Diagnose des Harnwegsinfekts

Eine systematische Übersicht

Hintergrund: Harnwegsinfekte bei Erwachsenen gehören zu den häufigen Behandlungsanlässen in der primärmedizinischen Versorgung. Sie haben wesentlichen Anteil an den antibiotischen Verordnungen. Aufgrund dieser Häufigkeit und Bedeutung in der täglichen Praxis ist insbesondere vor dem Hintergrund wachsender bakterieller Resistenzen eine hohe diagnostische Genauigkeit zu fordern, um den unnötigen Einsatz antibiotischer Verordnungen soweit wie möglich zu reduzieren.
Methode: Systematische Literatursuche in Medline, Embase sowie der Cochrane Library. Daneben haben die Autoren die Empfehlungen vergleichbarer internationaler Leitlinien sowie die Qualitätsstandards der mikrobiologischen Diagnostik herangezogen.
Ergebnisse: Die alleinige klinische Diagnose ist mit einer Fehlerquote von durchschnittlich einem Drittel behaftet. Auch der Einsatz von differenzierten diagnostischen Algorithmen vermag diese Unsicherheit nicht vollständig zu beseitigen.
Schlussfolgerung: Durch Berücksichtigung weniger zusätzlicher Aspekte ist es möglich, eine antibiotische Behandlung gezielter und damit effizienter einzusetzen. Die Differenzierung zwischen Harnwegsinfekt und einer nur in Ausnahmefällen behandlungsbedürftigen asymptomatischen Bakteriurie kann zu einer Reduktion der Antibiotikaverordnungen führen.

Untere Harnwegsinfekte (akute Zystitiden) gehören zu den häufigsten antibiotisch behandelten Erkrankungen in der hausärztlichen Praxis. In Großbritannien sind Harnwegsinfekte (HWI) für ein bis drei Prozent aller Konsultationen verantwortlich (1). Die Prävalenz wird dabei wesentlich von Alter und Geschlecht beeinflusst (Grafik gif ppt). Wenn eine Patientin sich mit typischen Beschwerden in einer hausärztlichen Praxis vorstellt, beträgt die Wahrscheinlichkeit für einen Harnwegsinfekt zwischen 50 und 80 Prozent (Tabelle 1 gif ppt).

In der antibiotischen Behandlung von Harnwegsinfekten bestehen beträchtliche Unterschiede zwischen den in Leitlinien formulierten Empfehlungen und dem tatsächlichen Verordnungsverhalten. Nationale und internationale Empfehlungen warnen vor dem unkritischen und breiten Einsatz von Fluorochinolonen für unkomplizierte Infekte (2, 3). Verordnungszahlen zeigen jedoch, wie wenig diese Empfehlungen in der Praxis angenommen werden (4). Folge dieses Verordnungsverhaltens sind zunehmende Resistenzen, die den Einsatz von Fluorochinolonen für schwere Infektionen gefährden (5). Alternativen wie Nitrofurantoin werden in Deutschland aufgrund einer im Vergleich zu anderen Ländern sehr eingeschränkten Empfehlung („Nitrofurantoin darf nur verabreicht werden, wenn effektivere und risikoärmere Antibiotika oder Chemotherapeutika nicht einsetzbar sind“ [Fachinformation Nitrofurantoin, www.fachinfo.de]) kaum eingesetzt, der Einsatz von Amoxicillin sowie in geringerem Umfang auch Trimethoprim wird durch die deutlich gestiegene Anzahl resistenter Erreger beschränkt. Vor diesem Hintergrund gewinnt der rationelle und gezielte Einsatz von Antibiotika zur Behandlung von HWI an Bedeutung.

In der überwiegenden Mehrheit der Fälle sind Harnwegsinfekte in der ambulanten Versorgung unkompliziert. Ein komplizierter HWI wird angenommen, wenn Risikofaktoren für einen schweren Verlauf oder Folgeschäden bestehen (Kasten).

Die tatsächliche Bedeutung einiger als komplizierend beschriebener Faktoren ist bislang allerdings nur zum Teil belegt. Im Falle eines komplizierten HWI gelten besondere Empfehlungen, da eine größere diagnostische Genauigkeit beziehungsweise abweichende Therapiestrategien sinnvoll sind.

In dieser Arbeit werden die wichtigsten diagnostischen Verfahren sowie ihr Stellenwert in der Sicherung der Diagnose dargestellt. Die Genauigkeit der Diagnose soll dadurch erhöht und ein gezielter Einsatz einer antibiotischen Therapie ermöglicht werden.

Definition
Der Goldstandard zur Diagnose eines Harnwegsinfektes ist ein Erregernachweis bei klinischen Beschwerden. Der Erregernachweis erfolgt mittels Urinkultur aus Mittelstrahlurin, mit der man die Art und die Menge des Erregers feststellt. Der Grenzwert, ab dem eine Bakteriurie als beweisend für einen Harnwegsinfekt betrachtet wird, ist weder in der wissenschaftlichen Literatur noch in der Praxis mikrobiologischer Labors einheitlich definiert. Eine Vielzahl von Laboren definiert 105 koloniebildende Einheiten (cfu)/mL Urin als Schwellenwert. Durch diesen Schwellenwert wird jedoch ein nicht unerheblicher Teil relevanter Infekte nicht erkannt. Andere Empfehlungen (2, 5) lauten daher, – abhängig von der Art der nachgewiesenen Bakterien – schon bei Keimzahlen ab 103 cfu/mL einen HWI zu diagnostizieren.

Definition der asymptomatischen Bakteriurie
Eine asymptomatische Bakteriurie (ABU) liegt vor, wenn bei fehlenden klinischen Zeichen eines HWI in zwei konsekutiven, sachgerecht gewonnenen Urinproben der höhere Grenzwert von ≥ 105 cfu/mL aus Mittelstrahlurin (bei Frauen) gewonnen wurde. Bei Männern genügt der einmalige Keimnachweis. Das Screening und die Behandlung einer asymptomatischen Bakteriurie ist nur in Ausnahmefällen notwendig (22), zum Beispiel bei Schwangeren oder vor urologischen Eingriffen.

Methode
Alle relevanten Veröffentlichungen in deutscher oder englischer Sprache seit Fertigstellung der DEGAM-Leitlinie „Brennen beim Wasserlassen“ 1/1999 bis 7/2007 wurden in Datenbanken recherchiert. Folgende Schlagworte wurden verwendet (jeweils mit UND-Verknüpfungen):

• urinary tract infections general practice
• urinary tract infections primary care
• diagnosis urinary tract infections general practice
• diagnosis urinary tract infections primary care
• urinalysis nitrites leukocytes esterases
• cystitis general practice
• cystitis primary medical care
• urine primary care
• antibiotic resistance urinary tract infections
• epidemiology urinary tract infections
• guidelines general practice urinary
• guidelines primary care urinary
• urine general practice
• urinary tract infections pregnancy.

Die Literatursuche erfolgte in Medline, Embase, CCMed und der Cochrane Database of Systematic Reviews.

Für die vorliegende Übersicht wurde die Suche bis 7/2009 in Medline, CCMed und der Cochrane Database aktualisiert. In diesem Zeitraum suchten die Autoren explizit nur nach Arbeiten zur Diagnostik. Der Algorithmus lautet: (urin* tract infection or cystitis) AND (sensitiv*[Title/Abstract] OR sensitivity and specificity[MeSH Terms] OR diagnos*[Title/Abstract] OR diagnosis[MeSH:noexp] OR diagnostic*[MeSH:noexp] OR diagnosis,differential[MeSH:noexp] OR diagnosis [Subheading:noexp]). In der Cochrane Database wurde der Suchbegriff MeSH descriptor Urinary Tract Infections eingesetzt. Eingeschlossen wurden klinische Studien, Leitlinien, Übersichtsarbeiten/Metaanalysen, in denen Angaben zur Symptomevaluation, Uringewinnung oder diagnostischen Genauigkeit gemacht wurden.

Neben den gefundenen Arbeiten wurden die Referenzlisten der eingeschlossen Arbeiten auf weitere relevante Arbeiten untersucht. Bei fehlenden Daten nahmen die Verfasser in Einzelfällen Kontakt mit den Autoren auf. Weiterhin berücksichtigten sie die Leitlinien relevanter Fachgesellschaften, so die mikrobiologisch-infektiologischen Qualitätsstandards (MIQ) (6) sowie die Ergebnisse der Expertendiskussionen innerhalb der S3-Leitliniengruppe „Harnwegsinfekte“.

Ergebnisse
Bei der Literatursuche im Rahmen der Leitlinienerstellung erfolgte keine Differenzierung der Treffer (Medline: n = 3 993; Cochrane: n = 483) in unterschiedliche Rubriken. Aus dem Bereich Diagnostik schlossen die Autoren insgesamt 89 Arbeiten ein. Im Rahmen der Aktualisierung wurden aus Pubmed 263 Arbeiten identifiziert, davon wurden 16 Arbeiten eingeschlossen. Die übrigen wurden aufgrund des nicht passenden Themas (n = 238) oder eines/r anderen Settings/Patientengruppe (n = 9) ausgeschlossen. In der Cochrane-Datenbank wurden keine aktuellen Arbeiten zur Diagnose gefunden.

Anamnese
Die klinische Diagnose eines Harnwegsinfektes beruht im Wesentlichen auf den anamnestischen Angaben. Unterschiedliche Hinweise können die Wahrscheinlichkeit für einen Harnwegsinfekt erhöhen (↑) oder reduzieren (↓). Die aus klinischen Studien (7, 8) gesicherten Angaben sind:

• Dysurie, Pollakisurie, Nykturie (↑)
• vorhandene oder verstärkte Inkontinenz (↑)
• Makrohämaturie (↑)
• suprapubischer Schmerz (↑)
• „offensiver“ Geruch, Trübung des Urins (↑)
• frühere Harnwegsinfekte (↑)
• veränderter oder neu aufgetretener Ausfluss/vaginale Irritation (↓).

Daneben sind Risikofaktoren bekannt, die die Wahrscheinlichkeit für einen HWI erhöhen. Dazu gehören:

• Geschlechtsverkehr in den letzten zwei Wochen (9)
• Verhütungsmethode mit Scheidendiaphragmen und Spermiziden (10)
• Verhütung mit DMPA (Depot-Medroxyprogesteronacetat (11)
• Antibiotikaeinnahme vor zwei bis vier Wochen (12)
• anatomische Besonderheiten oder Funktionseinschränkungen (zum Beispiel durch vesikouretralen Reflux, neuropathische Blase, mechanische oder funktionelle Obstruktion (13)
• Diabetes mellitus (14).

Urinuntersuchung
Neben der Anamnese ist die Urinuntersuchung ein weiterer zentraler Baustein in der Diagnosestellung.

Uringewinnung
Über die Notwendigkeit der Gewinnung von Mittelstrahlurin sowie die Reinigung von Perineum und Vulva beziehungsweise Glans penis liegen unterschiedliche Studienergebnisse vor (e5, e6, 3). Eine Übertragung dieser Studienergebnisse auf den klinischen Alltag ist aufgrund der eingeschlossenen Patienten (meist jüngere, ansonsten gesunde Frauen) nicht ohne Weiteres möglich. Als pragmatische Lösung bietet es sich an, die Uringewinnung von der Art der Fragestellung abhängig zu machen. Für eine orientierende Urinuntersuchung mittels Teststreifen kann man auf eine Gewinnung von Mittelstrahlurin (zugunsten von frischem Spontanurin) sowie auf eine Reinigung des Genitals verzichten. Weiterführende Untersuchungen (Kultur) erfordern dagegen eine möglichst kontaminationsarme Uringewinnung und -verarbeitung.

Untersuchungsmethoden in der Praxis
Goldstandard für die Urinuntersuchung ist die bakteriologische Urinkultur (Erregeridentifikation, -quantifizierung und -empfindlichkeitsprüfung). Um festzustellen, ob überhaupt ein HWI vorliegt, werden in der Praxis häufig orientierende, indirekte Methoden des Keim- oder Entzündungsnachweises (Teststreifen) sowie Keimzahlabschätzungen mittels Urinmikroskopie und Eintauchnährböden eingesetzt.

Teststreifen
Urinteststreifen gehören zu den am häufigsten eingesetzten diagnostischen Instrumenten bei klinischem Verdacht auf einen HWI. Zumeist setzt man Multistix-Teststreifen ein, mit denen unter anderem Nitrit (Stoffwechselprodukt typischer Harnwegserreger), Leukozytenesterase, Eiweiß und Blut (als Entzündungsmarker) nachgewiesen werden können.

Der Nachweis von Nitrit erhöht die Wahrscheinlichkeit eines Harnwegsinfektes (Likelihood Ratio [LR] 2,6 bis 10,6) bei allerdings relativ niedriger Sensitivität. Im Gegensatz dazu steigert der Nachweis der Leukozytenesterase die Wahrscheinlichkeit nur in einem deutlich geringeren Ausmaß (LR 1,0 bis 2,6). Der Nachweis von Blut weist zwar eine hohe Sensitivität, jedoch nur geringe Spezifität auf. Für die Wertigkeit eines Proteinnachweises zur Bestätigung eines HWI liegen widersprüchliche Studien vor. Tabelle 1 stellt die Sensitivität und Spezifität von Teststreifen dar.

Urinmikroskopie
Als methodische Einschränkung muss beim Einsatz der Urinmikroskopie bedacht werden, dass die Sensitivität eines direkten Bakteriennachweises mittels Gramfärbung bei Infekten mit < 105 Keimen cfu/mL methodenbedingt nur gering ist. In einzelnen Arbeiten konnte (entsprechende Erfahrung in den Praxen vorausgesetzt), eine im Vergleich zur Urinkultur hohe diagnostische Genauigkeit gezeigt werden. Aufgrund der Heterogenität der vorhandenen Studien zur Mikroskopie konstatieren systematische Übersichtsarbeiten jedoch übereinstimmend, dass allgemeine Aussagen schwer zu treffen sind (23).

Eintauchnährboden
Diese Eintauchtests bestehen aus einem mit Nährböden beschichteten Plastikstab, meist eine Kombination aus CLED-Agar und MacConkey-Agar-Nährböden und erfordern eine 24-stündige Bebrütung. Die unter Laborbedingungen ermittelten Werte zu Sensitivität und Spezifität können unter hausärztlichen Bedingungen nicht reproduziert werden (24). In diesem Setting wurden eine Sensitivität von 73 Prozent (95-%-Konfidenzintervall: 66–80) sowie eine Spezifität von 94 Prozent (95-%-Konfidenzintervall: 88–98) ermittelt. Bei Patientinnen mit vorangegangenem negativem Nitrittest verringerte sich die Sensitivität auf 65 Prozent (KI: 55 bis 74) bei nahezu gleicher Spezifität (KI: 90 bis 99). Verfahrensbedingt werden Keimzahlen < 104 cfu/mL mit dieser Methode nicht sicher erfasst (6).

Einsatz diagnostischer Algorithmen
Durch die Entwicklung und Erprobung klinischer Algorithmen wurde versucht, die diagnostische Genauigkeit zu erhöhen, um damit den gezielteren Einsatz einer kalkulierten antibiotischen Behandlung zu ermöglichen. Aufgrund unterschiedlicher Referenzmethoden (grenzwertige Keimzahl) entziehen sich die bislang untersuchten Algorithmen jedoch einem direkten Vergleich (Tabelle 2 gif ppt). Ein HWI mit niedriger Keimzahl wird am sichersten durch den von McIsaac (15) formulierten Algorithmus entdeckt.

• Brennen oder Unbehagen („discomfort“) beim Wasserlassen
• Nachweis von Leukozyten
• jeder Nachweis von Nitrit.

Als diagnostisches Kriterium dient hier das Vorliegen von mindestens zwei Kriterien (Sensitivität 80 Prozent, Spezifität 54 Prozent). Eine zusätzliche Urinmikroskopie kann die Entdeckungswahrscheinlichkeit nur unwesentlich steigern.

Aufgrund der niedrigen Spezifität führt dieser Algorithmus jedoch zu einer hohen Rate falschpositiver Befunde, eine Reduktion der (dann unnötigen) antibiotischen Verordnungen kann damit nicht erreicht werden.

Durch die Anwendung eines Punkte-Scores (Nitrit positiv = 2; Leuko positiv = 1,5; Hämaturie = 1; moderat schwere Dysurie = 1; moderat schwere Nocturia = 0,5) wird bei drei Punkten eine Sensitivität von 76 Prozent bei einer Spezifität von 74 Prozent erreicht (16).

Diagnostik in besonderen Patientengruppen
Die Diagnose eines HWI allein aufgrund der vorbeschriebenen indirekten Untersuchungsmethoden ist im Falle des (relativ häufigen) unkomplizierten Harnwegsinfektes in der Regel ausreichend. Bei allen therapierefraktären oder komplizierten Harnwegsinfekten (Kasten gif ppt) ist im Allgemeinen der direkte Erregernachweis, dessen Quantifizierung und Empfindlichkeitsprüfung mittels Urinkultur anzustreben (2, 5).

Schwangere
Die Behandlung der ABU bei einer Schwangeren reduziert das Auftreten einer Pyelonephritis („number needed to treat“ [NNT] = 7) (25), und möglicherweise auch kindliche Schäden (e7, e8). Die bislang im Rahmen der geltenden Mutterschaftsvorsorgeuntersuchungen durchgeführte Teststreifenuntersuchung ist jedoch wenig sensitiv. Der allgemeine Einsatz eines Eintauchnährbodens kann zu einer, der Urinkultur vergleichbaren Aufdeckungsrate der asymptomatischen Bakteriurie führen (e15). Zu welchem Zeitpunkt eine solche Urinuntersuchung stattfinden sollte, ist in der Literatur bislang umstritten (17, 18).

Geriatrische Patientinnen
In dieser Gruppe nimmt die Prävalenz einer asymptomatischen Bakteriurie deutlich zu. Bei Altenheimbewohnerinnen liegt sie bei 25 bis 50 Prozent, bei Patientinnen mit Urinkatheter sogar bei 100 Prozent. Insbesondere in der letzten Gruppe helfen weder der Einsatz eines Teststreifens noch eine Urinkultur, um die klinische Diagnose eines HWI zu bestätigen. Lediglich eine negative Urinkultur kann einen Infekt ausschließen. Eine amerikanische Konsensuskonferenz (19) entwarf speziell für diese Gruppe diagnostische Kriterien, deren Einsatz in Pflegeheimen zu einer Reduktion von Antibiotikaverordnungen führte.

Patientinnen mit Diabetes mellitus
Patientinnen mit einem medikamentös behandelten Diabetes haben häufiger einen Harnwegsinfekt oder eine ABU. Keimspektrum und Resistenzraten sind in dieser Gruppe jedoch derzeit nicht verändert (e1, 14). Die bislang geübte Praxis, diese Gruppe den komplizierten Harnwegsinfekten zuzurechnen, kann man somit hinterfragen.

Männer
Harnwegsinfekte bei Männern werden weiterhin als komplizierte Infekte angesehen. Bei fehlender Genauigkeit der Teststreifenuntersuchung in dieser Gruppe ist die Durchführung einer Urinkultur zur Diagnosesicherung zu empfehlen. Leider liegen für Männer kaum diagnostische oder therapeutische Studien vor (e2).

Diskussion
Die Sensitivität durch eine typische Anamnese liegt zwischen 50 bis 80 Prozent (7, 20). Auf dieser Basis stellt die sofortige Therapie ohne Einsatz weiterer diagnostischer Maßnahmen eine verlockende Behandlungsoption dar, die international auch durchaus üblich ist.

Dieser maximal sensitive Ansatz (alle HWI werden unter Inkaufnahme einer hohen Zahl Falschpositiver erfasst), ist vor dem Hintergrund der zunehmenden Resistenzentwicklung zu hinterfragen.

Eine absolute Diagnosesicherheit (und damit eine maximal spezifische Therapie) würde nur durch die allgemeine Anwendung des Goldstandards Urinkultur gelingen. Dieses Vorgehen würde erheblichen zusätzlichen Aufwand verursachen, wäre jedoch in der Lage, die Rate antibiotischer Verschreibungen deutlich zu reduzieren. Eine gezielte antibiotische Behandlung wird dadurch jedoch verzögert. Die aktuelle Forderung nach einer empirischen Therapie mit gleichzeitiger Anlage einer Urinkultur stellt zumindest in bestimmten Versorgungssituationen (Heimbewohner) eine weitere Möglichkeit dar (21). Möglicherweise kann auch eine aktuell laufende Studie, in der die Abhängigkeiten der verschiedenen diagnostischen Schritte evaluiert werden, die bestehenden Algorithmen verbessern (e3).

Die Abwägung zwischen diesen beiden unterschiedlichen Strategien wird durch eine Vielzahl von Faktoren beeinflusst. Diese sind nur zum Teil nach festgelegten Kriterien messbar. Subjektive Bedeutungszumessungen und Empfindungen spielen eine gleichermaßen wichtige Rolle:

• Morbidität/Mortalität: Wie schwerwiegend wird die Erkrankung vom Arzt und vom Patienten eingeschätzt? Der Verzicht auf die antibiotische Behandlung eines unkomplizierten HWI führt nicht zu schweren Verläufen, die oft befürchtete Pyelonephritis tritt unter Behandlung mit Placebo nicht signifikant häufiger auf. Allerdings kann eine antibiotische Behandlung die Beschwerdedauer signifikant um bis zu zwei Tage (e4) verkürzen. Dagegen ist eine asymptomatische Bakteriurie nur in Ausnahmefällen behandlungsbedürftig.

• Patientenwunsch: Häufig bestehen zwischen Arzt und Patient unterschiedliche Präferenzen. Diese gilt es zu erfragen und bei der Wahl der diagnostischen und therapeutischen Herangehensweise zu berücksichtigen.

• Infrastruktur: Potenziell genauere Tests (zum Beispiel Mikroskope) sind in der (hausärztlichen) Praxis nur vereinzelt vorhanden. Ihr Einsatz ist zudem nur bei entsprechender Erfahrung der Untersucher sinnvoll.

Die zunehmende Resistenzentwicklung erfordert neue Strategien in der Behandlung des Harnwegsinfektes. Diagnostische Algorithmen können helfen, Antibiotika gezielter einzusetzen.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 6. 4. 2009, revidierte Fassung angenommen: 26. 8. 2009


Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Guido Schmiemann, MPH
Institut für Allgemeinmedizin
Medizinische Hochschule Hannover
30625 Hannover
E-Mail: [e-mail]

SUMMARY
The Diagnosis of Urinary Tract Infection: A Systematic Review
Background: Urinary tract infections (UTI) are among the leading
reasons for treatment in adult primary care medicine, accounting for a considerable percentage of antibiotic prescriptions. Because this
problem is so common and so significant in routine clinical practice, a high level of diagnostic accuracy is essential. Antibiotics should not be prescribed excessively, particularly in view of the increasing prevalence of antibiotic resistance.
Method: Systematic review of relevant articles that were retrieved by a search of the Medline, Embase, and Cochrane Library databases. The recommendations of selected international guidelines were also taken into account, as were the German national quality standards for microbiological diagnosis.
Results: The diagnosis of UTI by clinical criteria alone has an error rate of approximately 33%. The use of refined diagnostic algorithms does not completely eliminate uncertainty.
Conclusion: With the aid of a small number of additional diagnostic criteria, antibiotic treatment for UTI can be provided more specifically and thus more effectively. Differentiating UTI from asymptomatic bacteriuria, which usually requires no treatment, can lower the frequency of unnecessary antibiotic prescriptions.

Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2010; 107(21): 361–7
DOI: 10.3238/arztebl.2010.0361

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit2110
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

Literatur

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