ArchivDeutsches Ärzteblatt37/1997Blutungskomplikationen durch Hydroxyethylstärke sind vermeidbar

MEDIZIN: Zur Fortbildung

Blutungskomplikationen durch Hydroxyethylstärke sind vermeidbar

Treib, Johannes

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LNSLNS Hydroxyethylstärke (HES) wird in vivo enzymatisch gespalten. Daher sagt die Ausgangs-
Molekülmasse nichts über die In-vivo-Molekülmasse aus. Diese ist von klinischer Relevanz, da der Faktor VIII/von-Willebrand-Faktor bei Verwendung einer HES mit einer hohen In-vivo-Molekülmasse in Richtung eines erworbenen von-Willebrand-Syndroms beeinträchtigt wird. So beobachten wir bei einer schwer spaltbaren, hochsubstituierten HES 200/0,62 im Verlauf einer zehntägigen Volumentherapie eine 80prozentige Abnahme des Faktors VIII/von-Willebrand-Faktors. Leicht spaltbare HES 200/0,5 oder niedermolekulare HES 70/0,5 führen hingegen zu keiner relevanten Abnahme der Gerinnungsfaktoren. Hinzu kommt, daß HES mit einer niedrigen In-vivo-Molekülmasse auch die Thrombozyten und das retikuloendotheliale Symptom (RES) weniger beeinflußt und zudem günstigere rheologische Eigenschaften besitzt.
Hydroxyethylstärke (HES) ist wie Dextran und Gelatine ein künstlicher kolloidaler Plasmaersatzstoff, wobei HES nur etwa ein Siebtel vom natürlichen kolloidalen Plasmaersatzstoff Albumin kostet (38, 40). HES wird zur Therapie und Prophylaxe einer Hypovolämie bei Blut- und Plasmaverlusten im Zusammenhang mit Operationen, Verletzungen und auch im Rahmen einer akuten normovolämischen Hämodilution zur Fremdbluteinsparung bei chirurgischen Eingriffen benutzt.
In der Vergangenheit wurde HES häufig bei Patienten mit zerebralen Durchblutungsstörungen zur Hämodilutionsbehandlung eingesetzt. Das ausschließlich auf eine Senkung der Vollblutviskosität ausgerichtete Konzept der isovolämischen Hämodilution erwies sich in den bisherigen klinischen Studien als unwirksam und wurde inzwischen wieder verlassen (2, 13, 16, 17, 20, 21). Das weiterentwickelte Konzept der hypervolämischen Volumentherapie versucht, neben einer Optimierung rheologischer Parameter zusätzlich die zerebrale Perfusion über eine Steigerung des Blutdrucks und Herzzeitvolumens zu erhöhen (10-12, 14, 22, 31, 35). Eine aussagekräftige Studie zur klinischen Wirksamkeit einer hämodynamisch ausgerichteten, hypervolämischen Volumentherapie, welche die heute geltenden Studienanforderungen (zum Beispiel Zeitfenster < 6 Stunden) erfüllt, steht bislang aus.
Beim Einsatz von HES ist zu beachten, daß zwischen den einzelnen HES-Präparationen erhebliche Unterschiede in der Beeinträchtigung des Gerinnungssystems bestehen, die vom chemischen Aufbau abhängen.
Chemischer Aufbau
HES ist eine hochpolymere Glukoseverbindung, die aus der hochverzweigten Stärkekomponente Amylopektin gewonnen wird. Ursprünglich erfolgte die Charakterisierung der Stärkelösungen lediglich durch die Angabe der Ausgangsmolekülmasse, das heißt, durch das in vitro bestimmte mittlere Molekulargewicht. Die alleinige Angabe der Ausgangsmolekülmasse ist jedoch unzureichend, da HES in vivo in unterschiedlichem Ausmaß gespalten wird (37). In Abhängigkeit vom Substitutionsgrad und vom C2/C6-Hydroxyethylierungs-Verhältnis variiert die Geschwindigkeit des enzymatischen Abbaus und somit die Dauer des Verdünnungseffektes. Dabei wird eine HES um so langsamer gespalten, je höher der Substitutionsgrad und das C2/C6-Verhältnis sind (2527).
HES 200/0,5 hat beispielsweise eine Ausgangs-Molekülmasse von 200 000 Dalton und einen Substitutionsgrad von 0,5. Das C2/C6-Verhältnis kann je nach Hersteller zwischen 6 und 13 liegen.
Pharmakokinetik
Unsere Arbeitsgruppe untersuchte bei 50 Patienten mit zerebralen Durchblutungsstörungen die Effekte einer zehntägigen Volumentherapie mit fünf verschiedenen HES-Präparationen (25-27, 34). Bei 6 Prozent HES 200/0,62 betrug die infundierte Gesamtdosis 420 g, bei 10 Prozent HES 200/0,62 betrug sie 500 g, und bei der niedermolekularen 6 Prozent HES 70/0,5 (ehemals 6 Prozent HES 40/0,5) wurden insgesamt 450 g verabreicht. Um den Einfluß des C2/C6-Verhältnisses zu untersuchen, verwendeten wir ferner zwei Präparationen mit 10 Prozent HES 200/0,5 mit einem C2/C6-Verhältnis von 6 und 13 in einer Gesamtdosis von jeweils 750 g. Von den untersuchten Stärkelösungen wird die hochsubstituierte HES 200/0,62 am langsamsten abgebaut. Die Molekülmasse liegt in vivo mit 120 000 Dalton deutlich höher als bei den Vergleichspräparaten. Die erschwerte Elimination dieser Makromoleküle hat eine Kumulation zur Folge, die zu einem Anstieg der Serumkonzentration bis auf 25,3 g/l und zu einer Erhöhung der Plasmaviskosität führt. Das HES 200/0,5-Präparat mit einem hohen C2/C6-Verhältnis wird langsamer gespalten als HES 200/0,5 mit einem niedrigen C2/C6-Verhältnis und besitzt daher mit 95 000 Dalton auch eine höhere In-vivo-Molekülmasse als das Vergleichspräparat, das eine In-vivo-Molekülmasse von 84 000 Dalton hat (25). Die am zehnten Tag bestimmte Serumkonzentration lag daher bei HES 200/0,5 mit einem hohen C2/C6Verhältnis mit 12,0 g/l doppelt so hoch wie bei dem Vergleichspräparat (5,8 g/l). HES 200/0,5 wird somit um so langsamer eliminiert, je höher ihr C2/C6-Verhältnis ist. HES 70/0,5 ändert ihre Ausgangsmolekülmasse von 60 000 Dalton in vivo kaum. Ein Anstieg der Serumkonzentration als Ausdruck einer Kumulation schwer abbaubarer Großmoleküle tritt bei dieser Substanz daher nicht auf. Die am letzten Therapietag bestimmte Serumkonzentration betrug mit 2,6 g/l fast nur ein Zehntel der bei der schwer spaltbaren HES 200/0,62 bestimmten Konzentration.
Verdünnungseffekt
Der Verdünnungseffekt von HES kann am Hämatokritverlauf verfolgt werden. Demnach führt sechs Prozent HES 200/0,62 im Verlauf der von uns durchgeführten Langzeithämodilution zu einer 14,3prozentigen Hämatokritabnahme, während 10 Prozent HES 200/0,62 zu einer 19,0prozentigen Abnahme führte. Die beiden HES 200/0,5-Präparate senken den Hämatokrit um rund 22 Prozent. Die niedermolekulare 6 Prozent HES 70/0,5 führte zu einer 16,0prozentigen Hämatokritabnahme. Demnach weist HES 200/0,62 unter Berücksichtigung der verabreichten Dosis den anhaltendsten Verdünnungseffekt auf. Der Verdünnungseffekt von HES 70/0,5 ist recht hoch, obwohl hier lediglich eine sechsprozentige Lösung verabreicht wurde. Der Verdünnungseffekt ist jedoch weniger von der Größe der Moleküle als von der Zahl der onkotisch wirksamen Moleküle abhängig.
Beeinflussung des Gerinnungssystems
Ein wesentlicher Grund für die bisherige Limitierung der Maximaldosis von HES auf 20 ml/kgKG/Tag ist die Gefahr von Blutungskomplikationen, die nach Infusion größerer Volumina (> 1000 ml) wiederholt beobachtet wurden (Tabelle 2).
Exakte Zahlen zur Inzidenz derartiger Blutungskomplikationen liegen bislang nicht vor, da es sich bei den bisherigen Literaturangaben fast ausschließlich um Kasuistiken handelt. Bei den Blutungskomplikationen handelte es sich in der Mehrzahl der Fälle um vereinzelt tödlich verlaufende Nachblutungen, die entweder postoperativ oder nach einer hypervolämischen Infusionsbehandlung des Vasospasmus bei einer Subarachnoidalblutung (SAB) auftraten.
Eine der wenigen systematischen Untersuchungen wurde von Trumble et al. durchgeführt (32, 33, 39). Die Autoren konnten bei der Vasospasmusbehandlung von 26 Patienten mit einer Subarachnoidalblutung nachweisen, daß HES 480/0,7 (Hetastarch) im Verlauf einer mehrtägigen Volumentherapie zu einem signifikanten 29prozentigen Anstieg der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) führte, während bei den mit Albumin behandelten Patienten kein signifikanter PTT-Anstieg beobachtet wurde. Bei sechs der 14 mit HES 480/0,7 behandelten Patienten traten dabei Blutungskomplikationen auf, die von den Autoren auf die PTTErhöhung zurückgeführt wurden. Hämostaseologische Untersuchungen ergaben, daß die unter HES 480/0,7 beobachteten Blutungskomplikationen Folge eines erworbenen von-Willebrand-Syndroms sind (Grafik 1). Strauß und Mitarbeiter erkannten, daß mittelmolekulare HES 264/0,5 (Pentastarch) das Gerinnungssystem weit weniger beinträchtigt als HES 480/0,7 (23). Hierfür spricht auch, daß thoraxchirurgischen Patienten nach Gabe von hochmolekularer HES 450/0,7 mit durchschnittlich 890 ml einen signifikant höheren Blutverlust aufwiesen als die mit HES 200/0,5 behandelten Patienten (660 ml) (5). Außerdem erhielten die mit HES 450/0,7 behandelten Patienten drei Blutkonserven infundiert, während die mit HES 200/0,5 behandelten Patienten mit einer Konserve auskamen.
Zwischen den einzelnen Substanzen zeigten sich erhebliche Unterschiede bei der Beeinflussung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT). Bei Gabe von HES 70/0,5 und schnell spaltbarer HES 200/0,5 kam es auch im Verlauf einer zehntägigen Volumentherapie zu keiner nennenswerten, über den Verdünnungseffekt hinausgehenden Beeinträchtigung der aPTT. Bei Verwendung von zehn Prozent HES 200/0,62 betrug der aPTTAnstieg hingegen 43 Prozent (Grafik 2). Die bei HES 200/0,62 beziehungsweise schwer spaltbarer HES 200/0,5 zu beobachtende verlängerte aPTT-Zeit zeigt eine Störung im intrinsischen System der Gerinnung an, die im wesentlichen auf eine Beeinträchtigung des Faktor VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplexes zurückgeführt werden konnte (28). So wurde der hämostaseologische Grenzwert von 30 Prozent des Faktor VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplexes bei wiederholter Infusion der hochsubstituierten zehn Prozent HES 200/0,62 regelmäßig unterschritten (34). Hingegen beinträchtigen die schnell spaltbare HES 200/0,5 und HES 70/0,5 den Faktor VIII:C, das vonWillebrand-Faktor-Antigen und den Ristocetin-Kofaktor auch in höheren Dosen kaum (26, 27).
Die Abnahme des Faktor VIII/ von-Willebrand-Faktor-Komplexes fällt nach unseren Untersuchungen um so stärker aus, je höher die Dosis, die Ausgangsmolekülmasse, das C2/C6-Verhältnis und vor allem der Substitutionsgrad einer Stärke sind, da für die Gerinnungsstörung in erster Linie der Anteil an schwer eliminierbaren Großmolekülen verantwortlich ist (25-27, 34). Das Ausmaß der Gerinnungsstörung hängt dabei entscheidend von der Therapiedauer ab, da die Abnahme des Faktor VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplexes insbesondere bei HES 200/0,62 mit jedem Behandlungstag zunimmt (Grafik 2 bis 5). Der Applikationsform dürfte ebenfalls eine gewisse Rolle zukommen, da bei einer kontinuierlichen Infusion aufgrund des gleichmäßigen Abbaus der HES-Moleküle mit geringeren Veränderungen zu rechnen ist als bei einer Schnellinfusion.
Die Reduktion der Thromboplastinzeit nach Quick war bei Verwendung von HES 200/0,62 mit einer 20prozentigen Abnahme am stärksten ausgeprägt. Bei Verwendung von schnell spaltbarer HES 200/0,5 oder HES 70/0,5 konnte am Ende der Behandlung keine signifikante Beeinträchtigung des Quick bestimmt werden.
Eine Verkürzung der Thrombinzeit und eine Senkung der Fibrinogenkonzentration wurde in der Literatur nach einmaliger Gabe von Dextran oder Stärke bereits mehrfach beschrieben. Diese Effekte sind wahrscheinlich auf eine beschleunigte Fibrinpolymerisation zurückzuführen. Für die Hämostase sind sie von untergeordneter Bedeutung. Im Verlauf einer zehntägigen Volumentherapie beobachten wir bei HES 200/0,62 die stärkste Abnahme (-39,4 Prozent), während HES 200/0,5 mit einem niedrigen C2/C6-Verhältnis und niedermolekulare Stärke zu keiner relevanten Änderung von Thrombinzeit und Fibrinogenkonzentration führen.
Die Faktoren II, V, VII, IX und X wurden nicht über den Verdünnungseffekt hinausgehend beeinträchtigt (34). Die Faktoren XI und XII wurden durch die höhersubstituierte Stärke auf etwa die Hälfte des Ausgangswertes reduziert. Dies weist darauf hin, daß sich die Störung des intrinsischen Systems nicht auf den Faktor VIII/ von-Willebrand-Faktor-Komplex beschränkt. Durch Verwendung von HES 70/0,5 oder schnell spaltbarer HES 200/0,5 lassen sich relevante Abnahmen der Faktoren XI und XII vermeiden. Im Vergleich zu Dextran führt HES nur zu einer geringen Beeinflussung der Thrombozyten, wobei nach unseren Untersuchungen schnell spaltbare HES 200/0,5 und HES 70/0,5 den geringsten Einfluß besitzen (30).
Beurteilung der unterschiedlichen HES
Hochmolekulare HES 450/0,7 beziehungsweise 480/0,7 sind schwer spaltbar und besitzen folglich einen lang anhaltenden Verdünnungseffekt. Bei Infusion höherer Volumina (> 1 000 ml) kann es über eine Abnahme des Faktor VIII/von-Willebrand Faktor-Komplexes zu Blutungskomplikationen kommen (Tabelle 1 und 2). Aufgrund ihrer hohen In-vivo-Molekülmasse beeinflussen derartige HES zudem Thrombozyten, rheologische Parameter und wahrscheinlich auch das RES ungünstig (23, 29, 33, 36).
Schwer spaltbare, mittelmolekulare Stärken (HES 200/0,62 oder HES 200/0,5 mit einem hohen C2/C6Verhältnis) besitzen ähnliche Eigenschaften wie HES 450/0,7. Sie besitzen ebenfalls einen lang anhaltenden Verdünnungseffekt. Für eine höherdosierte oder wiederholte Volumengabe sind sie gleichfalls nicht zu empfehlen, da es aufgrund der erschwerten Elimination zu einer Kumulation schwer abbaubarer Großmoleküle kommt. Schnell spaltbare, mittelmolekulare Stärken (HES 200/0,5 mit einem niedrigen C2/C6-Verhältnis) werden in vivo rasch zu günstigen Molekülgrößen abgebaut und besitzen dann Eigenschaften wie niedermolekulare HES. Im Verlauf einer Langzeittherapie kommt es daher weder zu einer Kumulation noch zu einer klinisch relevanten Erhöhung der Blutungsneigung oder einer Verschlechterung rheologischer Parameter.
Niedermolekulare HES 70/0,5 besitzen bereits initial eine günstige Molekülgröße. Nach unseren Untersuchungen haben sie die günstigsten rheologischen Eigenschaften. Weder in einer Tagesdosis von 3 000 ml noch bei wiederholter Gabe beobachteten wir eine über den Verdünnungseffekt hinausgehende Beeinträchtigung des Gerinnungssystems. Eine Volumentherapie ist bei Verwendung dieser HES aufgrund der schnelleren renalen Ausscheidung besser steuerbar. Um einen konstanten Volumeneffekt sicherzustellen, sollte die Volumengabe wenn möglich kontinuierlich erfolgen.
Praktische Konsequenzen
Bei Infusion größerer Volumina (> 1 000 ml) oder bei wiederholten Infusionen sollten hochmolekulare HES 450/0,7 oder schwer spaltbare HES 200/0,62 beziehungsweise HES 200/0,5 mit einem hohen C2/C6-Verhältnis nicht mehr verwendet werden. Statt dessen sollten schnell spaltbare HES 200/0,5 oder niedermolekulare HES 70/0,5 eingesetzt werden. Dabei ist zu beachten, daß der Verdünnungseffekt bei Verwendung derartiger HESPräparationen kürzer anhält als bei schwer spaltbaren HES. In Zukunft sollte von den Herstellern auch das C2/C6-Verhältnis angegeben werden oder besser noch eine standardisiert bestimmte In-vivo-Molekülmasse.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1997; 94: A-2326-2330
[Heft 37]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.


Prof. Dr. Ernst Wenzel, auch ordentliches Mitglied der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft, dankt im Namen aller Autoren den Kolleginnen und Kollegen, die Verdachtsfälle über Blutungen durch Hydroxyethylstärke der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft mitgeteilt haben.


Anschrift für die Verfasser
Priv.-Doz. Dr. med Johannes Treib
Neurologische Klinik
Universitätskliniken des Saarlandes
Oscar-Orth-Straße
66421 Homburg

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