ArchivDeutsches Ärzteblatt33/2010Metastasiertes malignes Melanom: Antikörper löst Immunbremse und verlängert das Überleben

MEDIZINREPORT: Studien im Fokus

Metastasiertes malignes Melanom: Antikörper löst Immunbremse und verlängert das Überleben

Dtsch Arztebl 2010; 107(33): A-1574 / B-1402 / C-1382

Gulden, Josef

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Obwohl das metastasierte maligne Melanom im Allgemeinen immunogen ist, haben Patienten mit diesen Tumoren auf Immuntherapien bislang kaum angesprochen: Die mediane Überlebenszeit liegt bei deutlich weniger als zwölf Monaten. Ein möglicher Grund für ein fehlendes Ansprechen liegt offenbar im Protein CTLA-4: dem „cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4“. Es bremst die Aktivierung zytotoxischer T-Lymphozyten. Der humane Anti-CTLA-4-Antikörper Ipilimumab löst diese „Bremse“. Seine Antitumoraktivität belegt eine amerikanisch-europäische Phase-III-Studie mit 676 Patienten, deren metastasierte Melanome unter Erstlinientherapie progrediert waren.

Die Kontrollgruppe erhielt die (aktive) Vakzine gp 100, hergestellt aus einem Melanosomenprotein. In einem Arm (Verum 2) wurden beide Medikamente kombiniert in der Hoffnung, die Wirksamkeit zu steigern. Beim primären Endpunkt Gesamtüberleben lag der Medianwert unter Ipilimumab allein bei 10,1, unter der Kombination bei 10,0 und unter der Vakzine allein bei 6,4 Monaten. Die Unterschiede zwischen den Verumgruppen und der aktiven Impfung allein waren signifikant (HR 0,66, p = 0,0026 bzw. HR 0,68, p < 0,001). Auch bei den sekundären Endpunkten, vor allem Tumoransprechen und progressionsfreies Überleben, war der Antikörper signifikant überlegen. Kein Unterschied bestand zwischen der Kombinationstherapie und der alleinigen Gabe von Ipilimumab.

Der Antikörper hat vor allem immunologische Nebenwirkungen, die die Haut, den Gastrointestinaltrakt und die Hypophyse betreffen (bei 10 bis 15 Prozent der Patienten Grad 3 oder 4). 7 von 14 Todesfälle, die auf die Medikamente zurückgeführt wurden, waren durch immunologische Nebenwirkungen bedingt. Ihre prompte Behandlung mit – notfalls hochdosierten – Kortikosteroiden muss ins Management dieser Patienten integriert sein.

Fazit: Der Anti-CTLA-4-Antikörper Ipilimumab verlängert das Überleben von Patienten mit metastasiertem Melanom signifikant. Die Vakzine gp 100 hat offenbar keinen Einfluss auf das Überleben und entspricht möglicherweise einem Placebo. Bei einer Zulassung stünde mit Ipilimumab ein neuer Standard für die Zweitlinientherapie des metastasierten Melanoms zur Verfügung, der dann auch zügig eingesetzt werden sollte. Die potenziell lebensgefährdenden Nebenwirkungen schränkten den Kreis geeigneter Patienten allerdings ein und erforderten die Applikation durch ein erfahrenes, multidisziplinäres Team. Algorithmen zu ihrer Behandlung – vor allem der Autoimmunkolitis – würden derzeit erstellt und in Kürze publiziert, sagte Prof. Dr. med. Axel Hauschild, Kiel. Zur Erstlinienbehandlung läuft eine weitere große Studie, in der Ipilimumab in höherer Dosierung in Kombination mit Dacarbazin mit der Dacarbazin-Chemotherapie allein verglichen wird.

Josef Gulden

Hodi FS et al.: Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. NEJM 2010; 28: (print June 14, 2010; doi: 10.1056/NEJMoa1003466).

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