ArchivDeutsches Ärzteblatt39/1997Chemotherapie der HIV-1-Infektion

MEDIZIN: Aktuell

Chemotherapie der HIV-1-Infektion

Stellbrink, Hans-Jürgen

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LNSLNS Die Entwicklung der Therapie der HIV-1-Infektion hat seit 1995 einen stürmischen Verlauf genommen. Mittlerweile stehen elf Substanzen aus drei Wirkstoffgruppen zur Verfügung. Mit Hilfe einer Dreifachkombinationstherapie unter Verwendung zweier Nukleosidanaloga und eines Protease-Inhibitors sind starke antivirale Effekte bis hin zur Negativierung der viralen Replikationsparameter im peripheren Blut zu erreichen. Dies hat eine substantielle positive Veränderung des Verlaufs der Erkrankung zur Folge, deren Auswirkungen bezüglich Morbidität und Mortalität bereits deutlich erkennbar werden. Die strategischen Fragen des optimalen Zeitpunkts des Therapiebeginns, der Wahl der Primärtherapie beziehungsweise der optimalen Abfolge von Kombinationen und der Notwendigkeit einer weiteren Therapieintensivierung durch Hinzunahme einer vierten Substanz oder eines Immunmodulators stellen noch offene Fragen dar und werden derzeit untersucht.
Für die Chemotherapie der HIV-Infektion stehen derzeit drei Wirkstoffgruppen zur Verfügung: Nukleosidanaloga, Protease-Inhibitoren und nicht nukleosidale Inhibitoren der reversen Transkriptase (NNRTI). Die folgende Darstellung soll in einer Zusammenfassung wesentlicher Studienergebnisse Richtlinien für die Indikationsstellung und die Durchführung der antiretroviralen Therapie geben. Diese können wegen der raschen Dynamik der therapeutischen Entwicklung nur einen vorläufigen Charakter haben.
Indikationstellung
Ergebnisse von klinischen Studien der letzten Jahre, die zur Beurteilung der klinischen Wirksamkeit einer antiretroviralen Therapie herangezogen werden, orientierten sich in den Einschlußkriterien im wesentlichen an der klinischen Symptomatik und der CD4+-T-Zellzahl. Mit der Messung der Plasmakonzentration an HIV-RNA ("Plasmaviruslast") steht jetzt ein neuer starker prognostischer Parameter für den Routineeinsatz zur Verfügung. Die initiale hochgradige Virämie bei der akuten HIV-Infektion wird nach der Serokonversion in unterschiedlichem Ausmaß unterdrückt. Im Verlaufe einiger Monate stellt sich ein relativ stabiler Zustand mit einer gewissen residuellen Virämie von unterschiedlicher Höhe ein, die sich zunächst nur wenig ändert ("setpoint level" der Virämie). Bereits wenige Monate nach der Serokonversion ist an einer Plasmavirämie von über 5 x 103 bis 104 RNA-Kopien pro ml das erhöhte Risiko einer raschen klinischen Progression zu erkennen (44, 67). Dies gilt unabhängig von der CD4+-T-Zellzahl (68).
Auf der Basis mehrerer prognostischer Studien wurde von einem internationalen Expertengremium eine an CD4+-T-Zellzahl und Plasmaviruslast orientierte Indikationsstellung als temporärer Standard formuliert (18). Die Empfehlungen sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
Therapiemöglichkeiten
Monotherapie
Zidovudin als Prototyp-substanz aus der Gruppe der Nukleosidanaloga blockiert die virale reverse Transkriptase und führt zu einem Kettenabbruch bei der Synthese der proviralen DNA (105). Weitere Substanzen mit gleichem Wirkmechanismus sind Didanosin (ddI), Zalcitabin (ddC), Stuvadin (d4T) und Lamivudin (3TC). Sie müssen als "Pro-drugs" zunächst intrazellulär zum aktiven Metaboliten triphosphoryliert werden. Eine Verbesserung der klinischen Prognose wurde für eine Monotherapie mit Zidovudin bei fortgeschrittener Erkrankung (32), milder symptomatischer (33) und asymptomatischer Infektion (25, 104) und bei akuter HIVInfektion (52) nachgewiesen, wobei sich aufgrund der zeitlich limitierten Wirkung (22, 39, 105) bezüglich der Mortalität kein Vorteil bei einem frühen im Vergleich zu einem späteren Behandlungsbeginn ergab.
Mit Ausnahme der peripartalen Zidovudin-Therapie zur Reduktion der vertikalen Transmissionsrate (14, 15) ist die Monotherapie mit Nukleosidanaloga heute als obsolet anzusehen.
Kombinationstherapie
Nukleosidanaloga
Bereits 1992 ergaben Phase-II-Studien deutlich verbesserte Anstiege der CD4+-T-Lymphozytenzahl unter einer Kombination von Zidovudin und Zalcitabin beziehungsweise Didanosin im Vergleich mit einer ZidovudinMonotherapie (20, 69, 80). Durch zwei große Studien in den USA und Europa/Australien (DELTA, ACTG 175) ließ sich die Überlegenheit der primären Kombinationstherapie mit Zidovudin, Didanosin beziehungsweise Zidovudin und Zalcitabin bezüglich Krankheitsprogression und Überleben im Vergleich mit einer ZidovudinMonotherapie belegen (29, 40). Die Ergebnisse fielen für Zidovudin-vorbehandelte Patienten wesentlich weniger eindeutig aus und deuteten in der Studie ACTG 175 auf eine Überlegenheit der Kombination von Zidovudin und Didanosin hin.
Die Kombination von Zidovudin und Lamivudin erzielt bei Zidovudin-vorbehandelten und -unvorbehandelten Patienten eine gute antivirale Wirkung (31, 93) und ist ebenfalls einer Zidovudin-Monotherapie bezüglich klinischer Progressionskriterien überlegen (49, 92). Didanosin und Stavudin wirken in vitro (15) und in vivo synergistisch (79). Die Nebenwirkungsrate der Kombination erscheint trotz eines überlappenden Toxizitätsprofils vertretbar, wobei Langzeitergebnisse noch nicht vorliegen. Auch für die Kombination von Stavudin und Lamivudin liegen bisher nur wenige Daten vor, die jedoch für eine gute Wirkung dieser Kombination sprechen (74, 84). In Tabelle 2a sind Einsatzmöglichkeiten von Nukleosidanaloga dargestellt. Generell ist aufgrund unterschiedlicher Phosphorylierungswege und einer unterschiedlichen Wirkung auf aktivierte und ruhende Zellen die Kombination jeweils eines Thymidin-Analogons (Zidovudin oder Stavudin: Wirkung vorwiegend auf aktivierte Zellen) mit einem Cytidin- oder Adenosin-Analogon (Didanosin, Zalcitabin, Lamivudin: Wirkung vorwiegend auf ruhende Zellen) sinnvoll. Zidovudin und Stavudin wirken durch Interaktion bei der intrazellulären Phosphorylierung antagonistisch (4). Eine Kombination ist nicht zu empfehlen.
Die Liquorpenetration von Nukleosidanaloga ist mit zirka zehn Prozent für Lamivudin, 20 Prozent für Zalcitabin und Didanosin, 40 Prozent für Stavudin und 60 Prozent für Zidovudin sehr unterschiedlich. In einer schwedischen Studie fand sich unter Zidovudin, nicht jedoch unter Didanosin, eine sehr gute und lang anhaltende antivirale Wirkung im Liquor cerebrospinalis, die zum Teil auch bei Wiederanstieg der Viruslast im Plasma noch nachzuweisen war (36). Diese Befunde lassen den Einschluß einer Substanz mit relativ guter Liquorpenetration (Zidovudin oder Stavudin) in jede antivirale Kombination auch dann als sinnvoll erscheinen, wenn es darunter bereits zu einem Wiederanstieg der Plasmaviruslast gekommen ist.
Ein Guanosin-Analogon (Abacavir) befindet sich in der Phase früher klinischer Studien, die eine gute antivirale Wirkung erwarten lassen (85).
Protease-Inhibitoren
Neben Nukleosidanaloga stehen seit Dezember 1995 Inhibitoren der HIV-Protease zur Verfügung. Es handelt sich um chemisch heterogene Substanzen, die durch Hemmung der Polyproteinspaltung auf einer späten Stufe der Virusreplikation zur Bildung nicht infektionsfähiger Virionen führen (3). Sie wirken im Gegensatz zu den genannten Nukleosidanaloga ohne weitere Metabolisierung auch auf chronisch infizierte Zelllinien (78).
In Monotherapie weisen alle drei derzeit verfügbaren Sustanzen (Saquinavir, Ritonavir, Indinavir), ebenso wie das seit kurzem in den USA zugelassene Nelfinavir, deutliche antivirale Effekte auf (27, 53, 62, 63, 77), die sich durch Kombination mit Nukleosidanaloga weiter verbessern lassen (6, 10, 21, 38, 64, 73, 96) (Tabelle 2b).
In Monotherapie in der Standard-Dosis von 3 x 600 mg weist Saquinavir aufgrund eines hohen First-pass-Metabolismus nur eine geringe orale Bioverfügbarkeit und damit eine geringere Wirkung als Ritonavir oder Indinavir auf. Eine Erhöhung der Substanzexposition durch Dosiserhöhung oder Hemmung der Metabolisierung verbessert die antivirale Wirkung deutlich (87) (Tabelle 3).
Weitere Inhibitoren der HIV-Protease befinden sich in der Entwicklung. Für 141W94 liegen erste positive Daten über eine antivirale Wirkung vor (101).
Für Ritonavir ist bei sehr fortgeschritten infizierten Patienten als Zusatz zu einer laufenden Therapie mit Nukleosidanaloga (oder Nichtbehandlung) ein klarer Überlebensvorteil dokumentiert (17). Saquinavir reduziert in Kombination mit Zalcitabin bei vorbehandelten Patienten klinisch die Progressionsrate und Mortalität deutlich gegenüber beiden Substanzen in Monotherapie (60). Präliminäre Daten zur Liquorpenetration von ProteaseInhibitoren sprechen für eine geringe Liquorgängigkeit. Daten zur Wirkung auf die HIV-Replikation im Zentralnervensystem fehlen jedoch noch.
Aufgrund ihrer hepatischen Metabolisierung besteht bei den Protease-Inhibitoren die Möglichkeit von Arzneimittelinteraktionen am Cytochrom-p450-Oxidase-System (50, 51, 52, 53). Verstärkte oder verringerte Wirkungen oder Nebenwirkungen der Substanzen selbst oder der Begleitmedikation können die Folge sein. Das hauptsächlich betroffene Isoenzym CYP3A4 ist für die Metabolisierung einer Reihe von Pharmaka auch außerhalb des Indikationsbereichs der HIV-Infektion verantwortlich. In Anbetracht der rasch wachsenden Zahl beschriebener Interaktionen sollten nähere Einzelheiten den aktuellen Präparateinformationen der Herstellerfirmen entnommen werden. Insbesondere die Kombination mit nicht zentral wirksamen Antihistaminika wie Terfenadin und Astemizol ist strikt kontraindiziert.
Ritonavir wirkt überwiegend als starker Inhibitor des Cytochrom-p450-Oxidase-Systems. Diese an sich problematische Wirkung läßt sich jedoch auch in positivem Sinne nutzen, indem durch eine kombinierte Gabe die rasche Metabolisierung von Saquinavir gehemmt und damit die Substanzexposition erhöht wird. Die sehr geringe Toxizität von Saquinavir läßt die Substanz als besonders geeignet für eine Kombination von ProteaseInhibitoren erscheinen. Erste Ergebnisse zeigen eine sehr gute antivirale Wirkung der Kombination von Ritonavir und Saquinavir bei akzeptabler Toxizität (19, 43). Studien zur Kombination von Nelfinavir und Saquinavir werden derzeit durchgeführt.
Für eine Kombination mit nicht nukleosidalen Inhibitoren der reversen Transkriptase liegen bisher nur wenig Daten vor.
Nicht nukleosidale Inhibitoren der reversen Transkriptase
Nevirapin und Delavirdin stellen die am weitesten fortentwickelten Substanzen dieser chemisch sehr heterogenen Gruppe von Wirkstoffen dar. Sie fungieren als sterische Inhibitoren der reversen Transkriptase und bedürfen keiner intrazellulären Metabolisierung in eine aktive Wirkform. Nevirapin weist in Monotherapie deutliche antivirale Effekte auf (41). Diese sind jedoch aufgrund einer raschen Resistenzentwicklung von sehr kurzer Dauer (109). In einer Kombination mit Nukleosidanaloga wird die antivirale Wirkung der Kombination von Zidovudin und Didanosin bei vorbehandelten (28) wie bei unvorbehandelten Patienten (72) in ähnlicher Weise wie in Kombination mit Protease-Inhibitoren verstärkt und verlängert. Als wesentliche Nebenwirkung tritt in zirka 20 Prozent ein Exanthem auf (55).
Delavirdin als weitere Substanz aus dieser Gruppe zeigt in vivo ebenfalls eine synergistische Aktivität mit Nukleosidanaloga (34, 35). Auch bei Delavirdin stellen Exantheme die entscheidende Toxizität dar. In Tabelle 2c sind Einsatzmöglichkeiten der Substanzen dargestellt. Beide Substanzen sind derzeit in den USA zugelassen. Sie werden hepatisch metabolisiert und interagieren mit anderen Substanzen (unter anderem ProteaseInhibitoren) am Cytochrom-p450-Oxidase-System. Nevirapin reduziert eher die Substanzspiegel von ProteaseInhibitoren, während Delavirdin sie erhöht.
Resistenzentwicklung
Der Wirkungsverlust einer antiretroviralen Therapie kann sowohl auf der Neuentstehung durch Mutation und Selektion beziehungsweise der Selektion präformierter resistenter Virusstämme als auch auf zellulären Adaptationsmechanismen des Wirtsorganismus beruhen. Die hohe Fehlerrate der reversen Transkriptase bei der Synthese der proviralen DNA (7, 13, 48, 82) und Rekombination (70) stellen wesentliche Grundlagen der Entstehung von Virusvarianten und damit der Entwicklung einer Resistenz dar. Daher sollte jede Kombinationstherapie mindestens einen Inhibitor der reversen Transkriptase enthalten. Da die Entstehung von Resistenzmutationen die Virusreplikation voraussetzt, führt eine stark wirksame Therapie letztlich zur Verzögerung dieses viralen Anpassungsmechanismus. Eine Resistenzentwicklung tritt daher bei Kombinationstherapien generell später ein als bei Monotherapien (46, 91).
Mutationen im Bereich charakteristischer Genabschnitte des Zielenzyms, die zum Verlust der Sensitivität gegenüber den Substanzen führen, lassen sich mit Hilfe molekularbiologischer Methoden nachweisen. Der Nachweis dieser Mutationen ist eng mit einem Wirkungsverlust der Therapie assoziiert (1, 12, 26, 47). Prinzipiell wäre eine Anpassung der Therapie an die aktuellen Resistenzverhältnisse wünschenswert. Die unklare Kosten-/Nutzen-Relation läßt jedoch derzeit eine routinemäßige Anwendung als nicht vertretbar erscheinen.
Neben der Resistenzlage beim einzelnen Patienten werden in Zukunft die Resistenz-Epidemiologie neu übertragener HIV-Infektionen und die Möglichkeit der Übertragung von resistenten Stämmen auf ein bereits infiziertes Individuum in die therapeutischen Überlegungen einbezogen werden müssen. Neuinfektionen mit resistenten Virusvarianten wurden für Zidovudin (83) und Nevirapin (45) bereits beschrieben.
Die Kenntnis der Resistenz-Selektionsmuster der einzelnen Substanzen und Kombinationen sollte in die Zusammenstellung einer Kombinationstherapie einfließen. Im Hinblick auf den chronischen Charakter der HIVInfektion mit der voraussehbaren Notwendigkeit einer Dauertherapie und von Therapiewechseln sollten Kreuzresistenzen besonders beachtet werden. Kreuzresistenzen werden bei den meisten NNRTI untereinander und bei Nukleosidanaloga und Protease-Inhibitoren in wechselndem Ausmaß beobachtet (23, 46). Typische Resistenzmutationen antiretroviraler Substanzen und daraus folgende Kreuzresistenzen sind Tabelle 4 zu entnehmen. Dabei ist die Inzidenz der Mutation an Position 151 der reversen Transkriptase, die mit einer breiten Nukleosidanaloga-Resistenz einhergeht, noch unklar. Der komplexe Prozeß der Resistenzentwicklung gegenüber Protease-Inhibitoren entzieht sich einer derartig vereinfachenden Darstellung.
Der viralen Resistenzentwicklung als Ursache eines Therapieversagens steht auf seiten des Wirts eine Verminderung der Therapiewirkung durch metabolische Adaptationsmechanismen wie Änderung der Aktivität metabolisierender Enzyme (zum Beispiel des CYP3A4-Isoenzyms der Cytochrom-p450-Oxidase) und der intrazellulären Phosphorylierung von Nukleosidanaloga (42) sowie möglicherweise weitere Mechanismen (2) gegenüber. Diesen Mechanismen ist gemeinsam, daß sie das Ansprechen auf eine Zweittherapie auch ohne virale Kreuzresistenz beeinträchtigen können. Es ist derzeit noch unklar, in welchem Ausmaß Wirtsfaktoren zum Wirkungsverlust einer Therapie beitragen.
Therapie-Monitoring
Das Monitoring der Therapie mit Hilfe wiederholter Bestimmungen der Plasmavirämie erlaubt eine Individualisierung der Behandlung durch Effektsteuerung. Diese löst sich von starren Substanzkombinationen und orientiert sich am antiviralen Effekt, der sich im Absinken der Plasmavirämie unter Therapie widerspiegelt. Dabei ist die Variabilität innerhalb der Testergebnisse von 0,2 log und die biologische Variabilität von 0,3 log zu berücksichtigen. Die geringste mit einem klinischen Effekt assoziierte Reduktion der Plasmavirämie liegt bei zirka 0,5 log. Neben der Stärke des Effekts spielt seine zeitliche Dauer eine wesentliche Rolle. Beide Faktoren sollten im Sinne einer Maximierung der Fläche unter der Kurve in die Therapiebewertung eingehen. Der Nadir der Plasmavirämie tritt bei Nukleosidanaloga-Therapie im allgemeinen binnen vier Wochen, bei Kombinationen mit Protease-Inhibitoren oder von Protease-Inhibitoren untereinander erst nach acht bis zwölf Wochen (bis 24 Wochen) ein. Eine Kontrolle der Plasmavirämie unter einer Dreifachkombination ist also vier bis zwölf Wochen nach Therapiebeginn und danach alle vier bis zwölf Wochen sinnvoll.
Bei der Interpretation ist zu bedenken, daß der maximal erreichbare Effekt von der Höhe der Ausgangsvirämie und der Nachweisgrenze der Bestimmungsmethode abhängt. Es ist unklar, ob biologische Schwellenwerte bestehen, die unterschritten werden sollten (zum Beispiel "unter der Nachweisgrenze"). Gegenwärtig liegen die Detektionsgrenzen der quantitativen PCR bei 200 bis 500 Kopien/ml (ultrasensitive Variante des Verfahrens 20 Kopien/ml), der branched-DNA-Methode bei 500 Kopien/ml (weiterentwickelte Methode bei 50 Kopien/ml) und der NASBA-Methode bei Verwendung entsprechender Volumina bei 200 Kopien/ml. Zu beachten ist ferner, daß bei der PCR und der NASBA-Methode Probleme mit der adäquaten Quantifizierung von Non-B-HIV-Stämmen auftreten können (zum Beispiel afrikanische Virusvarianten) (16, 30). Diese erschweren Indikationsstellung und Verlaufskontrolle der Therapie. Auch die rasche Dynamik der Plasmavirämie und kurzfristige Veränderungen während Phasen der immunologischen Stimulation, zum Beispiel durch begleitende Infektionen und Vakzination (108), sind bei der Interpretation der Werte zu bedenken. So kann eine Medikationspause von wenigen Tagen einen Wiederanstieg der Plasmavirämie zur Folge haben (94), ohne daß eine Resistenzentwicklung vorliegt. Die Begleitumstände der Untersuchung sollten daher erfragt werden. Ein Wert, der zu Therapieänderungen Anlaß gibt, sollte auf Plausibilität überprüft werden und nach Möglichkeit durch eine Kontrolle bestätigt werden. Die Beurteilung der Stärke eines Therapieeffekts kann nach den groben Kategorien der Tabelle 5 erfolgen.
Die tiefgreifende antivirale Wirkung moderner Kombinationstherapien resultiert häufig in einer Negativierung der Plasmavirämie-Bestimmung. Aufgrund der deutlich höheren Viruskonzentration im lymphatischen Gewebe werden zur Kontrolle starker Therapieeffekte Untersuchungen von Lymphknotengewebe diskutiert. Diese haben jedoch bisher keinen Eingang in die klinische Routine gefunden. Neuere Ergebnisse deuten darauf hin, daß der Verlauf der Plasmaviruslast weitestgehend die Wirkung im lymphatischen Gewebe widerspiegelt (58, 95, 106).
Therapieumstellung
Drei Situationen machen eine Überprüfung der Therapiekonzeption notwendig: ¿ Therapieversagen:
Ein Wiederanstieg der Plasmavirämie (kritische Anmerkungen zur Bewertung) deutet mit höherer Sensitivität und früher als die CD4+-T-Zellzahl einen Wirkungsverlust an (50, 75).
Ein Anstieg auf weniger als 0,3 bis 0,5 log Reduktion, ausgehend vom Wert vor Therapiebeginn, ist als Therapieversagen zu werten. Es ist jedoch im Einzelfall sinnvoll, bereits einen geringeren Wiederanstieg der Plasmavirämie als Wirkungsverlust zu bewerten. Ein erneutes Absinken der CD4+-T-Zellzahl auf den Ausgangswert kann ebenfalls als Indikator des Therapieversagens gewertet werden (Cave: Variabilität der CD4+-T-Zellzahl-Messung). Da die zelluläre Immunitätslage auch durch eine optimale Therapie kurzfristig nicht vollständig wiederhergestellt wird, ist das Auftreten neuer opportunistischer Erkrankungen oder von Rezidiven bekannter Komplikationen nicht notwendigerweise ein Zeichen des Therapieversagens.
À Toxizität, Intoleranz, Non-Compliance:
Im klinischen Alltag sind Therapieumstellungen in vielen Fällen unabhängig von der antiviralen Wirkung erforderlich.
Á Aktuelle suboptimale Therapie:
Eine Zidovudin-Monotherapie ist als suboptimal anzusehen. Sie sollte bei jedem Patienten überprüft und bei Zeichen einer unbefriedigenden Wirkung (Plasmavirämie) umgestellt werden. Möglichkeiten der Umstellung sind in Tabelle 6 dargestellt.
Perspektiven
Die weitere Entwicklung der antiretroviralen Therapie wird durch strategische Fragen bestimmt sein. Folgende Ansätze werden diskutiert beziehungsweise werden bereits in klinischer Routine oder Studien verfolgt:
¿ Eine effektgesteuerte lebenslange Therapie, die sich in der Auswahl ihrer Regime nicht nur an kurzfristiger Wirkstärke, sondern an einer möglichst langen Aufrechterhaltung der Wirkung unter Berücksichtigung von Faktoren der täglichen Anwendung orientiert (Nebenwirkungen, Resistenzselektion, MedikamentenInteraktionen, Art und Menge der einzunehmenden Medikation).
À Das theoretische Konzept einer intensiven Induktionstherapie, gefolgt von einer weniger intensiven Erhaltungstherapie oder Therapiepausen.
Á Das theoretische Konzept der Elimination, beruhend auf der Kalkulation der Eliminationskinetik von infizierten Zellen aus verschiedenen Kompartimenten (produktiv infizierte CD4+-T-Zellen, latent infizierte CD4+-T-Zellen, infizierte Monozyten/Makrophagen, Virus an follikulären dendritischen Zellen im Keimzentrum des Lymphknotens).
Da auch unter einer optimierten antiretroviralen Therapie in der chronischen Phase keine vollständige immunologische Rekonstitution erfolgt, ist die zusätzliche Gabe von Immunmodulatoren (zum Beispiel Interleukin-2) derzeit Gegenstand von Studien (5, 8, 9, 37, 51, 54, 56, 57, 61, 65, 66, 71, 81, 88, 89, 90, 98, 99, 100, 103, 107, 111). Mit der verbesserten Lebenserwartung dürften besonders bei frühem Therapiebeginn heute noch unklare Langzeitrisiken der Substanzen hervortreten (zum Beispiel Folgen einer Hyperlipoproteinämie unter Ritonavir).
Spezielle Situationen
Akute HIV-Infektion
Um den Zeitpunkt der Serokonversion herum bietet sich theoretisch die Möglichkeit zu einer nachhaltigen Beeinflussung des gesamten weiteren Krankheitsverlaufes. Die Therapie der akuten HIV-Infektion (vier bis sieben Wochen nach Exposition) beruht aktuell auf pathophysiologischen Erwägungen und den Ergebnissen einer plazebokontrollierten Studie, die eine verzögerte Progression unter einer zeitlich befristeten Zidovudin-Monotherapie ergab (52). Weitere Studien mit wirksameren Kombinationstherapien werden derzeit durchgeführt und haben vielversprechende Zwischenergebnisse bezüglich der Suppression der Virusreplikation erbracht (59, 86, 112). Es bestehen jedoch Unklarheiten im Hinblick auf die notwendige Therapiedauer. Eine Behandlung von Serokonvertern mit einer Mehrfach-Kombination ist vertretbar, sollte jedoch unter Hinzuziehung einer spezialisierten Institution erfolgen.
Therapie opportunistischer
Erkrankungen
Für manche opportunistischen Infektionen ist keine gut wirksame Kausaltherapie verfügbar (zum Beispiel progressive multifokale Leukenzephalopathie, Kryptosporidiose). Vereinzelte Remissionen unter einer neu begonnenen antiretroviralen Therapie werden auf die Verbesserung der zellulären Immunitätslage durch die Therapie zurückgeführt. In diesen Einzelfällen sollte sich die Wahl der Substanzen für eine Kombination vorwiegend an der kurzfristigen Effektivität orientieren.
Postexpositionsprophylaxe
Bezüglich der Postexpositionsprophylaxe ist auf die entsprechenden Empfehlungen des Robert-Koch-Instituts zu verweisen.
Prophylaxe der
vertikalen Transmission
Bei Frauen mit CD4+-T-Zellzahlen > 200/mm3 ohne oder mit geringer Zidovudin-Vortherapie wurde eine Reduktion der maternofetalen Transmission von 24,9 Prozent auf 7,8 Prozent durch Zidovudin-Gabe ante partum und intra partum mit anschließender sechswöchiger Behandlung des Neugeborenen beobachtet (25). Die Daten bezüglich Wirkung und Nebenwirkungen reichen derzeit nicht aus, um andere Substanzen und Regime als Zidovudin zu empfehlen.
Aktuelle Therapie-
Empfehlungen
Zusammenfassend lassen sich folgende Therapieempfehlungen geben:
¿ Die Indikation zu einer antiretroviralen Therapie sollte unter Hinzuziehung der prognostischen Parameter Plasmavirämie, CD4+-T-Zellzahl und Klinik erfolgen (Tabelle 1).
À Die Therapie soll als Kombinationstherapie eingeleitet werden. Die Zweifachkombination von Zidovudin mit Didanosin, Zalcitabin oder Lamivudin stellt den therapeutischen Minimalstandard dar. Die Dreifachkombinationstherapie mit zwei Nukleosidanaloga unter Einschluß eines Protease-Inhibitors etabliert sich derzeit als Standard.
Á Die Wahl der Substanzen für eine Primärkombination muß sich an Wirksamkeit, Tolerabilität, Nebenwirkungsprofil, Resistenz-Selektionsmuster und Medikamenten-Interaktionspotential orientieren und soll individualisiert erfolgen.
 Der therapeutische Effekt soll mit wiederholten Bestimmungen der Plasmavirämie und der CD4+-T-Zellzahl alle zwei bis drei Monate kontrolliert werden. Eine Reduktion um mindestens eine log-Stufe beziehungsweise unter 5 000 RNA-Kopien/ml sollte erreicht werden. Anzustreben ist eine Verminderung der Plasmavirämie auf Werte unterhalb der Nachweisgrenze der Standardmethodik.
à Bei einem unzureichenden Ansprechen (< 0,5 bis 0,6 log) beziehungsweise einem signifikanten Wiederanstieg der Plasmavirämie sollte die Therapie umgestellt werden, sofern der Anstieg nicht anderweitig erklärt werden kann, das heißt bei Non-Compliance, Infektionen, Vakzination oder Interaktion mit Begleitmedikation. Angesichts der raschen Dynamik der Entwicklung der antiretroviralen Therapie sollte eine Therapie derzeit möglichst in Absprache mit spezialisiert tätigen Kollegen erfolgen.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1997; 94: A-2497-2503
[Heft 39]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über den Verfasser.


Anschrift des Verfassers
Dr. med. Hans-Jürgen Stellbrink
Infektionssprechstunde der Medizinischen Kernklinik und Poliklinik
Universitätskrankenhaus Eppendorf
Martinistraße 52
20246 Hamburg

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