ArchivDeutsches Ärzteblatt23/2010Impfungen: Nutzenbewertung aus verschiedenen Blickwinkeln

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Impfungen: Nutzenbewertung aus verschiedenen Blickwinkeln

Dtsch Arztebl 2010; 107(23): A-1150 / B-1012 / C-1000

Höer, Ariane

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Im realen Leben existieren zahlreiche Determinanten, die den Nutzen von Impf- stoffen auf Bevölkerungs- ebene beeinflussen. Ein Beispiel dafür ist die HPV-Impfung.

Wirksamkeit und Nutzen werden (auch) bei Impfstoffen in unterschiedlichen Zusammenhängen bewertet. Wirksamkeit und Sicherheit sind Bedingungen für die Zulassung. Der Nutzen kann im Kontext mit Kostenerstattungsfragen Bedeutung erlangen. Die der Betrachtung des Nutzens zugrundeliegende Frage richtet sich auf das individuelle Wohlergehen. Dies impliziert eine Denkweise, welche die Effekte einer Maßnahme aus dem Interesse des einzelnen Betroffenen heraus bewertet.

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Während im englischen Sprachraum bei der Nutzenmessung zwischen benefits – den monetär bemessenen Nutzen – und utilities, den ebenfalls kontinuierlichen, aber nichtmonetären Nutzwerten unterschieden wird, umfasst der deutsche Nutzenbegriff beides. Der Nutzen kann in bestimmten Zusammenhängen als soziale Wertgröße interpretiert werden und lässt sich als Kriterium für die Entscheidungsfindung auf gesellschaftlicher Ebene oder innerhalb sozialer Organisationen – wie beispielsweise Krankenkassen – heranziehen.

Das Nutzenkonzept geht über die Betrachtung der Wirksamkeit einer medizinischen Intervention hinaus: Damit eine Intervention zu einem Nutzen im Sinne einer Steigerung des Wohlergehens eines Patienten führt, ist die Wirksamkeit zwar ein notwendiges Kriterium, nicht jedoch ein hinreichendes. Nutzen stiftet eine Intervention also, wenn der Patient den sich aufgrund der Intervention ergebenden Gesundheitszustand dem Gesundheitszustand vorzieht, der ohne Intervention resultieren würde. Entsprechend lässt sich von einem zusätzlichen Nutzen sprechen, den eine bestimmte Intervention gegenüber einer Alternative generiert.

Unterschiedliche Ziele bei der Nutzenbewertung

Das QALY-Konzept (Quality Adjusted Life Year) gestattet die gemeinsame Berücksichtigung positiver und negativer Effekte. Zur Berechnung der QALYs werden die Lebensjahre mit dem Nutzwert multipliziert. Der Nutzwert liegt zwischen 1 (gesund) und 0 (tot) und gibt die Präferenz an, die ein Individuum für einen bestimmten Gesundheitszustand hat. Wird Nutzen nicht konsequent innerhalb eines stringenten methodischen Rahmens erfasst, muss der eventuell aus einer Intervention entstehende Schaden separat gemessen werden. Eine Saldierung unterschiedlicher Maßnahmen zur Ermittlung des Nettonutzens ist dann gegebenenfalls nicht möglich.

Treten nun einzelne Organisationen als Nutzenbewerter auf, liegen den jeweiligen Ansätzen der Nutzenbewertung unterschiedliche Zielsetzungen zugrunde: Das National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) gibt auf der Grundlage von Kosten-Effektivitäts-Analysen Empfehlungen zur Erstattungsfähigkeit von Technologien und Interventionen im britischen NHS (National Health Service) ab, wobei der Gesundheitsnutzen mithilfe von QALYs bewertet wird. Dem Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) kommt in der gesetzlichen Kran­ken­ver­siche­rung in Deutschland primär die Aufgabe der Nutzenbewertung zu. NICE und IQWiG führen Nutzenbewertungen medizinischer Technologien mit dem Ziel durch, Empfehlungen im Sinne einer effizienten Ressourcenallokation im jeweiligen Gesundheitssystem abgeben zu können. Im deutschen Gesundheitswesen werden – neben den Nutzenbewertungen des IQWiG – in großem Umfang weitere Bewertungen vorgenommen, die teilweise eine Patientenperspektive einnehmen. Derartige Bewertungen erfolgen im Zusammenhang mit dem Health Technology Assessment durch das Deutsche Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI), im Zusammenhang mit Impfstoffen durch die Ständige Impfkommission (STIKO) oder auch durch die medizinischen Fachgesellschaften bei der Erstellung von Leitlinien.

Der Impferfolg der HPV-Impfung wird vor allem bestimmt durch die Impfquote bei Mädchen und jungen Frauen, bevor eine HPVInfektion erfolgen kann.
Der Impferfolg der HPV-Impfung wird vor allem bestimmt durch die Impfquote bei Mädchen und jungen Frauen, bevor eine HPVInfektion erfolgen kann.

Eine Impfung ist wie eine Versicherung

Erheblich komplexer als die Bewertung des Nutzens kurativer Interventionen (zum Beispiel die antibiotische Therapie) gestaltet sich die Nutzenbewertung bei Impfstoffen und Präventionsmaßnahmen im Allgemeinen. Hier gilt es, Effekte zu bewerten, die häufig über den Zeithorizont klinischer Prüfungen weit hinausgehen.

Eine Gemeinsamkeit von Impfungen und präventiven Arzneimittelgaben ist es, dass ein mögliches Risiko vermindert werden soll. Eine Impfung ist wie eine Versicherung: Der Impfling gewinnt durch die Immunisierung einen Schutz vor einem möglichen Risiko. Die Risiken, gegen die präventive Arzneimittel verabreicht werden, betreffen in der Regel das gesamte behandelte Kollektiv, doch wird nur eine Minderheit von der Maßnahme profitieren. Das heißt, in beiden Fällen werden Patienten scheinbar umsonst behandelt.

Die Impfung selbst führt zu einer Immunisierung; dadurch werden bei den meisten Impfungen zunächst Infektionen verhindert. Aus der Vermeidung von Infektionen kann sich für einen einzelnen Patienten bereits eine Kette potenziell vermiedener gesundheitlicher Schädigungen ergeben. Nach Impfungen und anderen präventiven Maßnahmen variieren die Eintrittswahrscheinlichkeiten im Zeitablauf nicht nur mit soziodemografischen Patienteneigenschaften, sondern auch mit Verhaltensparametern und deren Änderungen. Für Impfungen gilt, dass die Eintrittswahrscheinlichkeit auch von epidemiologischen Parametern abhängig ist, wie der Häufigkeit und Kontagiosität einer Infektion.

Die Aufgabe, den Nutzen für die Zielpopulation oder gar die Gesamtheit gesetzlich Krankenversicherter zu quantifizieren, deren Präferenzen die Nutzenbewertung letztlich abzubilden hat, ist komplex. Ferner fließen in den Nutzen negative Nutzenaspekte ein, im Kontext von Impfungen potenzielle Impfschäden. Als Besonderheit ist hier zu nennen, dass Impfungen in der Regel bei gesunden Personen durchgeführt werden und die Akzeptanz von unerwünschten Wirkungen erheblich geringer ist als bei Arzneimitteln, die bei gesundheitlich beeinträchtigten Menschen eingesetzt werden.

Auch die nichtgeimpften Personen profitieren

Epidemiologische Beobachtungsstudien stellen eine wichtige Voraussetzung für die Nutzenbewertung präventiver Interventionen dar, weil sie einerseits über lange Zeiträume erfolgen können und andererseits nur durch sie die indirekten Effekte von Impfungen erfasst werden können. Klinische Studien, welche die Wirksamkeit einer Impfung häufig nur über wenige Jahren abbilden, sind nicht ausreichend. Analog zu Arzneimitteln unterscheidet man bei Impfungen die efficacy, also die in klinischen Studien ermittelte Wirksamkeit, von der effectiveness, der Wirksamkeit im realen Leben. Im realen Leben existieren zahlreiche Determinanten, die sich auf den Nutzen von Impfstoffen auf Bevölkerungsebene auswirken. Hierzu zählen der Zugang zur Impfung und die Durchimpfungsrate.

Für den Nutzen von Impfstoffen lassen sich mehrere Dimensionen aufzeigen: Die zeitliche Dimension ist bereits deutlich geworden. Der Nutzen ergibt sich aus den vermiedenen Krankheitsfolgen der Infektion. Diese Folgen treten im Sinne eines natürlichen Verlaufs der durch die Infektion verursachten Krankheiten mit gewissen Wahrscheinlichkeiten auf einem im Zeitpunkt der Infektion beginnenden Zeitstrahl auf.

Weitere Dimensionen des Nutzens von Impfstoffen ergeben sich aus den direkten und den indirekten Effekten von Impfstoffen. Die Impfung reduziert nicht nur die Wahrscheinlichkeit des Eintritts patientenrelevanter Ereignisse für die Impflinge selbst, sondern verändert bei von Mensch zu Mensch übertragenen Infektionskrankheiten auch die Wahrscheinlichkeiten des Eintritts entsprechender Ereignisse für nichtgeimpfte Personen. Die indirekten Nutzeneffekte resultieren also aus der Herdenimmunität. In der ökonomischen Terminologie würde man hier von positiven externen Effekten der Impfung sprechen. Die Tatsache, dass von Impfungen auch nichtgeimpfte Personen profitieren, unterscheidet sie von den üblichen präventiven Maßnahmen.

HPV-Impfung: Viele Aspekte sind zu berücksichtigen

Die Bewertung des Nutzens der Impfung gegen den humanen Papillomavirus (HPV) verlangt die Berücksichtigung einer Vielzahl von Aspekten. Trotzdem lässt sich bereits zum jetzigen Zeitpunkt am Beispiel verminderter Inzidenz von Genitalwarzen und verringerter Eingriffshäufigkeit bei zervikalen Neoplasien der Nutzen aufzeigen.

In Australien wurde im Jahr 2007 ein HPV-Impfprogramm eingeführt. Damit wurde eine HPV-Impfrate von 70 Prozent der Mädchen und Frauen unter 26 Jahren erreicht. Als Folge ging die Prävalenz von Genitalwarzen bei Frauen im Jahr 2008 im Vergleich zum Zeitraum 2004 bis 2007 signifikant um die Hälfte zurück, insbesondere bei Mädchen und jungen Frauen, der Zielgruppe der Impfung. Gleichzeitig nahm auch die Prävalenz bei heterosexuellen Männern signifikant ab, nicht jedoch bei homosexuellen, was als Hinweis auf Herdenimmunität interpretierbar ist (Fairley et al. 2009). Andere sexuell übertragbaren Krankheiten, wie Herpes simplex genitalis, zeigten keinen Rückgang.

Nach Erreichen einer hohen Impfquote kann auch mit einer merklichen Reduktion anogenitaler Neoplasien gerechnet werden. Für einige dieser Endpunkte ist dies auch bereits belegt: Durchschnittlich 3,6 Jahre nach Start einer klinischen Studie in Schweden wurden bei Pap-Tests signifikante Reduktionen in Bezug auf niedrig- und höhergradige Läsionen unterschiedlicher Lokalisation (CIN, VIN, VaIN) je nach Schweregrad zwischen 17 und 45 Prozent gefunden. Die Zahl der daraus resultierenden Eingriffe wie Kolposkopien, Biopsien, Konisationen und weitergehender Eingriffe verringerte sich ebenfalls signifikant um 20 bis 42 Prozent (Olsson und Paavonen 2009). Als Folge einer Konisation erhöht sich das Risiko für Komplikationen bei nachfolgenden Schwangerschaften, insbesondere von Frühgeburten. Daher ist zu erwarten, dass durch die Impfung die Anzahl an Komplikationen und Frühgeburten bei jungen Frauen ebenfalls zurückgehen wird (Sjöborg und Eskild 2009; STIKO 2009).

Ebenso ist mit der Abnahme der Inzidenz weiterer genitaler und extragenitaler Krebsarten zu rechnen (Pathirana et al. 2008). Auch wird möglicherweise der bereits vorliegende Hinweis auf den Effekt einer Herdenimmunität auf die anderen Krankheitsbilder übertragbar sein.

Der Impferfolg auf Bevölkerungsebene und somit das Ausmaß des Nutzens der HPV-Impfung wird vor allem durch die Impfquote bei Mädchen und jungen Frauen, bevor eine HPV-Infektion erfolgen kann, eine möglichst vollständig durchgeführte Immunisierung sowie die Dauer des Impfschutzes bestimmt.

Anforderungen an die Nutzenbewertung

Bei der Bewertung nach den Regeln der evidenzbasierten Medizin (EbM), ausgehend von randomisierten klinischen Studien (RCTs), stehen die Immunogenität, die individuelle Wirksamkeit in Bezug auf valide Endpunkte mit kurzfristigem Eintritt nach Impfung sowie die Sicherheit des Impfstoffs im Vordergrund. Validierte Modelle, welche die Wirksamkeit des Impfstoffs zur Reduktion von intermediären Krankheitsstadien aus RCTs mit dem natürlichen Verlauf der Erkrankung kombinieren, erlauben die Vorhersage des populationsbezogenen Nutzens in Form von Langzeiteffekten (Beispiel: Reduktion der
Inzidenz von Zervixkarzinomen).

Langfristig angelegte epidemiologische Studien und Beobachtungsstudien nach der Zulassung des Impfstoffs beziehungsweise nach dem Start eines Impfprogramms im Rahmen der Post-Marketing-Surveillance dienen mehreren Zwecken. Neben der Überwachung der Sicherheit des Impfstoffs bei breiter Anwendung sowie der Dauer des Impfschutzes erlaubt dieser Ansatz die Quantifizierung des populationsbezogenen Nutzens.

Bei der Nutzenbewertung von Impfstoffen sollten folgende sich ergänzende Bewertungsansätze herangezogen werden, damit ein populationsbezogener Nutzen sichtbar wird: EbM-basierte Bewertung, Modellierung von Langzeiteffekten sowie epidemiologische und Beobachtungsstudien nach der Markteinführung. Für eine umfassende Nutzenbewertung der HPV-Impfung zusätzlich zu weiteren Präventionsmaßnahmen (insbesondere Zervixkarzinomscreening) bedarf es der integrativen Berücksichtigung aller oben beschriebenen Nutzenaspekte vor dem Hintergrund des natürlichen Verlaufs der Erkrankungen, gegen die geimpft wird.

  • Zitierweise dieses Beitrags:
    Dtsch Arztebl 2010; 107(23): A 1150–4

Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Ariane Höer
IGES-Institut GmbH
Friedrichstraße 180, 10117 Berlin
E-Mail: kontakt@iges.de; www.iges.de

Die Erstellung des Beitrages wurde durch einen unconditional grant der Sanofi-Pasteur-MSD GmbH, Leimen, unterstützt.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2310

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*unter Mitarbeit von Silvia Klein, Katharina Cheryl Koltermann, Dr. rer. nat. Peter Schädlich, Dr. rer. nat. Carsten Scholz, Dr. sc. pol. Michael Thiede aus dem IGES-Institut GmbH
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