ArchivDeutsches Ärzteblatt26/2010Zervixkarzinom-Früherkennung: Computer spürt mehr Dysplasien auf

MEDIZINREPORT

Zervixkarzinom-Früherkennung: Computer spürt mehr Dysplasien auf

Dtsch Arztebl 2010; 107(26): A-1302 / B-1149 / C-1129

Hahne, Dorothee

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Seit kurzem gibt es erstmals umfangreiche Daten aus Deutschland zur Sensitivität und Spezifität der verschiedenen zytologischen Untersuchungsverfahren.

Zervixkarzinomzellen in der herkömmlichen Färbung nach Papanicolaou. Dysplasien werden allerdings durch die Dünnschichtzytologie besser sichtbar gemacht. Foto: National Cancer Institute
Zervixkarzinomzellen in der herkömmlichen Färbung nach Papanicolaou. Dysplasien werden allerdings durch die Dünnschichtzytologie besser sichtbar gemacht. Foto: National Cancer Institute

Die Inzidenz des Zervixkarzinoms ist in Deutschland deutlich höher als in anderen Ländern Westeuropas – und das trotz einer vergleichbaren Beteiligung an den Früherkennungsuntersuchungen. Eine Änderung dieser Situation ist wohl weder durch eine weitere Steigerung der Teilnahmerate noch durch die Verbesserung der konventionellen Zytologie zu erwarten. „Erst die Einführung validierter neuer Verfahren mit höherer Sensitivität bei mindestens gleicher Spezifität wird einen Fortschritt bringen“, sagte Priv.-Doz. Dr. med. Hans Ikenberg (Frankfurt/M.) auf dem Fortbildungskongress der Frauenärztlichen Bundes Akademie in Düsseldorf.

Standard der Zervixkarzinom-Früherkennung ist die konventionelle Zytologie nach Papanicolaou („Pap-Abstrich“). Das Verfahren ist 1928 entwickelt worden und heute noch unverändert im Einsatz. Abstrichentnahme und Präparation sind jedoch fehleranfällig und können zu falschnegativen Befunden führen; die Sensitivität eines einmaligen Pap-Abstrichs für die Erkennung mittel- und höhergradiger Dysplasien der Zervix (CIN 2+) liegt bei höchstens 50 Prozent.

Mehr Sicherheit versprechen die Verfahren der qualitätskontrollierten Dünnschichtzytologie: Dabei werden die Zellen mit einem speziellen Instrument von der Zervix entnommen und in eine Konservierungslösung suspendiert. Im Labor werden die Zellen angefärbt und in einer dünnen Schicht auf einen Objektträger übertragen. Dieser enthält eine repräsentative Auswahl diagnostisch wichtiger Zellen und zeigt ein klares Bild, das sich gut beurteilen lässt.

Randomisierte Studie mit 21 000 Vorsorgepatientinnen

Die Dünnschichtzytologie ermöglicht darüber hinaus die computer-assistierte Auswertung. Hierbei wird nach dem Prinzip der densitometrischen Kernanalyse nach auffälligen Zellen mit den größten und dunkelsten Kernen gefahndet. In vielen Ländern (USA, Kanada, Großbritannien, Irland, Schweiz) hat sich die Dünnschichtzytologie mit Computerassistenz bereits als Versorgungsstandard etabliert: Internationalen Studien zufolge bieten die neuen Verfahren eine deutlich höhere Sensitivität für die Erkennung höhergradiger Dysplasien der Zervix als die konventionelle Zytologie.

Seit kurzem liegen erstmals deutsche Daten zur Sensitivität und Spezifität der verschiedenen zytologischen Verfahren vor. Sie stammen aus der Rhein-Saar-Studie, einem Projekt der Landesverbände Rheinland-Pfalz und Saar des Berufsverbands der Frauenärzte. Die randomisierte Studie lief von August 2007 bis Oktober 2008 und schloss mehr als 21 000 Routine-Vorsorgepatientinnen in 19 gynäkologischen Praxen ein.

Die Randomisierung in die beiden Studienarme Dünnschichtzytologie und konventionelle Zytologie erfolgte im Wochenrhythmus. Alle Dünnschichtpräparate wurden zusätzlich mit Computerassistenz ausgewertet. Die Rhein-Saar-Studie ist die größte Zytologiestudie in Deutschland und hierzulande die erste Untersuchung, die die Dünnschichtzytologie und Computerassistenz mit der konventionellen Zytologie verglichen hat.

Die Ergebnisse deuten auf eine Überlegenheit der neuen Verfahren hin: Ordnete die konventionelle Zytologie 0,67 Prozent der Abstriche in die Pap-Gruppe III D ein, kam die Dünnschichtzytologie in 1,92 Prozent, mit Computerassistenz sogar in 2,3 Prozent der Fälle zu diesem Ergebnis. Zytologische Auffälligkeiten der Gruppe Pap IV a oder höher entdeckte die konventionelle Zytologie in 0,13 Prozent der Fälle, die Dünnschichtzytologie und Computerassistenz fanden diesen Befund dagegen in 0,27 Prozent beziehungsweise 0,28 Prozent der Fälle. Bei der Häufigkeit von Pap-II-w-Befunden gab es kaum Unterschiede zwischen den Verfahren.

Bei zytologisch auffälligen Befunden ab Pap III fand die Dünnschichtzytologie 2,74 mal so viele histologisch bestätigte mäßig- oder höhergradige Dysplasien (CIN 2+) wie die konventionelle Zytologie, mit der Computerassistenz waren es 3,17-mal so viele. Ikenberg betonte, dass der Gewinn an Sensitivität für klinisch relevante Dysplasien nicht mit einem Verlust an Spezifität verbunden sei.

Fundierte Diskussionsbasis für künftige Entscheidungen

Ob die Ergebnisse der Rhein-Saar-Studie die Zervixkarzinom-Früherkennung verändern werden, wird sich zeigen. „Auf jeden Fall bieten die Daten eine fundierte Diskussionsbasis für künftige Entscheidungen, da sie unter den Bedingungen unseres Versorgungssystems entstanden sind“, erläuterte Ikenberg.

Kürzlich hat der Gemeinsame Bundes­aus­schuss an das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) den Auftrag vergeben, erneut zu prüfen, ob molekularbiologische Alternativen zum morphologischen Screening gegeben sind. Die Dünnschichtzytologie lässt sich darüber hinaus mit weiterer Diagnostik kombinieren: Ergibt die Zytologie einen auffälligen Befund, kann anschließend zum Beispiel ein Test auf humane Papillomaviren (HPV) folgen – und zwar ohne dass die Patientin noch einmal einbestellt werden muss.

Der Zusammenhang zwischen HPV und dem Zervixkarzinom ist seit fast 30 Jahren bekannt. „Unter optimalen Testbedingungen lässt sich HPV-DNA der High-risk-Typen weltweit in nahezu allen Zervixkarzinomen nachweisen. Damit ist HPV ein notwendiger Risikofaktor“, sagte Prof. Dr. med. Thomas Iftner (Universitätsklinik Tübingen).

HP-Viren werden durch sexuellen Kontakt übertragen; das kumulative Ansteckungsrisiko während der gesamten Lebenszeit liegt bei bis zu 90 Prozent. Die Häufigkeit nachweisbarer Infektionen gipfelt im Alter von 20 bis 25 Jahren, sinkt ab 30 Jahren und pendelt sich ab dem 40. Lebensjahr bei vier bis fünf Prozent ein. HPV-Infektionen verlaufen meist ohne klinische Symptome und heilen in 85 Prozent der Fälle spontan ab. Die Entwicklung eines Zervixkarzinoms ist nur dann zu erwarten, wenn die Infektion lange persistiert. „Ein HPV-Test macht daher erst ab dem 30. Lebensjahr Sinn, weil dann die Infektionsrate sinkt und die Erkrankungsrate an Zervixkarzinomen gleichzeitig stark steigt“, erklärte Iftner.

Bei einem negativen High-risk (HR)-HPV-Testergebnis ist die Gefahr sehr gering, in den kommenden Jahren hochgradige zervikale intraepitheliale Neoplasien (CIN 3) zu entwickeln. Dies zeigt eine europaweite Studie, bei der 25 000 Frauen über sechs Jahre lang beobachtet wurden. Ein negatives zytologisches Ergebnis hatte dagegen keinen prädiktiven Wert für die Entwicklung von CIN 3.

Die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe empfiehlt in ihrer S2K-Leitlinie, bei zytologischen Befunden von Pap IIW bis Pap IIID einen HR-HPV-Test durchzuführen. „Von den 28 HPV-Tests, die in Deutschland auf dem Markt sind, haben nur zwei eine Zulassung der US-amerikanischen Zulassungsbehörde und sind damit qualitätskontrolliert“, so Iftner. Es sind der HC2-Test (Firma Qiagen) und der Cervista-HR-HPV-Test (Firma Hologic). Sie testen auf 13 beziehungsweise 14 HR-HPV-Typen und erreichen eine gute Spezifität bei 100-prozentiger Sensitivität für CIN 3.

Bei einem Nachweis von HR-HPV und grenzwertigem oder leichtgradigem zytologischem Befund ist zur Abklärung der Progressionswahrscheinlichkeit ein immunzytochemischer Nachweis von p16 möglich.

Dieses Regulationsprotein des Zellzyklus wird bei Transformation einer Zelle durch HR-HPV extrem überexprimiert und ist gut nachweisbar. Die Spezifität der p16-Diagnostik wird durch den gleichzeitigen Nachweis des Proliferationsmarkers Ki-67 deutlich erhöht. Mit diesem Ansatz zeigen die Ergebnisse der 27 000 Frauen umfassenden PALMS-Studie eine weitere Möglichkeit, die CIN-Diagnostik zu verbessern.

Dorothee Hahne

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