ArchivDeutsches Ärzteblatt34-35/1997Neue Wege zur Therapie des Schlaganfalls

MEDIZIN: Editorial

Neue Wege zur Therapie des Schlaganfalls

Hossmann, Konstantin-A.

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LNSLNS Der Schlaganfall ist in den modernen Industrienationen und damit auch in Deutschland nach den Herz-Kreislauferkrankungen und dem Krebs die dritthäufigste Todesursache. Viele Patienten, die einen Schlaganfall überleben, leiden an schweren neurologischen Ausfällen und bedürfen einer oft jahrelangen mühsamen Rehabilitation, um diese Ausfälle auch nur teilweise kompensieren zu können. Trotz intensiver experimenteller Forschung und unzähligen klinischen Therapiestudien sind die Behandlungserfolge bescheiden, und viele Ärzte nehmen dem Schlaganfall gegenüber eine eher defätistische Einstellung ein. In den vergangenen Jahren sind aber in der Schlaganfallforschung bedeutende Fortschritte erzielt worden, die eine optimistischere Grundhaltung rechtfertigen. Ein Ergebnis epidemiologischer Untersuchungen ist die Erkenntnis, daß eine Reihe von Risikofaktoren - allen voran die Hypertonie - die Wahrscheinlichkeit eines Schlaganfalles um ein Vielfaches erhöhen, und die konsequente Behandlung derartiger Risikofaktoren ermöglicht eine wirkungsvolle Prävention. Der Übersichtsartikel der Forschergruppe "Schlaganfallprävention", welcher in dieser Ausgabe des Deutschen Ärzteblattes erscheint, belegt mit eindrucksvollen Zahlen, welche Bedeutung der Prävention des Schlaganfalles zukommt und welche Maßnahmen hierfür ergriffen werden sollten.
Aber selbst dann, wenn das Auftreten eines Schlaganfalles nicht verhindert werden kann, sind die Chancen einer wirkungsvollen Behandlung sehr viel besser, als noch vor wenigen Jahren angenommen wurde. Obwohl derzeit noch deutliche Diskrepanzen zwischen den experimentellen und klinischen Ergebnissen bestehen, verfügen wir über ein zunehmend besseres Verständnis der Pathophysiologie des Schlaganfalles und damit auch über den Schlüssel zu einer zielgerichteten Therapie.
Die Fortschritte auf diesem Gebiet lassen sich auf drei rasch expandierende Forschungsfelder zurückführen: die rasante Entwicklung auf dem Gebiete der bildgebenden Meßverfahren, die Aufklärung komplexer pathophysiologischer Interaktionen mittels molekularbiologischer und gentechnischer Methoden und die gezielte Entwicklung von Wirkstoffen, die an den Schaltstellen pathobiochemischer Kaskaden eingreifen und damit die Ausbildung einer ischämischen Zellschädigung verhindern.
Bildgebende Meßverfahren
Auf dem Gebiet der bildgebenden Meßverfahren kommt der Positronen-Emissions-Tomographie sowie der funktionellen und spektroskopischen NMRBildgebung besondere Bedeutung zu. Beide Verfahren sind nichtinvasiv und lassen sich deshalb gleichermaßen im Experiment wie in der Klinik einsetzen. Mit der Positronen-Emissions-Tomographie können die Durchblutung, der Sauerstoffverbrauch und der Glukoseumsatz des Gehirns nichtinvasiv gemessen werden. Dadurch ist eine präzise Beurteilung der durch die Durchblutungsminderung verursachten metabolischen Störungen möglich (6). Die NMR-Bildgebung - und hier insbesondere die perfusions- und diffusionsgewichtete Kernspintomographie - ermöglicht eine sehr frühe Darstellung der ischämischen Gewebeschädigung und damit auch des zeitlichen Verlaufes des pathologischen Prozesses (7).
Wichtigstes Ergebnis derartiger Messungen ist die Beobachtung, daß das Volumen des ischämischen Hirninfarktes auch bei gleichbleibender Durchblutungsminderung über viele Stunden hinweg wächst und daß allein durch die Verhinderung dieses Wachstums Reduktionen des Infarktvolumens um bis zu 50 Prozent erreicht werden können. Als Mechanismen des Infarktwachstums sind eine Vielzahl molekularer, hämodynamischer und funktioneller Störungen identifiziert worden, die sich am griffigsten unter dem Begriff "Dysregulation" zusammenfassen lassen. So bewirken Störungen der Koppelung zwischen Hirnmetabolismus und Hirndurchblutung bei funktioneller Belastung - etwa einer transienten Zelldepolarisation - relative Energiedefizite, die im Sinne einer "Angina cerebri" zu Sekundärschäden in der Infarktrandzone führen können (1).
Programmierter Zelltod
Ein anderes Beispiel ist die Fehlaktivierung genomischer Abläufe, die zum programmierten Zelltod und damit zum Zellsuizid führen (9). In der Ontogenese ist dieser als "Apoptose" bezeichnete Vorgang sinnvoll und notwendig, um während der Zellteilungsphase die für die Funktion des Hirnes entbehrlichen Zellen zu eliminieren. Im ausgereiften Hirn können jedoch die durch Apoptose verlorengegangenen Zellen nicht durch Teilung ersetzt werden. Daher führt dieser Vorgang zu Parenchymverlusten und damit zu einer Verstärkung der ischämischen Gewebeschädigung. Weiterhin kommt es zu Dysregulationen im Bereich der Blut-Gefäß-Interaktionen. Adhäsionen von polymorphonukleären Leukozyten am Gefäßendothel, die bei traumatischer Gefäßverletzung, nicht aber bei ischämischen Durchblutungsstörungen sinnvoll sind, führen zur Bildung von freien Radikalen und damit zu peroxidativen Veränderungen, die eine ganze Kaskade pathobiochemischer Abläufe bis hin zur Nervenzelldegeneration auslösen können (13).
Tiermutanten
Da diese und andere Abläufe genetisch determiniert sind, ist es möglich, deren pathophysiologische Bedeutung in Tiermutanten zu untersuchen, bei denen das betroffene Gen entweder ausgeschaltet oder überexprimiert wird. So konnte gezeigt werden, daß die Ausschaltung von Genen wie ICE oder p53, die als positive Regulatoren an der Apoptose beteiligt sind, zu einer Verkleinerung des ischämischen Hirninfarktes führt (4, 5), während die Ausschaltung des die Apoptose hemmenden Gens bcl-2 eine Verstärkung der ischämischen Hirnschädigung bewirkt (9). Andere Beispiele genetisch kontrollierter Schädigungsmechanismen sind die Abhängigkeit des Infarktvolumens von der Stärke der Expression der neuronalen StickoxydSynthetase, die eine Schlüsselrolle für die stickoxydabhängige, pathobiochemische Kaskade der ischämischen Nervenzellschädigung spielt (8), oder die Verkleinerung von Infarkten bei Tieren, die Superoxyd-Dismutase überexprimieren und dadurch in der Lage sind, die im Verlauf der Ischämie auftretenden freien Sauerstoffradikale zu eliminieren (3).
Aus der Kenntnis dieser und weiterer molekularer Abläufe sind in den vergangenen Jahren Wirkstoffe entwickelt worden, die gezielt in diese Prozesse eingreifen. Neben freien Radikalenfängern sind dies insbesondere Agonisten oder Antagonisten von Rezeptoren, die an pathophysiologischen Signaltransduktionskaskaden beteiligt sind. Erste positive Ergebnisse sind auch mit gentechnischen Maßnahmen erzielt worden, mit Hilfe derer neuroprotektive Gene wie das die Apoptose hemmende Gen bcl-2 (10) oder ein Interleukin-1-Rezeptorantagonist (2) durch virale Vektoren in das Hirn eingebracht wurden.
Thrombolyse
Besondere Aktualität für die Schlaganfallbehandlung haben seit kurzem die Thrombolytika gewonnen. Da bekannt ist, daß bis zu 80 Prozent der ischämischen Hirninfarkte auf Gefäßthrombosierungen beruhen, ist es naheliegend, die Blutgerinnsel durch Thrombolyse aufzulösen. Dieser Therapieansatz ist nicht neu, aber in der Vergangenheit wurden thrombolytische Maßnahmen wegen des hohen Blutungsrisikos immer wieder in Frage gestellt. Durch die Entwicklung neuer rekombinanter Thrombolytika, den Ausschluß von Primärblutungen durch nichtinvasive bildgebende Verfahren und die Einengung der Behandlungsindikation auf die ersten drei Stunden nach Auftreten der neurologischen Symptomatik konnte das Blutungsrisiko deutlich vermindert werden. In einer kontrollierten Studie aus den Vereinigten Staaten konnte deshalb erstmalig eine signifikante, wenn auch bescheidene Besserung der neurologischen Symptomatik nachgewiesen werden (11). Das Potential dieser Therapie ist aber keineswegs ausgeschöpft, da aus experimentellen Untersuchungen hervorgeht, daß die Thrombolyse mit Sekundärkomplikationen behaftet ist, die ihrerseits einer Therapie zugängig sind. Entsprechende Kombinationstherapien werden derzeit intensiv erforscht, und es kann damit gerechnet werden, daß in naher Zukunft deutlich bessere Therapieerfolge erzielt werden.
Klinische Perspektiven
Dieser grundsätzlich optimistischen Einschätzung der Möglichkeiten einer Schlaganfalltherapie steht die ernüchternde Bilanz gegenüber, daß die meisten experimentell erfolgreichen Therapieschemata unter klinischen Bedingungen versagt haben. Als Grund wird häufig genannt, daß das Gefäßsystem des Schlaganfallpatienten im Gegensatz zum Versuchstier pathologisch verändert ist und daß die klinische Therapie meist sehr viel später als im Experiment eingeleitet wird. Aber selbst wenn diese Umstände im experimentellen Ansatz berücksichtigt werden, sind die Diskrepanzen zur Klinik unverkennbar. Der Hauptgrund dürfte deshalb darin liegen, daß es bei der Vielzahl der zum Hirninfarkt führenden Pathophysiologien kein Allheilmittel gibt. So sind beispielsweise freie Radikalenfänger vornehmlich bei reversiblen, nicht aber bei permanenten Gefäßverschlüssen wirksam. Der Nachweis einer therapeutischen Wirkung in einem auf diesen Wirkungsmechanismus ausgerichteten Tierexperiment bedeutet deshalb nicht, daß die gleiche Therapie auch unter anderen zum Schlaganfall führenden Bedingungen zum Erfolg führt. In Zukunft wird man deshalb eine sehr viel präzisere Differenzierung der individuellen Schädigungsmechanismen durchführen müssen, um eine gezielte Therapie einleiten zu können. Mit den neuen bildgebenden Meßverfahren ist es bereits jetzt möglich, Art und Grad der Gewebeschädigung sehr viel besser als mit den bisherigen neurologischen Untersuchungsmethoden zu definieren, und manches spricht dafür, daß die Berücksichtigung individueller Schädigungs-"Signaturen" (12) zu verbesserten Behandlungsergebnissen führen wird. Wenn es gelingt, eine konsequente Prävention mit derartigen gezielten Therapieansätzen zu ergänzen, dann besteht auch eine Chance, die Mortalität und Morbidität des Schlaganfalles zu senken. Es sollte alle Anstrengungen wert sein, dieses Ziel zu erreichen.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1997; 94: A-2192-2194
[Heft 34-35]


Literatur:
1. Back T, Kohno K, Hossmann KA: Cortical negative DC deflections following middle cerebral artery occlusion and KCl-induced spreading depression - Effect on blood flow, tissue oxygenation, and electroencephalogram. J Cerebral Blood Flow Metabolism 1994; 14: 12-19.
2. Betz AL, Yang GY, Davidson BL: Attenuation of stroke size in rats using an adenoviral vector to induce overexpression of interleukin-1 receptor antagonist in brain. J Cerebral Blood Flow Metabolism 1995; 15: 547-551.
3. Chan PH, Kinouchi H, Epstein CJ et al.: Role of superoxide dismutase in ischemic brain injury - Reduction of edema and infarction in transgenic mice following focal cerebral ischemia. Progress in Brain Research 1993; 96: 97-104.
4. Crumrine RC, Thomas AL, Morgan PF: Attenuation of p53 expression protects against focal ischemic damage in transgenic mice. J Cerebral Blood Flow Metabolism 1994; 14: 887-891.
5. Hara H, Fink K, Endres M et al.: Attenuation of focal cerebral ischemic injury in transgenic mice expressing a mutant ICE inhibitory protein. J Cerebral Blood Flow Metabolism 1997 (in press).
6. Heiss WD, Herholz K: Assessment of pathophysiology of stroke by positron emission tomography. Eur J Nuclear Med 1994; 21: 455-465.
7. Hossmann KA, Hoehn-Berlage M: Diffusion and perfusion MR imaging of cerebral ischemia. Cerebrovascular Brain Metabolism Reviews 1995; 7: 187-217.
8. Huang ZH, Huang PL, Panahian N, Dalkara T, Fishman MC, Moskowitz MA: Effects of cerebral ischemia in mice deficient in neuronal nitric oxide synthase. Science 1994; 265: 1883-1885.
9. Linnik MD: Role of apoptosis in acute neurodegenerative disorders. Restorative Neurology Neuroscience 1996; 9: 219-225.
10. Linnik MD, Zahos P, Geschwind MD, Federoff HJ: Expression of bcl-2 from a defective herpes simplex virus-1 vector limits neuronal death in focal cerebral ischemia. Stroke 1995; 26: 1670-1674.
11. Marler JR et al.: Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 1581-1587.
12. Welch KMA, Windham J, Knight RA et al.: A model to predict the histopathology of human stroke using diffusion and T-2-weighted magnetic resonance imaging. Stroke 1995; 26: 1983-1989.
13. Zoppo del GJ, Schmid-Schönbein GW, Mori E, Copeland BR, Tan CM: Polymorphonuclear leucocytes occlude capillaries following middle cerebral artery occlusion and reperfusion in baboons. Stroke 1991; 22: 1276-1283.


Anschrift des Verfassers
Prof. Dr. med. Konstantin-A. Hossmann
Max-Planck-Institut für
Neurologische Forschung
Gleuelerstraße 50
50931 Köln

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