ArchivDeutsches Ärzteblatt33/1997Diagnostik und Differentialdiagnostik des Dengue-Fiebers

MEDIZIN: Kurzberichte

Diagnostik und Differentialdiagnostik des Dengue-Fiebers

Schmitz, Herbert

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LNSLNS Das Dengue-Fieber ist die häufigste Viruskrankheit, die Touristen aus den Tropen mitbringen. Die Krankheit ist in fast allen tropischen und subtropischen Regionen verbreitet und wird durch den Biß infizierter blutsaugender Mücken (A. aegypti) übertragen. Besonders viele Dengue-Infektionen kommen in Südostasien und in der Karibik vor, auch wird gelegentlich über Epidemien in Südamerika und Indien berichtet. Bemerkenswert ist, daß die afrikanische Bevölkerung wohl Antikörper aufweist, aber offenbar die Infektion subklinisch übersteht. Europäer können sich auch dort ein schweres Dengue-Fieber zuziehen. Allerdings kommt dies aufgrund unserer Daten im Vergleich zu anderen Regionen selten vor.
Durch Zunahme des Reiseverkehrs in tropische Regionen treten natürlich auch immer häufiger Infektionen bei deutschen Touristen auf. Wir haben 1996 aufgrund positiver serologischer Befunde bei 371 Patienten den Verdacht auf eine Dengue-Infektion ausgesprochen. Nur bei einem Teil (127) konnte die Diagnose durch Titeranstiege und Nachweis von IgM-Antikörpern zusätzlich erhärtet werden. Da das Krankheitsbild wegen der mangelnden Kenntnisse über Tropenkrankheiten bei deutschen Ärzten wenig bekannt ist, wird in vielen Fällen trotz entsprechender Anamnese und Symptomatik nicht an ein Dengue-Fieber gedacht.
Das klinische Erscheinungsbild des Dengue-Fiebers ist allerdings auch nicht sehr charakteristisch. Dennoch gibt es einige Anhaltspunkte, die nach einem Tropenaufenthalt den Verdacht auf ein Dengue-Fieber lenken können. Nach einer Inkubationszeit von drei bis sieben Tagen kommt es zu einem abrupten Krankheitsbeginn mit hohem Fieber. Viele Patienten klagen anfangs über retrobulbäre Kopfschmerzen. Typisch sind aber die Gelenkschmerzen sowohl in der Wirbelsäule als auch in Armen und Beinen. Es besteht schweres Krankheitsgefühl, obwohl das Fieber schon nach wenigen Tagen abklingt. Dabei kann ein Exanthem auftreten. Bei der Blutuntersuchung finden sich eine deutliche Verminderung der Thrombozyten und eine leichte Erhöhung der Transaminasen. Das Blutbild zeigt eine relative Lymphozytose. In Europa geht von den Patienten keine Infektionsgefahr aus, da die entsprechenden Insekten fehlen.
Ein besonderes Problem ist, daß man Dengue-Fieber mehrfach bekommen kann. Es gibt vier unterschiedliche Dengue-Virus-Typen (1, 2, 4, 5), und nach einer durchgemachten Dengue besteht nur wenige Wochen bis Monate eine Kreuzimmunität. Danach kann man sich wieder ein Dengue-Fieber mit einem anderen Serotyp zuziehen, wenn man erneut in die Tropen kommt. Wichtig für die Klinik des Dengue-Fiebers ist, daß eine zweite Dengue-Infektion häufig schwerer verläuft als die erste. Generell verläuft das Dengue-Fieber besonders schwer im Kindesalter, insbesondere auch die Zweitinfektion, die als Dengue-Hämorrhagisches Fieber (DHF) in Erscheinung treten kann und viele Todesfälle bei kleinen Kindern in Südostasien verursacht. Naturgemäß ist wegen der fehlenden Exposition ein Dengue-Hämorrhagisches Fieber bei europäischen Kindern nur nach häufigeren Tropenreisen zu erwarten. Nach unseren Erfahrungen in den Philippinen können auch Erstinfektionen mit Dengue Typ 2 bei Kindern schwer verlaufen.
Labordiagnostik
Schon wegen der möglichen Folgen einer Mehrfachexposition, aber auch zur Differentialdiagnose (zum Beispiel Malaria), sollte bei Verdacht auf Dengue-Fieber eine virologisch-serologische Diagnostik erfolgen. Antikörper bestimmt man mit dem Hämagglutinations-Hemmungstest (HHT) (2) unter Verwendung von Gewebekulturantigen, aber auch mit der Immunfluoreszenz (1). Bei letzterer Methode werden nur IgGAntikörper erfaßt, so daß nach einer frischen Infektion Antikörper später als im HHT nachgewiesen werden (Grafik). Das gleiche Gewebekultur-Antigen kann auch verwendet werden, um IgM-Antikörper mit einer "µcatching"-ELISA-Technik nachzuweisen (5). Dabei ist zu bedenken, daß IgM-Antikörper bei Zweitinfektionen, aber auch bei einem Teil der Erstinfektionen, nicht nachzuweisen sind. Jedoch lenkt schon ein hoher Titer im HHT nach einer Tropenreise den Verdacht auf eine Dengue-Virusinfektion.
Da eine Reihe von verwandten Flaviviren Antikörper hervorrufen, die mit Dengue-Virus kreuzreagieren, können nachgewiesene Antikörper theoretisch auch durch andere Flaviviren induziert sein. So lassen sich zum Beispiel auch nach einer Gelbfieberimpfung oder nach einer FSME-Infektion niedrige kreuzreagierende Antikörper-Titer gegen Dengue mit dem HHT oder in der Immunfluoreszenz nachweisen. Zum Glück finden sich nach einer durchgemachten Dengue deutlich höhere Titer gegen Dengue-Antigen als nach FSME-Infektion oder Gelbfieber-Impfung. Eine genaue Differenzierung ist aber serologisch nur durch aufwendige Neutralisationsteste möglich, und selbst bei diesem Verfahren gibt es gelegentlich Kreuzreaktionen. Meist ist es aus klinischer Sicht ausreichend, in Verbindung mit der Anamnese (Reiseland) die Diagnose einer akuten Flavivirusinfektion stellen zu können. Zusätzlich ist es aber seit einigen Jahren möglich, auch die Dengue-RNA im Serum der Patienten mittels Umschreibung und Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) nachzuweisen. Durch eine geschickte Verwendung verschiedener Primer kann sogar zwischen den verschiedenen Denguetypen und dem eng verwandten West-Nil- oder JapanEnzephalitis-Virus unterschieden werden (3, 4). Der Nachweis läßt sich allerdings nur in den ersten Tagen nach Ausbruch der Krankheit führen (6).
Differentialdiagnose
Bei einer Vielzahl von Tropenrückkehrern sind trotz der typischen Anamnese einer fieberhaften Dengue-artigen Erkrankung nach Insektenstichen in den Tropen keine Antikörper gegen Dengue-Viren nachzuweisen. Je nach Reiseland können eine Vielzahl von Tropenviren die Symptome einer Dengue hervorrufen. Dabei tritt jedoch in unserem Untersuchungsmaterial das Dengue-Fieber zirka zehnmal häufiger auf als alle anderen Erkrankungen zusammen. Die verschiedenen Erreger sind in der Tabelle zusammengefaßt.
Nach Aufenthalten in Indien und Südostasien werden gelegentlich Chikungunya-Virusinfektionen festgestellt, die klinisch schwerer als das Dengue-Fieber verlaufen können. In Australien kommen statt des Dengue-Fiebers fast ausschließlich Infektionen mit dem Ross-River-Virus vor, wobei die Gelenkbeschwerden monatelang persistieren können. Kürzlich wurde in Zentralafrika über eine starke Zunahme des O’Nyong-Nyong-Fiebers berichtet, nachdem viele Jahre keine Infektionen mehr festgestellt worden waren. Die letzteren beiden Viren gehören zur Familie der Alphaviridae, die zusammen mit den Flaviviridae früher der großen Gruppe der Arthropode borne-(Arbo-)Viren zugerechnet wurden. Da Alphaviren fast doppelt so groß wie Flaviviren sind und auch sehr differierende RNA-Sequenzen und Replikationsmechanismen haben, hat man die taxonomische Einheit der Arboviren aufgegeben. Schließlich seien noch die seltenen Infektionen durch das West-Nil-Virus erwähnt, das mit dem Dengue-Virus eng verwandt ist, aber im Unterschied zu diesem häufig eine Meningoenzephalitis verursachen kann. Dengue-ähnliche Erkrankungen können weiterhin durch das Rift-TalVirus verursacht werden, das wie alle Bunyaviren in mehreren Varianten vorkommt und ganz unterschiedliche Symptome wie Arthralgien, aber auch Enzephalitiden, Retinitiden und schwere Blutungen hervorrufen kann. Alle Viren werden durch Stechmücken (Aedes, Culex) übertragen. Beim Rift-Tal-Virus steht allerdings die Ansteckung durch Blutkontakt mit Schlachttieren im Vordergrund. Eine klinische Zuordnung zu einem Erreger ist bei all diesen Infektionen schwer möglich. Für eine exakte Serodiagnose stehen aber ImmunfluoreszenzMethoden oder der HHT zur Verfügung.
Diskussion
Die Vielzahl der Erreger mit Dengue-Fieber-ähnlichen Symptomen und die Heterogenität auch innerhalb einer Gruppe läßt die Problematik einer alle Erreger abdeckenden Schutzimpfung deutlich werden. In der Tat sind gegen keinen der in der Tabelle aufgelisteten Erreger Impfstoffe im Handel. Auch ein zukünftiger Impfstoff gegen Dengue-Fieber sollte möglichst gegen alle vier Typen Immunität verleihen, da sonst mit einer Verstärkung des Krankheitsbildes bei einer Dengue-Virusinfektion zu rechnen ist. Generell werden bei guter klinischer Betreuung fast alle DengueVirusinfektionen ohne ernste Folgen überstanden. Allerdings würde man sich spezifischere Tests wünschen, die zwischen den verschiedenen Dengue-Typen einfacher differenzieren könnten. So kann durch Bestimmung der Antikörper nicht zwischen einer Infektion mit Dengue-Virus und dem verwandten Japan-Enzephalitis-Virus unterschieden werden, wohl aber klinisch. Hier zeigt sich immerhin die Stärke des verbesserten Nukleinsäurenachweises (RT-PCR), der allerdings in der Routine nur in ausgewählten Fällen zur Anwendung kommen wird.
Schließlich muß noch darauf hingewiesen werden, daß alle hier genannten labordiagnostischen Verfahren auf selbstentwickelten Tests beruhen, wobei die verschiedenen Viren unter Hochsicherheitsbedingungen kultiviert werden müssen. Auch geht selbst von der nackten Positiv-Strang- RNA des Dengue-Virus noch Infektiosität aus, so daß relativ aufwendige Inaktivierungsverfahren nötig sind, um ohne großen Infektionsschutz mit dem Antigen Diagnostik betreiben zu können.
Anstelle von Impfungen können den Reisenden bestimmte Verhaltensregeln mitgegeben werden. So kann man sich mit Repellentien der Insekten erwehren. Außerdem sollten Touristen bei Fieberzuständen mit Blutungsneigung (Dengue-Fieber) möglichst keine Präparate einnehmen, die Acetylsalicylsäure enthalten, sondern auf andere Antipyrethika ausweichen. Jedenfalls muß bei Reisen in tropische Regionen immer mit einem Dengue-ähnlichen Fieber gerechnet werden, auch bei den sonst so problemlosen Pauschalreisen.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1997; 94: A-2137-2139
[Heft 33]


Literatur
1. Boonpucknavig S, Vuttivirojana O, Siripont J, Futrakul P, Nimmannitya S: Indirect fluorescent antibody technic for demonstration of serum antibody in dengue hemorrhagic fever. Am J Pathol 1975; 64: 365-371.
2. Clarke DH, Casals J: Techniques for hemagglutination and hemagglutination-inhibition with arthropod-borne viruses. Am J Trop Med Hyg 1958; 7: 561-573.
3. Igarashi A, Tanaka M, Morita K et al.: Detection of West Nile and Japanese encephalitis viral genome sequences in cerebrospinal fluid from acute encephalitis cases in Karachi, Pakistan. Microbiol Immunol 1994; 38: 827-830.
4. Lanciotti RS, Calisher CH, Gubler DJ, Chang GJ, Vorndam AV: Rapid detection and typing of dengue viruses from clinical samples by using reverse transcriptase-polymerase chain reaction. J Clin Microbiol 1992; 30: 545551.
5. Schmitz H, Emmerich P: Detection of specific IgM antibody to different flaviviruses by use of enzymelabelled antigens. J Clin Microbiol 1984; 19: 664-667.
6. Schmitz H, Emmerich P, ter Meulen J: Imported virus infections in Germany. Archives Virol 1996; 67-74 (Suppl 11).
Anschrift des Verfassers
Prof. Dr. med. Herbert Schmitz
Bernhard-Nocht-Institut für
Tropenmedizin
Bernhard-Nocht-Straße 74
20359 Hamburg

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