ArchivDeutsches Ärzteblatt31-32/1997Zukunft und Hoffnung für Alzheimer-Patienten?

MEDIZIN: Kongressberichte und -notizen

Zukunft und Hoffnung für Alzheimer-Patienten?

Rickert, Christian H.

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LNSLNS Unter dem Motto ". . . to give you a future and hope" (Jeremiah 29;11) fand vom 8. bis 11. Oktober 1996 in Jerusalem die 12. Internationale Konferenz "Alzheimer’s Disease International" statt. Ziel der Veranstaltung war es, verschiedene Aspekte der Alzheimerschen Erkrankung von der Epidemiologie und Pathologie bis zu Therapieansätzen vorzustellen und einen breiten Informationsaustausch zwischen Wissenschaftlern, Klinikern und in der Pflege von Alzheimer-Patienten Tätigen zu ermöglichen. Die senile Demenz vom Alzheimer-Typ (SDAT) ist klinisch durch zunehmende Merkfähigkeits- und Orientierungsstörungen sowie Verhaltensänderungen wie Unruhe, Apathie und Hypersexualität gekennzeichnet und führt im weiteren Verlauf zur Demenz und zum Verlust der Selbständigkeit des Patienten. Morphologisch zeichnet sich die Erkrankung durch eine generalisierte Hirnatrophie mit Nervenzellverlust, senilen Plaques und Neurofibrillenveränderungen aus, die sich vor allem in Kortex und Hippocampus finden. Durch die zunehmende Lebenserwartung in westlichen Industrieländern ist die Anzahl von Alzheimer-Patienten drastisch angestiegen: die mittlere Prävalenz in Europa beträgt fünf Prozent für über 65jährige; für den Bereich der alten Bundesländer wird von 400 000 Patienten mit 80 000 jährlichen Neuerkrankungen ausgegangen, wobei bis zum Jahr 2030 ein Anstieg um weitere 50 Prozent erwartet wird. Aufgrund der notwendigen intensiven Betreuung und teilweise langen Krankheitsdauer ist die SDAT somit von großer soziopolitischer wie volkswirtschaftlicher Bedeutung.
Epidemiologie und Genetik
A. D. Korcyn (Tel Aviv) gab zu Beginn eine Übersicht über die Risikofaktoren der SDAT. Neben der genetischen Komponente bei einem Teil der Patienten spielen dabei Schädel-Hirn-Traumen, kardiovaskuläre Erkrankungen, Alkoholabusus und die Hypothyreose eine Rolle, die wegen ihrer potentiellen Beeinflußbarkeit von klinischer Bedeutung sind. Als protektive Faktoren, die durch epidemiologische Untersuchungen von A. H. Bowirrat (Tel Aviv) und X. Shifu (Shanghai) gestützt wurden, gelten bislang Rauchen und Schulausbildung. Die Wichtigkeit vaskulärer Risikofaktoren wurde von T. Erkinjuntti (Helsinki) unterstrichen, die nicht nur für sich Ursache einer Demenz sein können, sondern auch den klinischen Verlauf bei SDAT-Patienten negativ beeinflussen können.
D. M. Michaelson (Tel Aviv) stellte in seiner Übersicht die fünf Schlüsselmoleküle vor, die eine wichtige Rolle für die Initiierung oder die Schwere des Verlaufs der SDAT spielen. Zu diesen gehören die Proteine b-Amyloid (bAP), tau, Apolipoprotein E (ApoE) sowie die Präseniline 1 und 2. Die in der Vergangenheit nicht zuletzt wegen der familiären Häufigkeit und der Ähnlichkeit zu den bei Morbus Down gefundenen morphologischen und klinischen Veränderungen vermutete genetische Grundlage bei SDAT ist mittlerweile bestätigt, so daß laut I. Levy-Lahad (Jerusalem) die positive Familienanamnese einen Hauptrisikofaktor für diese Erkrankung darstellt: die drei bekannten zur "early-onset"-Variante (Beginn vor dem 60. Lebensjahr) der SDAT führenden Mutationen liegen dabei auf den Genen für das Amyloid-Precursor-Protein (APP, Chromosom 21) sowie Präsenilin-1 (Chromosom 14) und Präsenilin-2 (Chromosom 1); ein erhöhtes Erkrankungsrisiko ist zudem mit dem Allel e4 des ApoE-Gens (Chromosom 19) verbunden. Die zuvor propagierte Assoziation von ApoE und Polymorphismen des a-1-Antichymotrypsin-Gens als weiterem möglichen Risikofaktor konnte von B. Nacmias (Florenz) nicht bestätigt werden.
Pathophysiologie und Therapie
G. K. Wilcock (Bristol) betonte, daß Therapieansätze entweder einen Ausgleich des Neurotransmitter-, das heißt Acetylcholinmangels (ACh), oder die Prävention beziehungsweise Verzögerung des Neuronenuntergangs zum Ziel haben müssen, sei es durch Verhinderung der durch Amyloid- und Neurofibrillenablagerung provozierten Schäden oder durch Neurotrophine mit protektiver Wirkung an ACh-produzierenden Neuronen. Potentielle Probleme lägen dabei in der zerebralen Applikation und eventuellen Nebenwirkungen. D. M. Michaelson (Tel Aviv) fand in seinen Untersuchungen mit ApoE-defizienten ("knockout") Mäusen, daß diese Gedächtnismängel aufwiesen, die mit niedriger ACh-Konzentration und abnorm phosphoryliertem tau in Kortex und Hippocampus einhergingen. Nach gedeckten Schädel-Hirn-Traumen zeigten sie stärkere neurologische und kognitive Ausfälle als die Kontrollen, so daß ApoE einen neuroprotektiven Effekt zu haben scheint. Zur Untersuchung der bAPAblagerungen im Gehirn wurde von R. Pluta (Warschau) ein Tiermodell vorgestellt, bei dem nach Schädigung der Blut-Hirn-Schranke durch zerebrale Ischämie i.-v.-Injektionen von löslichem bAP durchgeführt wurden, die zu diffusen Plaques, Neuronenverlust und reaktiver Gliose führten. An einem weiteren Tiermodell für SDAT zeigten D. Bokonjic und N. Popovic (Belgrad), daß die nach Läsion des Nucleus basalis magnocellularis in Ratten auftretenden Verhaltensänderungen durch den ACh-Esterasehemmer Physostigmin antagonisiert wurden, während frühzeitige Allotransplantation von fetalem Kortex für eine Verbesserung der kognitiven Funktionen sorgte.
E. M. Landau (New York) berichtete über den indirekten Nachweis eines spezifischen bAP-Rezeptors im Rattenhirn. Injektion von Rattenhirn-RNA in Xenopus-Oozyten und deren anschließende Exposition gegen bAP führten dabei zur Aktivierung des Phosphatidyl-Inositol second messenger pathways mit erhöhter Ca2+Konzentration und Stimulierung der Proteinkinase C. Da beide Substanzen zu einer Hemmung der amyloidbildenden APPProteolyse führen, scheint bAP ein negatives Feedback auf seine eigene Synthese auszuüben, so daß die Stimulierung des bAP-Rezeptors einen potentiellen Therapieansatz bieten könnte. Unter der Vorstellung, daß die Plaque-Bildung durch Übergang löslicher a-Helix- in unlösliche b-Faltblattstruktur zustandekommt, setzten B. Solomon et al. (Tel Aviv) monoklonale Antikörper in vitro gegen das N-terminale Fragment des bAP ein und konnten dessen Aggregation zu Plaques nicht nur verhindern, sondern sogar durch Auflösung von präformiertem Amyloid rückgängig machen. I. Gozes (Tel Aviv) zeigte, daß die Retardierung junger ApoE-knockout-Mäuse durch intranasale Applikation eines VIP-Analogons verhindert werden konnte. Die neuroprotektive Wirkung werde dabei über eine Sekretion von Wachstumsfaktoren durch Gliazellen vermittelt, unter anderem durch den vor kurzem isolierten activity-dependend neurotrophic factor (ADNF), der Ähnlichkeiten zum hsp60 aufweist und in femtomolarer Konzentration wirkt.
Unter der Vorstellung, daß die durch Amyloidablagerungen induzierte Mikrogliaaktivierung und lokale inflammatorische Reaktionen eine wichtige Rolle in der Pathogenese der SDAT spielen, setzten O. Benesova et al. (Prag) das Antiphlogistikum Flobufen an Ratten ein und erzielten eine signifikante Verbesserung von Verhalten und Gedächtnis. Ähnliche Resultate erhielt A. Fisher (Ness-Ziona) mit dem Muscarin-Agonisten AF102B, der ein selektives Stimulans für M1-Rezeptoren im Rattenkortex darstellt. In Zell- und Slice-Kulturen des ZNS wirkten M1-Agonisten neuroprotektiv durch Unterdrückung der bAP-Synthese, erhöhte Sekretion von APP, Prävention der Bildung von sogenannten paired helical filaments durch reduzierte tau-Phosphorylierung sowie Apoptose-Inhibition; diese Effekte wurden durch die Wachstumsfaktoren NGF und bFGF verstärkt.
N. Bodick (Indianapolis) berichtete über klinische Erfahrungen mit Xanomelin, einem Muscarin-Agonisten mit hoher Aktivität an den Rezeptorsubtypen M1 und M4. Es zeigte sich eine signifikante Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten, des Verhaltens sowie der alltäglichen Aktivitäten. Als Wirkmechanismus wird ein reduzierter Bedarf der Nervenzelle an freiem Cholin zur ACh-Synthese angenommen, der seinerseits eine Reduktion des bei SDAT-Patienten zur Cholin-Bereitstellung gesteigerten Membranabbaus zur Folge hat. Unter der Vorstellung, daß eine exzitotoxische Schädigung durch Glutamat-Hyperaktivität für die Degeneration bei SDAT verantwortlich ist, führte S. Tekin (Istanbul) eine klinische Studie mit Lamotrigin durch, einem präsynaptischen Glutamat-Inhibitor, der bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Parkinson und amyotropher Lateralsklerose zerebroprotektiv wirksam ist. In einer Dosierung von 150 bis 300 mg/die kam es zu einer positiven Wirkung bei kognitiven Verlusten, nicht jedoch bei Verhaltensänderungen. L. Fornazzari (Santiago de Chile) berichtete über eine lateinamerikaweite Studie mit Nimodipin, einem üblicherweise bei zerebralen Vasospasmen nach Subarachnoidalblutung eingesetzten Kalzium-Antagonisten. In einer Dosierung von 30 mg/die über zwölf Wochen zeigten sich positive neurophysiologische Effekte bei SDAT und Multiinfarkt-Demenz, die mit mehreren Standardtests evaluiert wurden. Vorläufige Ergebnisse einer weiteren Großstudie wurden von R. Anand (New Hanover) vorgestellt, der ein präklinisches Profil des AChEsterasehemmers Exelon gab, der momentan bei 3 300 Patienten in elf Ländern eingesetzt wird. Das Medikament zeigt Hirnselektivität mit einer Präferenz für Kortex und Hippocampus und resultiert in einer Verbesserung globaler Funktionen und kognitiver Fähigkeiten sowie der Alltagsverrichtungen. Da es eine Halbwertzeit von zehn Stunden hat und nicht hepatisch metabolisiert wird, ist das Risiko von Nebenwirkungen und Interaktionen mit anderen Medikamenten gering.
Abschließend wies M. Davidson (Ramat Gan) darauf hin, daß trotz der Menge hinweisender bildgebender, laborchemischer oder psychologischer Untersuchungsverfahren noch keine spezifischen und sensitiven biologischen Marker zum Screening asymptomatischer Individuen auf SDAT existieren. Zukünftige Strategien im Umgang mit SDAT müssen daher laut Z. Khachaturian (New York) in der Zentralisierung von Forschungseinrichtungen und Ressourcen liegen mit dem Ziel, die Erkrankung und den Beginn der Pflegebedürftigkeit hinauszuzögern, die Anzahl der Patienten zu verringern und somit die Kosten der Langzeitversorgung zu senken.


Dr. med. Christian H. Rickert
Institut für Neuropathologie
Westfälische Wilhelms-Universität
Domagkstraße 19
48149 Münster

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