ArchivDeutsches Ärzteblatt19/2010Internistenkongress: Gendereffekte von Arzneimitteln

MEDIZINREPORT

Internistenkongress: Gendereffekte von Arzneimitteln

Siegmund-Schultze, Nicola

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LNSLNS Geschlechts- und altersspezifische Unterschiede von Medikamentenwirkungen werden häufig erst nach der Markteinführung erkannt. Ein Grund dafür ist, dass diese Gruppen in klinischen Studien unterrepräsentiert sind.

Frauenherzen schlagen anders: Dies trifft auch für die erwünschten und unerwünschten Wirkungen von kardiovaskulären Arzneimitteln zu. So haben Frauen ein höheres Risiko für medikamenteninduzierte Arrhythmien. Foto: Fotolia
Frauenherzen schlagen anders: Dies trifft auch für die erwünschten und unerwünschten Wirkungen von kardiovaskulären Arzneimitteln zu. So haben Frauen ein höheres Risiko für medikamenteninduzierte Arrhythmien. Foto: Fotolia
Die Komplexität der Pharmakotherapie in Bezug auf die Wirksamkeit und Sicherheit der Medikamente wächst rasant: Es gibt immer mehr Hochbetagte, die mehrere Wirkstoffe unterschiedlicher Substanzklassen erhalten. Nach den Daten der europäischen Pro-Age-Studie (PRevention in Older people – Assessment in GEneralists’ practices), die eine Hamburger Kohorte mit 2 462 selbstständig lebenden, nichtdementen Menschen im Alter von 60,2 bis 99 Jahren einschließt, erhalten 28 Prozent dieser Altersgruppe mindestens fünf verschiedene Arzneimittel; bei den über 80-Jährigen wurden 33,8 Prozent mit mehr als fünf verschiedenen Medikamenten behandelt, wie Prof. Dr. med. Wolfgang von Renteln-Kruse (Hamburg) berichtete.

Drei bis acht Prozent aller Krankenhausaufnahmen lassen sich Schätzungen zufolge auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) zurückführen. Je älter Patienten sind und je mehr Medikamente eingenommen werden, desto häufiger sind UAW die Ursache für eine Einweisung in die Klinik.

Deshalb bedeute Fortschritt in der Arzneitherapie nicht in erster Linie, dass neue Wirkstoffe auf den Markt gebracht würden; mindestens ebenso relevant sei die Entwicklung von Konzepten, um die Anwendung von Pharmaka wirksamer und sicherer zu machen, so der Tenor beim Kongress. „In die Kontrolle von Arzneimittelverordnungen müssen insgesamt zunehmend computergestützte Programme integriert werden“, sagte Kongresspräsident Prof. Dr. med. Jürgen Schölmerich (Regensburg). „Vor allem bei multimedizierten Patienten sollte regelhaft geprüft werden, welche Mittel entbehrlich sind – in der Klinik ein- bis zweimal pro Woche.“

Alter und Geschlecht beeinflussen über Pharmakokinetik und -dynamik die Arzneimittelwirkungen wesentlich, finden in der Praxis aber noch zu wenig Berücksichtigung, erklärte der Vorsitzende der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, Prof. Dr. med. Wolff-Dieter Ludwig (Berlin). Eine Ursache liegt darin, dass das Geschlecht als Einflussparameter noch komplexer und weniger erforscht ist als das höhere Lebensalter. Zu selten würden in den Zulassungsstudien die Daten der Medikamentenwirkungen nach Geschlecht differenziert, so dass viele für Frauen unerwünschte Effekte erst retrospektiv bekannt würden, wenn ein Medikament schon auf dem Markt sei, sagte Prof. Dr. med. Vera Regitz-Zagrosek (Charité – Universitätsmedizin Berlin).

Die physiologischen Unterschiede beruhten im Wesentlichen auf den Folgen einer geschlechtsspezifischen Regulation der Expression von Genen, die für Enzyme des Arzneimittelmetabolismus codieren oder für Sexual- und Wachstumshormone. So unterscheiden sich die Aktivitäten der Isoenzyme aus dem Zytochrom-P450-System, die in den Metabolismus zahlreicher Medikamente involviert sind.

Auf eine höhere Aktivität von CYP-2D6 bei Männern wird die bessere Verträglichkeit bestimmter Betablocker wie Propanolol und Metoprolol bei männlichen Patienten zurückgeführt; im Körper von Frauen akkumulieren diese Substanzen leichter, mit der Folge von durchschnittlich deutlich höheren Plasmakonzentrationen (40 bis 80 Prozent) und höheren UAW-Raten bei Frauen: für Metoprolol zum Beispiel 25 versus fünf Prozent.

Interaktionen mit Johanniskrautpräparaten
Unterschiede gibt es auch bei den Antidepressiva: „Auf trizyklische Substanzen sprechen Männer besser an als Frauen, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer wiederum wirken im Allgemeinen besser bei Frauen, wenn sie noch vor der Menopause sind, aber schlechter bei postmenopausalen Frauen und bei Männern“, erläuterte Regitz-Zagrosek. Ob dies auch für die Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer gelte, sei derzeit noch nicht geklärt.

Frauen, die Kontrazeptiva nähmen, müssten auf Interaktionen mit rezeptfreien Johanniskrautpräparaten hingewiesen werden. Da das Pflanzenextrakt das CYP-450-System induziere, würden die Konzentrationen von Kontrazeptiva um bis 80 Prozent reduziert: „Das bedeutet faktisch einen fehlenden Empfängnisschutz.“ Auch Carbamazepin sei ein starker Induktor von Enzymen des CYP-450-Systems und mindere die Effektivität von Kontrazeptiva.

Gerinnungshemmende Substanzen aus der Klasse der Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten rufen bei Frauen doppelt so häufig Blutungen hervor wie bei Männern (acht versus circa vier Prozent). „Ursache für die Differenzen ist hier vermutlich eine bei Frauen verringerte Nierenfunktion und renale Clearance des Medikaments“, sagte Regitz-Zagrosek. Vor der Anwendung dieser Substanzen sei es wichtig, die Kreatinin-Clearance zu bestimmen und die Dosis anzupassen, wenn der Wert unter 50 ml/min liege. Das Messen des Kreatinins im Serum eigne sich nicht dazu. „Vor allem ältere und kleinere Frauen sind durch GPIIa/IIIb-Rezeptorantagonisten blutungsgefährdet“, fügte die Kardiologin hinzu.

Große Unterschiede gibt es auch bei der Prophylaxe kardiovaskulärer Ereignisse durch Acetylsalicylsäure (ASS). Primärpräventiv angewandt ergab sich bei Männern eine statistisch signifikante Risikoreduktion um 30 Prozent für Myokardinfarkte, nicht aber bei Frauen (-0,3 Prozent). Zur Primärprävention des Schlaganfalls hingegen könne ASS für Frauen sinnvoll sein. „Hier hat sich für Männer kein Vorteil ergeben“, sagte Regitz-Zagrosek: „Diese Unterschiede verstehen wir noch nicht.“

Gefährliche Arrhythmien
Bekannt ist dagegen, dass Sexualhormone die elektrophysiologischen Eigenschaften des Myokards beeinflussen: Östrogen verlängert die QT-Zeit, während Testosteron das QT-Intervall verkürzt. Verlängerte QT-Zeiten gehen häufig mit den potenziell lebensbedrohlichen Arrhythmien vom Typ Torsade de pointes einher. So haben Frauen ein höheres Risiko für medikamenten-induzierte Arrhythmien, wie sie das Antiarrhythmikum Sotalol in allen Dosierungen und allen Altersgruppen hervorrufen kann.

Auch die Einnahme von Antiinfektiva wie Erythromycin und Pentamidin geht mit einem erhöhten Risiko für QT-Zeitverlängerungen bei Frauen einher, ebenso die des Opioidagonisten Methadon oder des Antipsychotikums Pimozid.

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) habe vor kurzem rechtzeitig reagiert, indem ein klinisch weit entwickeltes neues Klasse-III-Antiarrhythmikum wegen einer signifikanten Verlängerung der QT-Zeit bei Frauen keine Zulassung erhalten habe, so Regitz-Zagrosek.

Beim ACE-Hemmer Captopril habe sich erst in einer Studie nach der Markteinführung gezeigt, dass die Substanz die kardiovaskuläre Mortalität in der Untergruppe der hypertensiven Frauen nicht wesentlich senke im Gegensatz zu männlichen Patienten (Reduktion der Sechsmonatsmortalität um 51 Prozent). Für andere ACE-Hemmer wie Enalapril gebe es gar keine geschlechtsspezifischen Analysen. Die Rate der dermatologischen UAW von ACE-Hemmern sei bei Frauen circa 3,5-mal höher als bei Männern.

Solche geschlechtsspezifischen Differenzen und Zweifel führten möglicherweise dazu, dass Frauen mit Verdacht auf koronare Herzerkrankung in Deutschland weniger intensiv behandelt würden als Männer und nun teilweise deutlich unterversorgt seien, sagte Regitz-Zagrosek mit Bezug auf eine Untersuchung aus dem Jahr 2006 (Clin Res Cardiol 2006, 95[8]: 405–12). Dies gelte für ACE-Hemmer, Betablocker, Thrombozytenaggregationshemmer, aber auch für Statine, die bei Frauen genauso gut wirksam seien wie bei Männern.

Frauen dürften nicht wie bisher in klinischen Studien unterrepräsentiert bleiben. Das gelte besonders auch für die Phase I und II, denn in der früheren klinischen Entwicklung würden die UAW definiert. Einer Studie der FDA zufolge gebe es bei neun von 58 neuen Arzneimitteln signifikante geschlechtsspezifische Unterschiede, sagte die Kardiologin: „Wir müssen auch bei den für Deutschland relevanten Zulassungsbehörden darauf hinwirken, dass solche Unterschiede frühzeitig erkennbar sind.“ Das Bundesforschungsministerium unterstütze derzeit ein Projekt zum Aufbau einer Datenbank, in der für neun internistische Krankheitsbilder die geschlechtsspezifischen Unterschiede der Pharmakologie und -therapie auf der Basis systematischer Literaturrecherche dokumentiert würden. Die Datenbank könne vermutlich noch in diesem Jahr zur Verfügung stehen, ebenso wie eine erste deutsche Liste potenziell inadäquater Medikation bei Älteren. Sie soll Arzneimittel oder deren Kombinationen ausweisen, bei denen die Risiken mit guter Evidenz den potenziellen Nutzen überwiegen.

Cave: antihypertensive plus psychotrope Arzneimittel
Nach der Deutschen Pharmakovigilanz-Studiengruppe sind schwere UAW bei über 70-Jährigen vor allem durch orale Antidiabetika, Diuretika, Digitoxin, Betablocker, ACE-Hemmer und nichtsteroidale Antiphlogistika beziehungsweise Medikamentenkombinationen verursacht. Renteln-Kruse berichtete über eine eigene Studie, in der bei 100 Patienten die Medikation 24 Stunden vor einem Sturz verglichen wurde mit der von 100 altersentsprechenden Senioren, die nicht gestürzt waren (Durchschnittsalter: 79 Jahre, durchschnittliche Anzahl der Medikamente: acht).

Vor allem die Kombination psychotroper Arzneimittel mit Substanzen, die den Blutdruck senken, erhöhte die Wahrscheinlichkeit für einen Sturz. Eingeschränkte Nierenfunktion, niedriges Körpergewicht (BMI unter 22), Multimedikation (mehr als fünf Arzneimittel) und funktionale Einschränkungen im Gedächtnis, Seh- und Hörvermögen, aber auch in der Händigkeit erhöhten das Risiko für schwere UAW. Wegen einer verminderten Nierenfunktion führe gerade bei älteren Frauen die Gabe von Digitalispräparaten in der empfohlenen Menge zur individuellen Überdosierung mit erhöhten Substanzkonzentrationen im Serum, betonte Renteln-Kruse (Med Klin 102; 2007: 192). Nur in drei der deutschen 477 Leitlinien sei das Problem der Multimedikation thematisiert.
Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

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