ArchivDeutsches Ärzteblatt14/2010Chronische myeloische Leukämie: Nilotinib senkt Risiko für Progress

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Chronische myeloische Leukämie: Nilotinib senkt Risiko für Progress

Dtsch Arztebl 2010; 107(14): A-670

Siegmund-Schultze, Nicola

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LNSLNS Bei der Erstlinien-Therapie der chronischen myeloischen Leukämie könnte sich ein Wechsel der Medikation anbahnen: Nilotinib verhindert den Übergang in ein fortgeschrittenes Stadium effektiver als der bisherige Standard Imatinib.

Patienten, bei denen eine chronische myeloische Leukämie (CML) diagnostiziert wird, werden im Allgemeinen mit Imatinib behandelt. Das Medikament ist zugelassen für Patienten in der chronischen und in der akzelerierten Phase der Erkrankung, sofern das Philadelphia-Chromosom (Ph+) nachgewiesen worden ist. Imatinib ist ein selektiver Inhibitor der BCR-ABL-Tyrosinkinase, einem Fusionsprodukt dieser Chromosomenaberration. Ziel der Therapie ist es, ein möglichst komplettes zytogenetisches und molekulares Ansprechen zu induzieren und Patienten dadurch in eine anhaltende, vollständige Remission zu bringen.

Je nach Stadium der Erkrankung wird ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) unter Imatinib-Therapie bei 65 bis 85 Prozent der Patienten erreicht: Die Zahl der Metaphasezellen im Knochenmark, die Ph-positiv sind, liegt dann unter der Nachweisgrenze.

Qualität des Ansprechens entscheidet über Prognose
Bei einer kompletten molekularen Antwort (CMR) lässt sich auch das BCR-ABL-Gen in Leukozyten des peripheren Blutes nicht mehr nachweisen, bei einer guten molekularen Response (MMR) liegt der Anteil der Leukozyten mit BCR-ABL-Gen bei unter 0,1 Prozent. „Die Qualität des Ansprechens ist entscheidend für die Prognose des Patienten“, sagte Priv.-Doz. Dr. med. Philipp le Coutre (Charité – Universitätsmedizin Berlin) zum Deutschen Ärzteblatt. „Die Remissionsdynamik, also ob der Patient innerhalb von sechs, zwölf oder 18 Monaten eine gute zytogenetische und molekulare Response hat, ist unwesentlich.“

Nilotinib, ein Tyrosinkinase-Inhibitor der zweiten Generation – bislang bei Imatinib-Unverträglichkeit oder schlechtem Ansprechen auf eine Imatinib-haltige Behandlung angewandt – verhindert wirksamer als Imatinib ein Fortschreiten der CML. Zugleich ist Nilotinib gut verträglich – in der Erstlinientherapie offenbar besser als bei vorbehandelten Patienten. Dies belegen die Ergebnisse der ENESTnd-Studie*, die Prof. Dr. med. Giuseppe Saglio (Universität Turin, Italien) bei der Jahrestagung der American Society of Hematology in New Orleans vorgestellt hat.

Es ist eine offene Phase-III-Studie: 846 Patienten mit neu diagnostizierter chronischer Ph-positiv-CML wurden zu gleichen Anteilen in drei Studienarme randomisiert: Nilotinib 400 mg oder 300 mg je zweimal täglich oder Imatinib 400 mg einmal am Tag (die Dosis konnte auf 800 mg pro Tag erhöht werden). Das Follow-up beträgt fünf Jahre. Ziel der Studie ist es, die Wirksamkeit und Sicherheit von Nilotinib mit Imatinib zu vergleichen. Primärer Endpunkt war die MMR nach zwölf Monaten. 28 Prozent der Patienten hatten ein nach dem Sokal-Score evaluiertes hohes Risiko. In den Score gehen Alter, Milzgröße, Anteil der Blasten im peripheren Blut und die Thrombozytenzahl ein.

Ein Jahr nach Behandlungsbeginn betrug die Rate der MMR 44 und 43 Prozent bei Patienten in den Nilotinib-Armen (600/800 mg), aber nur 22 Prozent in der Imatinib-Gruppe. Ebenfalls statistisch hochsignifikant unterschied sich die Wirksamkeit der Arzneien bei den Hochrisikopatienten: 41 und 32 Prozent betrug der Prozentsatz der MMR in den Nilotinib-Armen und 17 Prozent unter Imatinib. Die CCyR (zwölf Monate) betrug 80 und 78 Prozent in den Nilotinib-Armen und 65 Prozent unter Imatinib. Entscheidend sei, dass nur bei zwei Patienten unter niedriger dosiertem Nilotinib und einem Patienten in der Gruppe mit höherer Nilotinib-Dosierung (0,7 und 0,4 Prozent) die Krankheit progredierte – im Vergleich zu elf Patienten (3,9 Prozent) unter Imatinib.

Effektivste Substanz sollte zuerst angewandt werden
„Nilotinib könnte ein neuer Standard für die Erstlinientherapie werden, weil es sinnvoll ist, jene Me-dikamente zuerst anzuwenden, die den Übergang der Erkrankung in ein fortgeschrittenes Stadium am wirksamsten verhindern“, resümierte Saglio.

Myelosuppressionen (Grad III/IV) waren unter Imatinib ausgeprägter als bei Nilotinib-Behandlung, ebenso die Ödembildung. Unerwünschte Effekte auf den Stoffwechsel der Leber traten dagegen unter Nilotinib häufiger auf als unter Imatinib (erhöhte Lipase-, Bilirubin- und Glukosewerte). Die kardiale Verträglichkeit war gut: Kein Patient hatte im EKG eine Verlängerung der QT-Strecke (frequenzkorrigiert) von mehr als 500 Millisekunden. Wegen unerwünschter Wirkungen unterbrachen sieben, elf und neun Prozent der Probanden (Nilotinib 600, 800 mg, Imatinib) die Therapie. „Sollte die Indikation für Nilotinib auf die Erstlinientherapie von CML erweitert werden, wäre dies ein wirklicher Gewinn für die Patienten“, sagte le Coutre. Die Europäische Arzneimittelagentur prüft derzeit die Zulassung von Nilotinib zur Therapie unvorbehandelter CML.
Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

*ENESTnd-Studie: Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials of Newly Diagnosed Ph+-CML Patients
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