zum Beispiel Vollblut, Erythrozytenkonzentrate) sowie vertikal übertragen werden, weitere Übertragungswege sind wahrscheinlich.
1 Die Infektion führt häufig zu einer länger anhaltenden Virämie.
1 Die meisten Infektionen verlaufen subklinisch oder vollkommen asymptomatisch.
Nach Infektion mit HGV kommt es regelmäßig zu einer mittels PCR feststellbaren Virämie. In retrospektiven Verlaufsuntersuchungen an Transfusionsempfängern, die HGV-haltige Blutkonserven erhalten hatten, ließen sich Virusgenome erstmals ein bis vier (in Einzelfällen bis zu 20) Wochen nach Infektion im Serum nachweisen, wobei der zunächst niedrige PCR-Titer innerhalb der folgenden ein bis zwei Wochen einen Höchstwert erreicht, der in der gleichen Größenordnung wie bei HCV liegt (104 bis 105 Genomäquivalente/ml) (3, 19, 31). Im Gegensatz zu GBV-B wird die Infektion mit HGV häufig chronisch; nach bisherigem Kenntnisstand bleibt die Virus-RNA bei über 90 Prozent der Infizierten mindestens fünf Jahre im Serum nachweisbar (wobei die PCRTiter allerdings wie bei der chronischen Hepatitis-C um mehrere Zehnerpotenzen fluktuieren können), auch Fälle mit über 13jähriger Viruspersistenz sind dokumentiert (4, 12, 17, 19).
Ein Virus ohne Krankheit?
Da somit kein Zweifel besteht, daß weltweit viele Millionen Menschen mit HGV chronisch infiziert sind, wobei ein nicht unwesentlicher Teil der Infektionen iatrogen bedingt ist, bedarf die Frage nach der klinischen Relevanz der HGV-Infektion dringender Aufklärung. Die Neigung zu chronischen Verläufen sowie die enge Verwandtschaft zu HCV und GBV-B, die akute und chronische Hepatitiden beim Menschen beziehungsweise Tamarinen verursachen, machen es schwer, sich HGV als vollkommen apathogenen Kommensalen vorzustellen. Trotzdem gibt es für eine Pathogenität von HGV bisher nur vereinzelte Hinweise:
1 Zwei Patienten, die nach mehreren Bluttransfusionen positiv in der PCR auf HGV wurden, entwickelten Posttransfusionshepatitiden ohne Marker für die Hepatitisviren A-E (17).
1 In einer japanischen Studie wurden bei drei von sechs Patienten mit fulminanter Non-A-E-Hepatitis HGVRNA nachgewiesen (32). Unsere gemeinsam mit der Arbeitsgruppe Roggendorf (Universität Essen) an deutschen Patienten durchgeführten Untersuchungen zeigten bei fulminanten Hepatitiden unklarer Genese ebenfalls eine erhöhte Prävalenz von HGV (4/10 beziehungsweise 5/6 Patienten) (15, 24).
1 Bei europäischen und amerikanischen Patienten mit akuter oder chronischer Non-A-E-Hepatitis lag die PCRPrävalenz von HGV in verschiedenen Untersuchungen bei etwa acht bis 16 Prozent (eine italienische Studie fand bis zu 39 Prozent).
1 Bei zwei Patienten mit posthepatitischer aplastischer Anämie wurde als einziger ätiologischer Hinweis HGVRNA im Serum nachgewiesen. Da auch Hinweise auf eine erhöhte Prävalenz des Virus bei Kindern mit aplastischer Anämie existieren, wurde spekuliert, daß HGV für einen Teil der bisher als idiopathisch eingestuften aplastischen Anämien verantwortlich sein könnte (5, 18, 33). Die Interpretation dieser Beobachtungen ist jedoch keineswegs eindeutig. So ist es aufgrund der hohen Prävalenz des Virus in der Allgemeinbevölkerung nicht möglich, aus einzelnen Fallbeobachtungen auf kausale Zusammenhänge zu schließen: Die Gegenwart der Virus-RNA könnte immer auch auf zufälliger Koinzidenz beruhen, zumal gerade Patienten mit fulminantem Leberversagen oder aplastischen Anämien häufig zahlreiche Blutkonserven erhalten haben (welche statistisch zu 1,5 bis 2 Prozent HGV-positiv sind). Gegen HGV als kausales Agens spricht auch, daß in Fällen, die über einen längeren Zeitraum beobachtet wurden, die Virämie noch jahrelang persistierte, obwohl die fraglich assoziierte Hepatitis klinisch und biochemisch längst ausgeheilt war (4). Schließlich liegt die Zahl von etwa acht bis 16 Prozent HGV-Positiven bei Non-A-E-Hepatitis zwar deutlich über der allgemeinen Durchseuchungsrate, jedoch im gleichen Bereich wie bei Patienten mit nichtentzündlichen Lebererkrankungen anderer Genese (zirka neun bis 15 Prozent; vergleiche Tabelle) (2, 17).
Auch Laborbefunde und Leberhistologie ergeben kein einheitliches Krankheitsbild. Selbst Patienten, die über Jahre hinweg in der PCR auf HGV positiv sind, zeigen in der Regel keinerlei klinische oder laborchemische Zeichen einer Lebererkrankung. Anfängliche Hinweise auf eine mögliche Assoziation mit geringfügig erhöhten Serumtransaminasen konnten in späteren Studien nicht bestätigt werden (7, 19). In einer retrospektiven Analyse der National Institutes of Health erfüllten höchstens fünf Prozent der mit HGV Infizierten die Diagnosekriterien für eine Non-A-E-Hepatitis, mindestens 75 Prozent waren biochemisch vollkommen unauffällig (2). Histopathologisch sind die häufigen Koinfektionen mit HBV oder HCV von der reinen Hepatitis-B beziehungsweise -C nicht zu unterscheiden, bei den wenigen ausschließlich HGV-assoziierten Non-A-EHepatitiden fand sich ein buntes Bild kaum charakteristischer Veränderungen (lymphozytäre Infiltrate, Riesenzellen, Steatose, Fibrose, Zirrhose) (6, 9). In diesem Zusammenhang ist bemerkenswert, daß der - aufgrund der Ähnlichkeiten zu HCV und GBV-B wahrscheinliche - Hepatotropismus des HGV noch nicht experimentell nachgewiesen wurde, die beobachtete Virämie könnte deshalb theoretisch auch durch Virusreplikation in einem anderen Zielorgan verursacht sein.
Konsequenzen für die Praxis
Zusammengefaßt kommt HGV nach derzeitigem Kenntnisstand allenfalls als seltener Erreger akuter Hepatitiden und Hepatitis-assoziierter aplastischer Anämien in Frage. Trotz häufiger Persistenz der Virus-RNA im Serum gibt es keine Hinweise für eine Auslösung chronischer Hepatitiden. Die dringend erforderliche Aufklärung der pathogenetischen Relevanz der HGV-Infektion (virale/immunvermittelte Hepatitis? Andere Erkrankung mit langer Latenz?) wird wesentlich von der Entwicklung serologischer Testverfahren abhängen. Bis diese verfügbar sind, steht nur der Virus-RNA-Nachweis mittels PCR zur Verfügung. Der diagnostische PCR-Test sollte wegen seiner Störanfälligkeit in einem hierfür spezialisierten Institut durchgeführt werden. Er kann sinnvoll sein bei:
1 Akuter Hepatitis unklarer Genese,
1 Ätiologisch ungeklärter aplastischer Anämie,
1 Organspendern (insbesondere bei immunsupprimierten Empfängern),
1 Wissenschaftlichen Fragestellungen.
Eine bei uns durchgeführte retrospektive Analyse von Patienten, die wegen Hepatitis-B oder -C mit a-Interferon behandelt wurden, hat keinen Hinweis auf eine Beeinflussung des Therapieergebnisses durch HGV ergeben (15). Bis entsprechende Studien an größeren Patientenzahlen vorliegen, ist in der routinemäßigen Interferontherapie der chronischen Virushepatitis keine Indikation zur HGV-Diagnostik zu sehen.
Aufgrund der offenbar fehlenden oder nur in Einzelfällen auftretenden Pathogenität des Erregers wird die teure und außerordentlich störanfällige Testung von Blutkonserven als nicht erforderlich angesehen. Damit wird allerdings in Kauf genommen, daß HGV bis auf weiteres in nicht unwesentlichem Maße durch nicht inaktivierte Blutprodukte verbreitet wird, da HGV-Infizierte im allgemeinen normale Serumtransaminasen aufweisen und bei den Screening-Untersuchungen für Blutspender nicht auffallen. Eine im vergangenen Jahr vom Bundesminister für Gesundheit einberufene Expertenkommission hat deshalb empfohlen, die Sicherheit von Blut und Blutprodukten bezüglich HGV in Deutschland eingehend zu überprüfen. Das weitere Vorgehen wird auch hier wesentlich davon abhängen, ob sich die bisher vagen Hinweise auf eine Leberpathogenität des HGV erhärten. In jedem Falle sollte uns die Entdeckung eines Vertreters einer vollkommen neuen Virusgruppe, der sich unerkannt seit Jahrzehnten weltweit verbreitet hat, einmal mehr zum verantwortungsvollen Umgang mit Blutprodukten mahnen: falls HGV nicht oder nur wenig pathogen ist, muß es mindestens einen weiteren unbekannten Erreger geben, auf dessen Konto die zehn Prozent ätiologisch ungeklärten Hepatitiden gehen. Das Alphabet der Hepatitisviren ist noch nicht abgeschlossen.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1997; 94: A-2064-2068
[Heft 31-32]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.


Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Dr. rer. nat. Dr. med. habil. Alexander S. Kekulé
Abteilung Medizinische Virologie
Hygiene-Institut der Eberhard-Karls-Universität Tübingen
Calwerstr. 7/6 · 72076 Tübingen

1.Aikawa T, Sugai Y, Okamoto H: Hepatitis G infection in drug abusers with chronic hepatitis C [letter]. N Engl J Med 1996; 334 (3): 195-196.
2.Alter HJ: The cloning and clinical implications of HGV and HGBV-C [editorial; comment]. N Engl J Med 1996; 334 (23): 1536-1537.
3.Alter HJ, Nakatsuji Y, Shih JW-K, Melpolder J, et al: Transfusion-associated hepatitis G virus infection. Proceedings of the 9th Triennial International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease. Rome, Italy, 1996: 34.
4.Alter MJ, Gallagher M, Morris T, Moyer L, et al: Epidemiology of non-A-non-E hepatitis. In: Rizzetto M, ed. Proceedings of the 9th Triennial International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease. Rome, Italy, 1996: (in press).
5.Byrnes JJ, Banks AT, Piatack Jr M, Kim JP: Hepatitis G-associates aplastic anemia. Lancet 1996; 348: 472.
6.Colombatto P, Randone A, Monti G, Oliveri F, et al: Ongoing hepatitis G virus infection is associates with a wide spectrum of chronic liver diseases in pedigreed non. A-non C patients. 1996 April 21-25, 1996: 256.
7.de Lamballerie X, Charrel RN, Dussol B: Hepatitis GB virus C in patients on hemodialysis [letter]. N Engl J Med 1996; 334 (23): 1549.
8.Deinhardt F, Holmes AW, Capps RB, Popper H: Studies on the transmission of human viral hepatitis to marmoset monkeys. J Exp Med 1967; 125: 673-687.
9.Dhillon AP, Savage K, Kim JS, Yun A, et al: Histopathology of hepatitis G infection. 1996 April 21-25, 1996: 255.
10.Feucht H-H, Zöllner B, Polywka S, Laufs R: Vertical transmission of Hepatitis G. Lancet 1996; 347: 615-616.
11.Fiordalisi G, Zanella I, Mantero G, Bettinardi A, et al: High prevalence of GB virus C infection in a group of italian patients with hepatitis of unknown etioligy. J Infect Dis 1996; 174: 181-183.
12.Gallagher M, Morris T, Alter M, Margolis H, Robertson B: Natural history of viremia in patients following acute hepatitis G. Proceedings of the 9th Triennial International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease. Rome, Italy, 1996: 254.
13.Gallagher M, T M, Bradley D, Krawczynski K, et al: Hepatitis G virus transmission to chimpanzees from factor VIII concentrates. 1996 April 21-25, 1996: 253.
14.Kao J-H, P-J C, Hsiang S-C, Chen W, Chen D-S: Phylogenetic analysis of GB virus C: Comparison of isolates from Africa, North America, and Taiwan. J Infect Dis 1996; 174: 410-413.
15.Kekulé AS, Nitschko H, Frösner G, Zachoval R, et al: Hepatitis GB virus: coinfection with HCV, response to interferon and possible association with fulminant hepatitis. Proceedings of the 9th Triennial International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease. Rome, Italy, 1996: 40.
16.Leary TP, Muerhoff S, Simons J, et al: Sequence and Genomic Organization of GBV-C: A Novel Member of the Falaviviridae Associated with Human Non-A-E Hepatitis. J Med Virol 1996; 48: 60-67.
17.Linnen J, Wages J, Jr., Zhang Keck ZY, Fry KE, et al: Molecular cloning and disease association of hepatitis G virus: a transfusion-transmissible agent. Science 1996; 271 (5248): 505-508.
18.Mantero G, Porta F, Rossi G, Primi D: GBV-C detection in severe aplastic anemia patients. Proceedings of the 9th Triennial International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease. Rome, Italy, 1996: 258.
19.Masuko K, Takehiro M, Iwano K, et al: Infection with hepatitis GB virus C in patients on maintenance hemodialysis. NEJM 1996; 23: 1485-1490.
20.Muerhoff AS, Simons JN, Leary TP, Erker ML, et al: Sequence of the 5'-terminal region of the hepatitis GB virus C genome: identification of conserved sequences and evidence for genotypes. J Hepatol 1996; 25: 379-384.
21.Muerhoff S, et al: Genomic organization of GB viruses A and B: Two new members of the flaviviridae associated with GB agent hepatitis. J Virol 1995; 69: 5621-5630.
22.Nübling CM, Löwer J: GB-C genomes in a high-risk group, in plasma pools, and in intravenous immunoglobulin [letter]. Lancet 1996; 347 (8993): 68.
23.Parks WP, Melnick JL: Attempted isolation of hepatitis viruses in marmosets. J Infect Dis 1969; 120: 539-547.
24.Riffelmann M, Viazov S, Lange R, Kekulé AS, et al: Detection of GB-C virus RNA by nested RT-PCR in patients with fulminant hepatitis. Proceedings of the 9th Triennial International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease. Rome, Italy, 1996: 261.
25.Roth WK: GB-Virus C (GBV-C)/Hepatitis G Virus (HGV): Ein neuentdecktes Virus mit vielen Unbekannten. Mikrobiologe 1996; 6: 120-126.
26.Schmidt B, Korn K, Fleckenstein B: Molecular evidence for transmission of hepatitis G virus by blood transfusion [letter]. Lancet 1996; 347 (9005): 909.
27.Simons JN, Desai SM, Schultz DE, Lemon SM, Mushahwar IK: Translation initiation in GB viruses A and C: evidence for internal ribosome entry and implications for genome organization. J Virol 1996; 70 (9): 6126-6135.
28.Simons JN, Leary TP, Dawson GJ, Pilot Matias TJ, et al: Isolation of novel virus-like sequences associated with human hepatitis. Nat Med 1995; 1 (6): 564-569.
29.Simons JN, Pilot Matias TJ, Leary TP, Dawson GJ, et al: Identification of two flavivirus-like genomes in the GB hepatitis agent. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92 (8): 3401-3405.
30.Tacke M, Kiyosawa K, Stark K, Schlueter V, et al: Detection of Antibodies to a putative hepatitis G virus envelope protein. Lancet 1997; 349: 318-320.
31.Wang J-T, Tsai F-C, Lee C-Z, Chen J-J, et al: A prospective study of transfusion-transmitted GB virus C infection: similar frequency but different clinical presentation compared with hepatitis C virus. Proceedings of the 9th Triennial International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease. Rome, 1996: 39.
32.Yoshiba M, Okamoto H, Mishiro S: Detection of the GBV-C hepatitis virus genome in serum from patients with fulminant hepatitis of unknown aetiology. Lancet 1995; 346 (8983): 1131-1132.
33.Zaidi Y, Chapman CS, Myint S: Aplastic anemia after HGV infection. Lancet 1996; 348: 471-472.

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