ArchivDeutsches Ärzteblatt36/1997Therapie der Beinvenenthrombose mit niedermolekularen Heparinen

MEDIZIN: Aktuell

Therapie der Beinvenenthrombose mit niedermolekularen Heparinen

Harenberg, Job

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LNSLNS Neue Studien führen zu weitergehenden Konzepten in der Therapie frischer Beinvenenthrombosen. Nachdem sich die aPTT(aktivierte partielle Thromboplastinzeit)kontrollierte, subkutane Verabreichung von unfraktioniertem Heparin der intravenösen Dauerinfusion als mindestens gleichwertig erwiesen hat, folgten in den vergangenen Jahren eine Anzahl klinischer Prüfungen zu hochdosiertem, subkutanem niedermolekularen Heparin in der Therapie der akuten tiefen Venenthrombose. Der aktuelle Kenntnisstand wurde von einer Expertengruppe aus Angiologen und Hämostaseologen kritisch gewertet.
Grundlage für Überlegungen einer Arbeitsgruppe zur Behandlung der Beinvenenthrombose bildete eine Analyse der Ergebnisse der Therapie mit konventionellem Heparin. Zu dieser Therapieoption liegen neuere klinische Studien vor, die die kontinuierliche intravenöse Dauerinfusion mit der zwölfstündlichen PTT(partielle Thromboplastinzeit)-wirksamen Gabe von subkutan verabreichtem Heparin vergleichen. Die Ergebnisse dieser Studien sind auch in einer Metaanalyse publiziert (12). Weiterhin wurde aufgrund dieser Studien die Begleitbehandlung der tiefen Venenthrombose auf ihre Wertigkeit geprüft.
Zur Bewertung der Validität der einzelnen Studien wurde ein Konzept weiterentwickelt (5), das deren Wertigkeit in fünf Gruppen unterteilt. Die Bewertung orientierte sich an dem Studiendesign und den Methoden zur objektiven Diagnostik. Entsprechend ergibt sich eine Sicherheit der Therapie-Befürwortung aus den publizierten Studien. Die erarbeitete Skala ist in Tabelle 1 dargestellt.
Die Wertigkeit des Studiendesigns wurde in die Gruppen I bis V eingeteilt und die Wertigkeit der Untersuchungsmethoden in die Gruppen a bis c (Gruppen I beziehungsweise a entsprechen der höchsten Wertigkeit). Die Sicherheit der Therapie-Befürwortung orientierte sich an der ungünstigeren Bewertung der beiden Kriterien. Zur klinischen Relevanz und Anwendung der Therapie gelten Grad-A- und Grad-B-Sicherheit.
Statement: Subkutanes hochdosiertes, aPTT-kontrolliertes Heparin ist zur Therapie der tiefen Venenthrombose der aPTT-adjustierten kontinuierlichen intravenösen Dauerinfusion von Heparin gleichwertig. Die TherapieBefürwortung wird nach Grad B gegeben. Begründung: Die vorliegenden Studien, die in der Metaanalyse von Hommes et al. (12) zusammengefaßt sind, entsprechen in ihrem nicht verblindeten Studiendesign einer Grad-BBefürwortung. Die Methodik würde eine GradA-Befürwortung zulassen. Für das Statement wurde beschlossen, daß die niedrigere Einstufung bei den Kriterien Studiendesign und Methoden für das Statement der Arbeitsgruppe maßgeblich sein sollte.
Begleittherapie
Die verschiedenen Formen der Begleittherapie der Beinvenenthrombose sind in Tabelle 2 dargestellt. Da alle Formen der Begleittherapie in den Studien nicht als primäres oder sekundäres Studienziel aufgeführt waren, können für sie nur Grad-C-Sicherheiten oder keine Statements ausgesprochen werden.
Inwieweit eine asymptomatische Thrombose mit Heparin zu behandeln ist oder unmittelbar die orale Antikoagulation die Therapie der Wahl darstellt, konnte in der Arbeitsgruppe nicht mit einem Konsens abschließend geklärt werden. Die Studienlage ist hierzu unzureichend.
Für die Dauer der Immobilisation bei Patienten mit tiefer Venenthrombose finden sich im Rahmen der Studien keine primären oder sekundären Zielkriterien, die dieses Thema analysieren. Vielmehr wird die Dauer der Immobilisation zwischen zwei bis zehn Tagen angegeben, so daß zu diesem Punkt kein Konsens im Rahmen der Arbeitsgruppe gefunden werden konnte. Gleiches trifft für die Anwendung von Antiphlogistika und die Kontrolle weiterer Laborparameter zur Thrombogenese zu.
Die bekannten Kontraindikationen für hochdosiertes Heparin sind: bekanntes Aortenaneurysma, floride Magendarmulzera, zerebrale Blutung innerhalb der letzten drei Monate, bekannte hämorrhagische Diathese, Thrombozytopenie < 80 000/µl, nekrotisierende Pankreatitis.
Therapie der Thrombose
Folgende niedermolekulare Heparine wurden gegen unfraktioniertes Heparin zur Therapie der tiefen Venenthrombose in randomisierten, prospektiven Studien verglichen: Nadroparin (6, 21, 23), CY 222 (im Versuchsstadium [7, 16]), Dalteparin (1-4, 8, 9, 11, 20), Enoxaparin (13, 15, 25), Certoparin (10, 17), Tinzaparin (14, 24) und Parnaparin (22, 26, 27).
Die einzelnen Studien wurden nach den verschiedenen Kriterien ihres Studiendesigns und der Methoden überprüft. Das Resultat der Bewertung durch die Expertenkommission ist in Tabelle 3 zusammengefaßt. Für die Darstellung der zusammenfassenden Therapiebefürwortung nach Grad A, B oder C lagen die Daten aller Studien zugrunde. Die zusammenfassende Therapiebefürwortung resultierte aus der am häufigsten vergebenen Wertigkeit. Eine Studie erhielt die Bewertung Ia (Therapie mit Heparin/NM(niedermolekulares Heparin)Heparin: n/n: 27/29), zwei Studien die Bewertung Ic (317/309), neun Studien die Bewertung IIa (624/612), eine Studie die Bewertung IIb, drei Studien die Bewertung IIc (90/120) und sieben Studien die Bewertung Vb (0/400). Es läßt sich unschwer erkennen, daß Wertigkeit IIa bis IIc die häufigste Beurteilung der einzelnen Studien darstellt, so daß entsprechend eine Grad-B-Therapie-Befürwortung aus diesen Studien folgen mußte.
Besonderes Augenmerk galt der Änderung des phlebographischen Befundes nach der etwa zehntägigen Therapie der Thrombose mit Heparin/NM-Heparin. Insgesamt zehn Studien haben diese Therapieformen mit jeweils zwei Phlebographien (vor Therapiebeginn zur Diagnosesicherung und nach Therapie zur Überprüfung des Therapieerfolges) vorgenommen.
Fügt man dieser Auswertung alle Studien zu, bei denen auch nicht randomisiert NM-Heparin geprüft wurde oder bei denen unterschiedliche Dosierungen von NM-Heparin eingesetzt wurden, bleiben die Änderungen des phlebographischen Befundes unter der Thrombosetherapie unbeeinflußt (Tabelle 3).
Die subkutane Verabreichung von NM-Heparin zur Therapie der tiefen Venenthrombose ermöglicht prinzipiell eine verkürzte stationäre Behandlung mit ambulanter Weiterbetreuung, während derer der Patient die subkutanen Injektionen selbst vornimmt. Diese Behandlungsstrategie haben bis 1996 zwei klinische Studien geprüft, die nach gleichem Design nur mit unterschiedlichen NM-Heparinen aufgebaut waren (18, 19). Die Dosis der NMHeparine (Nadroparin beziehungsweise Enoxaparin) war am Körpergewicht adjustiert und vergleichbar, die Therapiedauer etwa sieben Tage. Die intravenöse Behandlung mit Heparin erfolgte ebenfalls sieben Tage und wurde anhand der aPTT adjustiert. Die subkutane Verabreichung von NM-Heparin erfolgte bei 36 Prozent beziehungsweise 49 Prozent der Patienten in beiden Studien unter ambulanten Bedingungen. Unter NM-Heparin waren die Patienten im Mittel 1,7 Tage stationär, unter intravenösem Heparin im Mittel 7,5 Tage. Die orale Antikoagulation begann ab dem zweiten Tag mit einem Zielwert der INR (Internationale Normalisierte Ratio) von 2,0 bis 3,0.
Die verkürzte stationäre Therapie wurde von der Arbeitsgruppe als bisher noch nicht ausreichend belegt angesehen. Eine Anzahl von Kritikpunkten sind unter anderem die Sicherung der Diagnose durch objektive Methoden, Ausschluß einer Lungenembolie, Differentialtherapie der Venenthrombose mit Überprüfung der möglichen Indikation zur Fibrinolysetherapie oder Thrombektomie und Selektionsbias. Somit kann derzeit noch keine endgültige Aussage zur ambulanten Therapie der tiefen Venenthrombose mit niedermolekularen Heparinen getroffen werden.
Zusammenfassendes
Statement der
Expertenkommission
¿ Intravenöses und subkutanes Heparin in der Therapie der tiefen Venenthrombosen sind bei Adjustierung der Behandlung anhand der aPTT gleichwertig.
À Hochdosiertes subkutanes niedermolekulares Heparin wird mit der Therapie-Befürwortung Grad B der aPTTadjustierten Behandlung mit Heparin zur Therapie der tiefen Venenthrombose als gleichwertig angesehen.
Eine Grad-A-Sicherheit für NM-Heparine kann derzeit nicht gegeben werden, da die Anzahl der behandelten Patienten aus den Publikationen sowie die Anzahl der phlebographischen Befunde, die zur Auswertung verwendet wurden, zu niedrig sind.
Eine laborabhängige Dosierung von niedermolekularem Heparin zur Thrombosetherapie ist aufgrund der vorliegenden Datenlage nur gelegentlich erforderlich, wie bei eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion oder bei einer Therapie im Kindesalter. Eine Kontrolle der Thrombozytenzahl ist ab dem fünften Behandlungstag durchzuführen.
In diesem Zusammenhang werden derzeit eine Anzahl klinischer Studien durchgeführt, die geeignet sein könnten, die hier getroffenen Aussagen zu erweitern und differenzierte Therapieschemata für definierte Formen von Thrombosen zu validieren.
Offene Fragen
1 Zur Beurteilung von Komplikationen wie Thromboserezidiven, Lungenembolien, schweren Blutungskomplikationen und Thrombozytopenie reichen die Daten derzeit nicht aus.
1 Es ist nicht beurteilbar, inwieweit die verschiedenen niedermolekularen Heparine unterschiedliche Wirkungs- und Nebenwirkungsprofile aufweisen.
1 Die Dauer der Therapie mit NM-Heparin und die Notwendigkeit einer körpergewichtsbezogenen oder risikoadaptierten Dosierung bleiben offen.
1 Zur verkürzten stationären Behandlung kann aufgrund der vorliegenden Datenlage keine endgültige Aussage getroffen werden (Stand: Oktober 1996).
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1997; 94: A-2257-2260
[Heft 36]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.


Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Job Harenberg
I. Medizinische Klinik
Klinikum Mannheim
Theodor-Kutzer-Ufer
Universität Heidelberg
68167 Mannheim

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