ArchivDeutsches Ärzteblatt38/1997Nichttuberkulöse Mykobakterien als Ursache zervikaler Lymphadenitiden im Kindesalter

MEDIZIN: Zur Fortbildung

Nichttuberkulöse Mykobakterien als Ursache zervikaler Lymphadenitiden im Kindesalter

Dtsch Arztebl 1997; 94(38): A-2416 / B-2068 / C-1832

Kentrup, Heiner

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LNSLNS Bei der differentialdiagnostischen Abklärung von regionalen Lymphknotenschwellungen im Kindesalter findet man ursächlich nichttuberkulöse, sogenannte atypische Mykobakterien (NTM) mit zunehmender Häufigkeit. Sie führen zu Lymphadenitiden mit überwiegend zervikal, nuchal oder axillär vergrößerten, indurierten Lymphknoten, die über Wochen bestehen bleiben, einschmelzen oder sogar rupturieren können. Bei einem immunkompetenten Kind werden keine systemischen Manifestationen und nur selten ernsthafte Komplikationen beobachtet. Die Abgrenzung von Lymphadenitiden anderer Ursache, insbesondere einer tuberkulösen Form, kann schwierig sein. Eine definitive Diagnose ist nur durch Erregernachweis im Punktat oder Bioptat zu stellen. Atypische Mykobakterien sprechen schlecht auf eine Therapie mit Antibiotika beziehungsweise Tuberkulostatika an. Die Therapie der Wahl besteht in der chirurgischen Entfernung betroffener Lymphknoten.
Atypische Mykobakterien werden von den "typischen" Mykobakterien wie den Erregern der Tuberkulose M. tuberculosis, M. bovis und M. africanum sowie dem Erreger der Lepra M. leprae abgegrenzt und werden daher im angloamerikanischen Sprachraum auch als "Mycobacteria other than tuberculosis" (MOTT) bezeichnet. Es handelt sich um zum Teil ubiquitär vorkommende Bakterien, die vornehmlich in natürlichen Gewässern, Moosen, Erdboden, aber auch in Leitungswasser und Wasserreservoirs gefunden werden. Sie werden immer häufiger als Verursacher unterschiedlicher Krankheitsbilder im Kindesalter, im Senium und bei Immunschwäche isoliert. Im Gegensatz zur Tuberkulose spielt eine Übertragung von Mensch zu Mensch bei atypischen Mykobakterien eine untergeordnete Rolle (14, 16).
Eine größere Bedeutung als pathogene Erreger erhielten atypische Mykobakterien erst in den 50er Jahren, als erstmals größere Kasuistiken von Patienten mit atypischen Mykobakteriosen beschrieben wurden, obwohl einige Spezies bereits kurz nach Entdeckung des Tuberkulose-Erregers durch Robert Koch 1882 bekannt wurden. Es zeigten sich epidemiologische Unterschiede zur Tuberkulose wie das Auftreten bei älteren Patienten mit chronischen Vorerkrankungen der Lunge und eine weniger stark ausgeprägte Reaktion auf Tuberkulin. Ferner wurde augenscheinlich, daß es ausgeprägte geographische Unterschiede im Vorkommen bestimmter NTMSpezies und der durch sie verursachten Krankheiten gibt. Aus dieser Zeit stammt die Klassifizierung der nichttuberkulösen Mykobakterien nach Runyon, die diese Bakterien nach ihrer Wachstumsgeschwindigkeit (schnell/langsam) und ihrer Fähigkeit, Pigment zu bilden (keines/nur bei Belichtung/ immer), einteilt (Tabelle). Für klinische Belange ist diese Einteilung wenig hilfreich, da sich hieraus keine Hinweise auf Antibiotikaresistenzen oder eine Zuordnung zu bestimmten Krankheitsbildern ergeben.
Bis heute sind mehr als 78 Mykobakterienarten valide beschrieben worden, wobei die Mehrzahl erst in den letzten 25 Jahren charakterisiert worden ist. Die Anzucht dieser Bakterien erfordert den Einsatz von zum Teil komplexen Nährmedien und dauert im Vergleich zu anderen Bakterienarten lange (in der Regel mehr als fünf Tage). Molekularbiologische Verfahren zum Direktnachweis von atypischen Mykobakterien befinden sich erst in der Erprobung. Die klassische Speziesdifferenzierung dieser Mykobakterien erfordert den Einsatz von aufwendigen physiologischen und biochemischen Tests und ist daher dem Speziallabor vorbehalten. Je nach Wachstumsgeschwindigkeit des Isolates dauert eine solche Differenzierung sehr lange. Alternativ kann eine Spezifizierung durch eine Zellwandanalyse oder molekulargenetisch mittels Gensondenhybridisierung oder Signatursequenzermittlung durchgeführt werden. Bei der letzteren Methode werden Genbereiche sequenziert, die eine speziesspezifische Abfolge von Nukleinsäuremolekülen aufweisen (Signatursequenz). Insbesondere dieses Verfahren hat in der letzten Zeit erheblich zum Auffinden von neuen Spezies beigetragen. Daneben gibt es Verfahren, die eine Typisierung unterhalb der Speziesebene erlauben, zum Beispiel die Serotypisierung, die Phagentypisierung oder das Insertions-Element-Bandenmuster, und daher für epidemiologische Fragestellungen geeignet sind.
Durch Mykobakterien verursachte Krankheitsbilder
Das Bild der nichttuberkulösen Mykobakteriosen hat sich mit dem Aufkommen der AIDS-Epidemie Anfang der 80er Jahre grundsätzlich geändert. Bis dahin kannte man fast ausschließlich lokale Manifestationen wie die chronische Lungenerkrankung des älteren Mannes mit Vorschädigung der Lunge (Silikose oder Emphysem) durch M. kansasii oder Mykobakterien des Avium/Intracellulare-Komplexes (MAC), die zervikale Lymphadenitis im Kindesalter durch M. scrofulaceum oder Hautinfektionen durch M. marinum nach Exposition von Hautläsionen in Schwimmbädern, Aquarien oder bei der Fischverarbeitung. Disseminierte Verlaufsformen waren sehr selten.
Heute sind in den industrialisierten Ländern Amerikas und Europas 25 bis 50 Prozent aller AIDS-Patienten mit nichttuberkulösen Mykobakterien infiziert. Gleichzeitig sind diese bei manifestem AIDS die am häufigsten isolierten Erreger bakterieller Infektionen. Generell findet man dabei Infektionen mit M. avium, die zu einem disseminierten Verlauf neigen und die Prognose der Grunderkrankung deutlich verschlechtern (1). Sie sind medikamentös äußerst schwierig zu beeinflussen (2). Man geht davon aus, daß die Inokulation von M. avium bei AIDS-Patienten nicht nur über die Lunge, sondern auch oral über den Gastrointestinaltrakt erfolgt. Da man M. avium wiederholt in Wasserversorgungssystemen gefunden hat, liegt hier möglicherweise eine wichtige Infektionsquelle.
Zervikale Lymphadenitis beim Kind
Die Scrofula ist als tuberkulöse zervikale Lymphadenitis, ausgelöst durch M. tuberculosis oder M. bovis, ein seit langem bekanntes Krankheitsbild. Ende der vierziger Jahre wurden die ersten Kasuistiken von Kindern mit zervikaler Lymphadenitis, bedingt durch den Erreger der Geflügel-Tuberkulose (M. avium), veröffentlicht. Der Erreger wurde als non-chromogenes säurefestes Mykobakterium beschrieben. 1956 folgte die Beschreibung einer neuen Form der kindlichen Scrofula, dessen Erreger als scotochromogenes Mykobakterium charakterisiert und als M. scrofulaceum bezeichnet wurde (12).
Die regionale Lymphadenitis mit Affektion einzelner oberflächlicher Lymphknoten an Kopf und Hals ist die häufigste Manifestationsform von Infektionen mit atypischen Mykobakteriosen im Kindesalter. Einen Häufigkeitsgipfel findet man im Alter von ein bis fünf Jahren. Immunkompetente Jugendliche und Erwachsene sind selten betroffen. Häufigste Lokalisation sind die submandibulären und präaurikulären Lymphknoten. Gelegentlich präsentiert sich das klinische Bild als Schwellung der Parotis durch Beteiligung der innerhalb der Parotis liegenden Lymphknoten. Meist finden sich anfänglich über Wochen hinweg einseitig leicht vergrößerte, nicht schmerzhafte Lymphknoten ohne Allgemeinsymptome. Die Lymphknoten können sich rapide vergrößern, wobei die Gefahr der Einschmelzung mit anschließender Fistelbildung und langfristiger Sekretion besteht. Ein beidseitiger Befall ist möglich. Dabei werden andere Körperregionen als Kopf, Hals und gelegentlich Axilla in der Regel nicht befallen (7, 13). Die Abgrenzung gegenüber Lymphadenitiden anderer Genese wie Tuberkulose, Katzenkratzkrankheit, EBV-Infektionen, Toxoplasmose, aber auch von eitrigen Lymphadenitiden ist klinisch kaum möglich. Die isolierten Mykobakterien bei Kindern unter zwölf Jahren gehören in 65 bis 80 Prozent der Fälle zum Mycobacterium-avium/
intracellulare-Komplex und sind nur in annähernd zehn Prozent M. tuberculosis. Das umgekehrte Verhältnis findet man bei älteren Kindern und Erwachsenen (10). Diese Altersverteilung wurde von Grange und Mitarbeitern für die Region Südost-England bestätigt. Sie zeigten eindrucksvoll eine zunehmende Inzidenz der Lymphadenitiden durch nichttuberkulöse Mykobakterien in den 20 Jahren von 1973 bis 1993 mit deutlichster Ausprägung in den letzten drei Jahren (5). Dabei hat man einen Wechsel in der Frequenz der Spezies beobachtet. Bis 1979 war M. scrofulaceum die häufigste Ursache mykobakterieller Lymphadenitiden im Kindesalter. Mittlerweile sind neben M. avium/intracellulare und M. scrofulaceum zahlreiche andere Spezies aus betroffenen Lymphknoten isoliert worden. Dazu gehören M. celatum, M. genavense, M. haemophilum, M. interjectum, M. kansasii, M. lentiflavum, M. malmoense und schnell wachsende Arten wie M. abscessus und M. fortuitum.
Diagnostik
Aufgrund der klinisch schwierigen Abgrenzbarkeit der durch atypische Mykobakterien verursachten Lymphadenitiden von solchen anderer Genese muß insbesondere eine Tuberkulose ausgeschlossen werden. Daher ist anamnestisch nach einer Tuberkuloseexposition zu fahnden. Ferner sollte der radiologische Lungenbefund unauffällig sein. Viele der mit atypischen Mykobakterien infizierten Kinder zeigen eine positive Reaktion auf intrakutan verabreichtes Tuberkulin im Sinne einer Kreuzreaktion mit NTM-Proteinen (6). Standardisierte Präparationen von Proteinen aus unterschiedlichen atypischen Mykobakterien sind erhältlich, werden jedoch bisher selten eingesetzt, so daß die klinischen Erfahrungen zu spärlich sind, um ihren diagnostischen Wert beurteilen zu können. Eine einfache diagnostische Biopsie oder Inzision mit Drainage sollte wegen der Gefahr der Fistelbildung vermieden werden. Eine definitive Diagnose läßt sich oft erst nach chirurgischer Therapie mit Entfernung aller zugänglichen Lymphknoten der betroffenen Region stellen.
Hier ist die histopathologische Beurteilung weniger hilfreich als der mikrobiologische Erregernachweis. Der feingewebliche Befund ist in der Regel unspezifisch im Sinne einer einschmelzenden Entzündung mit histiozytärer Randinfiltration oder einer granulomatösen Entzündung zum Teil mit verkäsender Nekrose, wie sie bei der Tuberkulose, aber auch bei der Katzenkratzkrankheit, der Toxoplasmose, der Tularämie oder bei Infektionen mit Histoplasma capsulatum und Coccidioïdes immitis gefunden wird. Dabei variiert das histologische Bild in Abhängigkeit von der Abwehrlage des Patienten. Das Vorliegen eher kleiner, schlecht abgrenzbarer oder konfluierender, irregulär geformter Granulome soll allerdings eher für eine nichttuberkulöse Ätiologie sprechen (11). Letzten Endes erlauben aber nach allgemeiner Meinung morphologische Aspekte nur gut begründete Vermutungen. Der endgültige Erregernachweis bleibt der mikrobiologischen Diagnostik vorbehalten.
Die Ziehl-Neelsen- beziehungsweise die Auramin-Färbung eines Direktpräparates erlaubt keine Differenzierung zwischen "atypischen" Mykobakterien und Mykobakterien der M.-tuberculosis-Gruppe. Deshalb und aufgrund der geringen Sensitivität des Direktpräparates sollte immer eine kulturelle Anzüchtung und Isolation von Mykobakterien auf speziellen Nährböden und eine Anreicherung des aufbereiteten Operationsmaterials in Flüssigkultur angestrebt werden. Flüssigkulturmedien mit Indikatoren (radioaktiv und nichtradioaktiv) haben sich für einen schnellen kulturellen Nachweis bewährt. Die traditionelle Speziesdifferenzierung erfolgt dann anhand der Ergebnisse von biochemischen und physiologischen Tests. Als schnelles und hochspezifisches Verfahren wird heute eine molekulargenetische Identifizierung bevorzugt eingesetzt. Durch Hybridisierung mit kommerziell erhältlichen, speziesspezifischen Gensonden ist eine schnelle Identifizierung möglich (innerhalb von zirka drei Stunden), so zum Beispiel auch die Abgrenzung von Mykobakterien der M.-tuberculosis-Gruppe.
Für Isolate, die mit diesen fünf zur Zeit kommerziell erhältlichen Gensonden nicht identifiziert werden können, hat sich eine Spezifizierung mittels Signatursequenz-Ermittlung als schnelle und zuverlässige molekulargenetische Methode bewährt. Hierbei werden zum Beispiel speziesspezifische Abschnitte des für die RNA der ribosomalen 16S-Untereinheit kodierenden Gens mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) amplifiziert und diese Amplifikate nachfolgend sequenziert (8).
Entsprechende direkte molekulargenetische Nachweise von Mykobakterien-DNA oder -RNA mittels In-vitro-Amplifikationsverfahren befinden sich zur Zeit in der experimentellen Erprobung und bieten nach noch ausstehender Evaluation die Aussicht auf einen schnellen (innerhalb von 48 Stunden) mikrobiologischen Direktnachweis aus dem Untersuchungsmaterial und damit verbunden die Möglichkeit, eine Erkrankung durch M. tuberculosis schnell auszuschließen. Außerdem besteht dann durch Verwendung von Primerpaaren, die an hochkonservierte Regionen des eubakteriellen rRNA-Gens hybridisieren, die Möglichkeit, andere schwer zu kultivierende Bakterien nachzuweisen (zum Beispiel B. henselae, F. tularensis).
Therapie
Therapie der Wahl bei durch NTM bedingten regionalen Lymphadenitiden ist die chirurgische Entfernung aller involvierten Lymphknoten der betroffenen Region (9). Dieses Vorgehen führt in mehr als 95 Prozent der Fälle zu einer Sanierung (15). Eine antibiotische Therapie allein ist unzureichend und als Begleittherapie neben einer chirurgischen Intervention in der Regel nicht notwendig. Selbst bei Kindern mit einem Rezidiv nach Lymphknoten-Exstirpation wird ein zweites chirurgisches Vorgehen ohne nachfolgende Antibiose empfohlen. Nur bei Kindern mit Rezidiven nach zwei- oder mehrmaliger Operation, bei sehr ausgedehnten Fällen oder bei zugrundeliegender Immundefizienz kann eine Kombinationstherapie indiziert sein, wie sie bei disseminierter Manifestation eingesetzt wird (13). Eine komplette operative Sanierung kann zum Beispiel durch Gefährdung des Nervus facialis unmöglich sein. Über dann notwendige alternative Therapieansätze gibt es lediglich kleine, nicht kontrolliert durchgeführte Untersuchungen. Eine diskutierte Möglichkeit ist die wiederholte Nadelaspiration von innerhalb der Parotis gelegenen eingeschmolzenen Lymphknoten. An anderer Stelle wird der Nutzen einer kombinierten Therapie mit Rifabutin (einem lipophilen Derivat des Rifampicins) und Clarithromycin über eine Dauer von sechs Monaten für inoperable Fälle diskutiert (3).
Eine besondere Situation besteht, wenn eine Differenzierung von einer Tuberkulose nicht möglich ist, zum Beispiel bei einem Kind mit regionaler Lymphadenopathie und positiver Tuberkulin-Reaktion. Eine klassische tuberkulostatische Therapie sollte begonnen werden, wenn eine sogenannte Tuberkulin-Starkreaktion vorliegt (> 15 mm nach GT10) oder wenn anamnestisch der Hinweis auf einen Tuberkulosekontakt vorliegt (13).
Verfahren
Die besondere Schwierigkeit im diagnostischen und therapeutischen Vorgehen bei mykobakteriellen Lymphadenitiden besteht darin, daß eine definitive Diagnose ohne chirurgische Intervention nicht möglich ist und daß jegliche medikamentöse Therapie allein - auch in Form einer kombinierten tuberkulostatischen und antibiotischen Therapie - unzureichend ist. Ein sinnvoller Algorithmus kann sich nur in der differentialdiagnostischen Abklärung regionaler Lymphadenitiden insgesamt ergeben unter Berücksichtigung von Lebensalter, Allgemeinsymptomatik und Grunderkrankung.
Bei einer zervikalen Lymphadenopathie im Kindesalter ist zunächst nach einer lokalen Ursache an der Haut, im Hals-Nasen-Ohren-Bereich oder im Gebiß zu fahnden, die gezielt zu therapieren ist. Ergibt sich der Verdacht auf eine bakterielle Lymphadenitis, ist eine antibiotische Behandlung über zehn bis 14 Tage anzuraten, die Infektionen durch Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes abdeckt. Für die Verlaufskontrolle kann die Sonographie hilfreich sein, die eine Größendokumentation erlaubt und Hinweis auf eine Einschmelzung im Sinne einer abszedierenden Lymphadenitis geben kann, die schon per se eine Operationsindikation darstellt. Bei konstanter Lymphknotengröße nach zehn- bis 14tägiger Behandlung erfolgen eine weitere Abklärung mit allgemeinen Entzündungsparametern, serologische Untersuchungen auf Zytomegalie-Virus, Toxoplasmen, Epstein-BarrVirus, B. henselae, b-hämolysierende Streptokokken-Enzyme (zum Beispiel Streptolysin O) sowie eine intrakutane Tuberkulin-Testung und eine Röntgen-Thorax-Aufnahme. Bei Größenzunahme nach zweiwöchiger Therapie oder Größenpersistenz über acht bis zehn Wochen sollte eine operative Lymphknotenexstirpation durchgeführt werden. Eine invasive Diagnostik ist immer indiziert bei zusätzlich bestehender Allgemeinsymptomatik (anhaltendes Fieber unklarer Genese, Gewichtsverlust und Nachtschweiß), bei harten verbackenen Lymphknoten oder bei zusätzlich bestehender supraklavikulärer oder mediastinaler Lymphadenopathie.
Schlußfolgerungen
Infektionen mit nichttuberkulösen Mykobakterien werden besonders in Industrieländern immer häufiger diagnostiziert. Vornehmliche Manifestationsform im Kindesalter ist die zervikale Lymphadenopathie. Die Therapie der Wahl von regionalen, gut zugänglichen Lymphadenitiden durch NTM besteht in der Entfernung betroffener Lymphknoten. Eine medikamentöse Therapie ist wenig erfolgversprechend und im Regelfall bei immunkompetenten Kindern nicht notwendig. Diagnostisch klärend ist bisher ausschließlich die mikrobiologische Aufarbeitung operativ gewonnenen Materials. Dabei stellt die Signatursequenzermittlung des 16S-rRNA-Gens von isolierten Mykobakterien eine schnelle und verläßliche Methode zur Speziesdifferenzierung dar, die darüber hinaus zur Erkennung bisher nicht beschriebener Arten führte.
Das diagnostische und therapeutische Vorgehen sollte unter der Einbeziehung anderer Ursachen regionaler Lymphadenitiden sowie der Berücksichtigung von Lebensalter, Allgemeinsymptomatik und Grunderkrankung unter der Abwägung von Risiken und Nutzen für das Kind erfolgen.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1997; 94: A-2416-2419
[Heft 38]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.


Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Heiner Kentrup
Kinderklinik der RWTH Aachen
Pauwelsstraße 30
52074 Aachen

1Kinderklinik (Direktor: Prof. Dr. med. Gerhard Heimann),
2Institut für Pathologie (Direktor: Prof. Dr. med. Christian Mittermayer),
3Institut für Medizinische Mikrobiologie (Direktor: Prof. Dr. med. Rudolf Lütticken),
Universitätsklinikum der RWTH Aachen

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