Serie – Diabetische Neuropathie: Klassifikation, Epidemiologie, Prognose und sozialmedizinische Bedeutung

Unter der diabetischen Neuropathie versteht man eine klinisch manifeste oder subklinische Erkrankung, die im Rahmen des Diabetes mellitus auftritt und auf keine anderen Ursachen einer
peripheren Neuropathie zurückzuführen ist. Die neuropathische
Erkrankung umfaßt Manifestationen im Bereich der somatischen und/oder autonomen Anteile des peripheren Nervensystems (5). Das Krankheitsbild der diabetischen Neuropathie ist seit fast 200 Jahren bekannt (36). Sie wird als die häufigste Neuropathieform in den westlichen Industrieländern angesehen (16) und trägt als essentieller Faktor in der Pathogenese des diabetischen Fußes zur Amputation bei (4). Die Beteiligung des autonomen Nervensystems kann mit einer erhöhten Mortalität einhergehen und hat häufig eine erektile Impotenz sowie schwerwiegende physische Beeinträchtigungen wie orthostatische Hypotonie, Stuhlinkontinenz oder Blasenlähmung und zum Teil lebensbedrohliche Komplikationen wie den stummen Myokardinfarkt oder plötzlichen Tod zur Folge (50).

Klassifikation
Da eine Klassifikation der diabetischen Neuropathie nach pathogenetischen Gesichtspunkten derzeit nicht möglich ist, muß die Einteilung der verschiedenen Organmanifestationen nach klinischen Kriterien erfolgen. Im klinischen Alltag hat sich die von Thomas (40) vorgeschlagene Klassifikation gut bewährt (siehe Textkasten). Die häufigste Form ist die vorwiegend sensible, symmetrisch-distale Polyneuropathie. Sie manifestiert sich insbesondere in den distalen Abschnitten der unteren, nicht selten aber auch der oberen Extremitäten mit typischen Symptomen wie Schmerzen, Parästhesien, Hyperästhesien und Taubheitsgefühl. Häufig werden die Schmerzen als brennend (burning feet), bohrend, krampfartig oder stechend bezeichnet. Typisch ist die nächtliche Exazerbation der Beschwerden sowie ihre Besserung beim Gehen. Nicht selten sind die Schmerzen mit Hyperästhesien bei leichter Berührung verbunden. Klinisch fallen unter anderem abgeschwächte oder fehlende Muskeldehnungsreflexe, Sensibilitätsstörungen, Pallhypästhesie und herabgesetzte Thermästhesie sowie verlangsamte Nervenleitgeschwindigkeit auf. Defizite mit Reduktion oder Verlust der Temperatur, Schmerz- oder Berührungssensibilität sind von größter klinischer Bedeutung, da sie den Weg zu den neuropathisch bedingten Fußkomplikationen bis hin zur Amputation ebnen können. Deutlich seltener sind die fokalen und multifokalen Neuropathien mit asymmetrischen Ausfällen einzelner oder mehrerer Hirnnerven (am häufigsten N. oculomotorius), thorakoabdominaler Nervenwurzeln und peripherer Nerven (zum Beispiel N. medianus, N. peronaeus). In diese Kategorie miteinbezogen werden darüber hinaus die Syndrome der diabetischen lumbosakralen "Plexus-Neuropathie" (Amyotrophie) mit plötzlich auftretenden heftigen Schmerzen und Paresen (M. quadriceps) und der sehr viel selteneren "Plexus-Brachialis-Neuropathie" (16, 48).
Bei neurophysiologischer Diagnostik läßt sich die diabetische Neuropathie in zwei Hauptklassen einteilen (5). Die subklinische Neuropathie (Klasse I) umfaßt eine periphere Nervenfunktionsstörung mit Verlangsamung der motorischen und/oder sensiblen Nervenleitgeschwindigkeit und/oder pathologischen autonomen oder sensorischen Funktionstests ohne klinische Symptome oder neurologische Defizite. Die klinische Neuropathie (Klasse II) ist zusätzlich zu den genannten Befunden durch Symptome oder Defizite gekennzeichnet. Die autonome diabetische Neuropathie (ADN) manifestiert sich durch mannigfaltige Funktionsstörungen (Tabelle 1), die häufig keine Symptome verursachen. Sie wird seit 1945 (37) als klinische Entität aufgefaßt. Noch im Jahre 1978, als erstmals in Deutschland ein internationales Symposium zu diesem Thema abgehalten wurde (17), spielte die ADN unter den diabetischen Komplikationen bei Diabetologen und Neurologen eine kaum beachtete Rolle. Erst in letzter Zeit wurde der wichtige Einfluß der ADN auf die Morbidität und Mortalität des Diabetikers erkannt. Prinzipiell kann jedes autonom innervierte Organ von der ADN betroffen sein. Sie kann in folgende Subtypen eingeteilt werden: 1.) subklinische ADN, die nur durch Tests diagnostiziert wird, und
2.) klinische ADN, die mit Symptomen oder klinischen Zeichen einhergeht (34).

Epidemiologie
Nach zwei neueren populationsbasierten Tür-zu-Tür-Untersuchungen ist die diabetische Neuropathie in der Allgemeinbevölkerung in der Größenordnung von 268 beziehungsweise 371 Fällen pro 100 000 Einwohner anzutreffen (2, 39). Im klinischen Krankengut schwanken die Angaben zur Prävalenz zwischen zehn Prozent und 100 Prozent (41). Diese extreme Variabilität ist unter anderem auf das Fehlen einer verbindlichen Definition der diabetischen Neuropathie, ein uneinheitliches diagnostisches Vorgehen und eine unterschiedliche Selektion der untersuchten Populationen zurückzuführen (27, 28). So reicht die Palette der vorgeschlagenen minimalen diagnostischen Kriterien von der Beschränkung der Diagnose auf "diejenigen Fälle, die aufgrund der neuropathischen Symptome medizinische Hilfe beanspruchen" bis hin zu mindestens zwei pathologischen Befunden im Bereich aufwendiger Scores für Symptome und Defizite bei quantitativen neurophysiologischen Funktionstests (8). Die Einführung der letztgenannten Methoden trägt dazu bei, daß auch asymptomatische Stadien erfaßt werden, wodurch die Erkrankung häufiger nachgewiesen wird. Die Evaluation der diabetischen Neuropathie wird durch die Vielfalt der klinischen Syndrome und die relativ geringe Kenntnis ihres natürlichen Verlaufs erschwert. Potentielle Einflußfaktoren (zum Beispiel Alter, Geschlecht, Diabetesdauer, Stoffwechseleinstellung, Diabetestyp, Körpergröße) sind zu berücksichtigen.
Im Licht dieser komplexen Problematik ergaben populationsbasierte Studien (9, 14, 18, 23, 26, 30, 43, 44, 45) Prävalenzraten der distalen symmetrischen diabetischen Polyneuropathie bei Typ-I-Diabetikern zwischen 12,7 und 54 Prozent und bei Typ-II-Diabetikern zwischen 17,2 und 45 Prozent (Tabelle 2). Eine landesweite Untersuchung bei 6 487 Patienten, an der 107 Diabeteszentren in Großbritannien beteiligt waren, ergab eine Prävalenz der peripheren Neuropathie von 22,7 Prozent bei Typ-I-Diabetikern und 32,1 Prozent bei Typ-IIDiabetikern (47). In einer Studie an 22 Zentren in Deutschland, Österreich und der Schweiz bei 1171 Diabetikern wurde die periphere Neuropathie bei 17,1 Prozent der Typ-I- und 34,8 Prozent der Typ-IIDiabetiker festgestellt (49). In der Studie von Pirart (33) stieg die Prävalenz der Neuropathie von acht Prozent bei Diagnosestellung des Diabetes auf 50 Prozent nach 25 Jahren. Anamnestisch bekannte beziehungsweise aktuell diagnostizierte diabetische Fußulzera sind in populationsbasierten Studien bei 5 bis 7,4 Prozent anzutreffen (23, 44, 45). Die Prävalenz der fokalen und multifokalen Neuropathien betrug in einer kürzlich publizierten Untersuchung jeweils maximal zwei Prozent (9). Es wird allgemein akzeptiert, daß die Prävalenz der Neuropathie mit steigendem Alter, zunehmender Diabetesdauer und bei langfristig unzureichender Stoffwechseleinstellung signifikant zunimmt (48, 49). Als weitere klinische Korrelate sind die mikrovaskulären Komplikationen (Retinopathie, Nephropathie) zu nennen (49), während die Bedeutung von
Geschlecht, Körpergröße oder Alkohol- beziehungsweise Nikotinkonsum noch nicht eindeutig belegt worden ist.

Prognose
In einer Untersuchung von Navarro et al. (31) wiesen Diabetiker mit abnorm verlangsamter gegenüber denen mit normaler Nervenleitgeschwindigkeit ein dreifach erhöhtes Mortalitätsrisiko über fünf Jahre auf. In den letzten Jahren wurde insbesondere die ungünstige Prognose der kardiovaskulären ADN erkannt. Die Mortalitätsraten über Zeiträume von bis zu zehn Jahren betrugen durchschnittlich 29 Prozent bei Patienten mit kardiovaskulärer ADN im Vergleich zu sechs Prozent bei Diabetikern ohne Hinweise für kardiovaskuläre ADN (11, 12, 19, 22, 25, 31, 32, 35, 38). Im Rahmen einer 24-h-EKG-Registrierung bei 6 693 Personen wurde kürzlich ein 2,6fach erhöhtes relatives Risiko eines plötzlichen Todes innerhalb von zwei Jahren nach Adjustierung um Alter, linksventrikuläre Dysfunktion und anamnestisch bekannten Myokardinfarkt bei Patienten mit reduzierter Herzfrequenzvariabilität (HRV) nachgewiesen. Unter den 193 plötzlich verstorbenen Patienten fanden sich 18 Diabetiker (9,3 Prozent), wohingegen nur 3,5 Prozent der überlebenden Patienten Diabetiker waren (1).
Eine autonome Dysfunktion kann jedoch auch unabhängig vom Diabetes im Rahmen von häufig vorkommenden kardiovaskulären Erkrankungen wie koronare Herzkrankheit (KHK), Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz auftreten. Bei diesen Erkrankungen wurde eine Reduktion der HRV ebenfalls als unabhängiger prognostischer Indikator identifiziert (42). Da kardiovaskuläre Erkrankungen die Haupttodesursache bei Diabetikern bilden (21), können sich die Auswirkungen des Diabetes und beispielsweise der KHK auf das autonome Nervensystem im Einzelfall überlagern. Für einen unabhängigen Einfluß spricht allerdings indirekt der Nachweis eines erhöhten Mortalitätsrisikos bei Patienten mit autonomer Dysfunktion aufgrund von chronischen Lebererkrankungen mit oder ohne chronischen Alkoholabusus (6, 20).

Sozialmedizinische Bedeutung
Trotz der Fortschritte in der medizinischen Versorgung von Diabetikern mit Fußkomplikationen bleiben diese weiterhin ein wesentliches gesundheitspolitisches und sozialmedizinisches Problem. Das altersbereinigte Risiko einer Amputation der unteren Extremität ist bei Diabetikern im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung zirka 15fach erhöht, und 40 bis 70 Prozent aller nichttraumatischen Amputationen werden bei Diabetikern vorgenommen (29). Die Überlebensraten von Diabetikern, die sich einer Amputation der unteren Extremität unterzogen, liegen nach drei Jahren bei 50 Prozent, und das Risiko einer zweiten Amputation ist erhöht (15, 24). Insbesondere bei Typ-II-Diabetikern prädisponieren Sehprobleme und soziale Isolation sowie Neuropathie und Makroangiopathie zu ernsthaften Fußkomplikationen. In Großbritannien wird mehr als 50 Prozent des stationären Bettenbedarfs für Diabetiker in Zusammenhang mit Fußproblemen benötigt (46). In den USA wurden 1988 für die Versorgung von Diabetikern mit diesen Problemen etwa 500 Millionen Dollar ausgegeben (3). Vor diesem Hintergrund ist mit Nachdruck die 1989 in der St.-Vincent-Deklaration auf Initiative der Internationalen Diabetes-Föderation (IDF) und der Weltgesundheitsorganisation, Region Europa, erhobene Forderung einer Senkung der Amputationsrate wegen diabetischer Gangrän um die Hälfte innerhalb von fünf Jahren (7) zu realisieren. Prospektive Untersuchungen zeigen, daß dieses Ziel durch konsequente Betreuung der Patienten in spezialisierten Diabetes-Fuß-Sprechstunden einschließlich Schulung hinsichtlich sachgemäßer Fußpflege zu erreichen ist (10, 13). Eine Schlüsselrolle kommt der Prävention und Früherkennung der diabetischen Neuropathie als dem wichtigsten pathogenetischen Faktor zu.

Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-680–684
[Heft 11]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.

Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Dan Ziegler
Diabetes-Forschungsinstitut an der Heinrich-Heine-Universität
Auf’m Hennekamp 65
40225 Düsseldorf

Literatur

1. Algra A, Tijssen JGP, Roelandt JRTC, Pool J, Lubsen J: Heart rate variability from 24-hour electrocardiography and the 2-year risk for sudden death. Cirulation 1993; 88: 180-185

2. Bharucha NE, Bharucha AE, Bharucha EP: Prevalence of peripheral neurophathy in the Parsi community of Bombay. Neurology 1991; 41: 1315-1317

3. Bild DE, Selby JV, Sinnock P, Browner WS, Braveman P, Showstack JA: Lower-extremity amputations in people with diabetes. Diabetes Care 1989; 12: 24-31

4. Boulton AJM: The diabetic foot: neuropathic in aetiology? Diabetic Med 1990; 7: 852-858

5. Consensus statement: Report and recommendations of the San Antonio conference on diabetes neuropathy. Diabetes Care 1988; 11: 592-597

6. Day CP, James OFW, Butler TJ, Campbell RWF: QT prolongation and sudden cardiac death in patients with alcoholic liver disease. Lancet 1993; 341: 1423-1428

7. Diabetes Care and research in Europe: The Saint Vincent Declaration. Diabetic Med 1990; 7: 360

8. Dyck PJ, Karnes J, O'Brien PC: Diagnosis, staging, and classification of diabetic neuropathy and associations with other complications. In: Dyck PJ, Thomas PK, Asbury AK, Winegrad AI, Porte Jr D eds: Diabetic neuropathy. Philadelphia: W B Saunders, 1987; 36-44

9. Dyck PJ, Kratz KM, Karnes JL et al: The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort: The Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology 1993; 43: 817-824

10. Edmonds ME, Blundell MP, Morris ME, Maelor Thomas E, Cotton LT, Watkins PJ: Improved survival of the diabetic foot: the role of a specialist foot clinic. Q J Med 1986; 232: 763-771

11. Ewing DJ, Campbell IW, Clarke BF: The natural history of diabetic autonomic neuropathy. Q J Med 1980; 49: 95-108

12. Ewing DJ, Boland O, Neilson JMM, Cho CG, Clarke BF: Autonomic neuropathy, QT interval langthening, and unexpected deaths in male diabetic patients. Diabetologia 1991; 34: 182-185

13. Falkenberg M: Metabolic control and amputations among diabetics in primary health care - a population based intensified program governed by patient education. Scand J Prim Health Care 1990; 8: 25-29

14. Franklin GM, Kahn LB, Baxter J, Marshall JA, Hamman RF: Sensory neuropathy in non-insulin-dependent diabetes mellitus. The San Luis Valley Diabetes Study. Am J Epidemiol 1990; 131: 633-643

15. Goldner MG: The fate of the second leg in the diabetic amputee. Diabetes 1960; 9: 100-103

16. Greene DA, Sima AAF, Albers JW, Pfeifer MA: Diabetic Neuropathy. In: Rifkin H, Porte D eds: Diabetes mellitus. New York: Elsevier, 1990; 710-755

17. Gries FA, Freund HJ, Rabe F, Berger H eds: Aspects of autonomic neuropathy in diabetes. Horm Metab Res 1980 (Suppl 9)

18. Harris M, Eastman R, Cowie C: Symptoms of sensory neuropathy in adults with NIDDM in the US population. Diabetes Care 1993; 16: 1446-1452

19. Hasslacher C, Bässler G: Prognose deri kardialen autonomen Neuropathie bei Diabetikern. Münch med Wschr 1983; 125: 375-377

20. Hendrickse MT, Thuluvath PJ, Triger DR: Natural history of autonomic neuropathy in chronic liver disease. Lancet 1992; 339: 1462-1464

21. Jacobi RM, Nesto RW: Acute myocardial infarction in the diabetic patient: pathophysiology, clinical course and prognosis. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 736-744

22. Jermendy G, Toth L, Vörös P, Koltai MZ, Pogatsa G: Cardiac autonomic neuropathy and QT interval length. A follow-up study in diabetic patients. Acta Cardiol 1991; 46: 189-200

23. Kumar S, Ashe HA, Parnell LN et al: The prevalence of foot ulceration and its correlates in Type 2 diabetic patients: a population based study. Diabetic Med 1994; 480-484

24. Lindegard P, Jonsson B, Lithner F: Amputations in diabetic patients in Gotland and Umea Countries 1971-1980. Acta Med Scand 1984; 687: 89-93

25. Luft D, Rak R, Renn W, Konz K, Eggstein M: Diabetische autonome Neuropathie: Verlauf und prognostische Bedeutung kardiovaskulärer Reflexteste. Diab Stoffw 1993; 2: 239-244

26. Maser RE, Steenkiste AR, Dorman JS et al: Epidemiological correlates of diabetic neuropathy. Report from Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study. Diabetes 1989; 38: 1456-1461

27. Melton III LJ, Ochi JW, Palumbo PJ, Chu CP: Referral bias in diabetes research. Diabetes Care 1984; 7: 12-18

28. Melton III LJ, Dyck PJ: Epidemiology. In: Dyck PJ, Thomas PK, Asbury AK, Winegrad AI, Porte Jr D eds: Diabetic neuropathy. Philadelphia: W B Saunders, 1987; 27-35

29. Most RS, Sinnock P: The epidemiology of lower-extremity amputations in diabetic individuals. Diabetes Care 1983; 6: 87-91

30. Müller UA, Ross IS, Klinger H: Häufigkeit der Hypopallästhesie bei insulinspritzenden Diabetikern in einer unausgewählten Stadtpopulation. Diab Stoffw 1993; 2: 439-442

31. Navarro X, Kennedy WR, Loewenson RB, Sutherland DER: Influence of pancreas transplantation on cardiorespiratory reflexes, nerve conduction, and mortality in diabetes. Diabetes 1990; 339: 802-806

32. O'Brien IA, McFadden JP, Corral RJM: The influence of autonomics neuropathy on mortality in insulin-dependent diabetes. Q J Med 1991; 79: 495-502

33. Pirart J: Diabetes mellitus and its degenerative complications: a prospective study of 4400 patients observed between 1947 and 1973. Diabetes Care 1978; 1: 168-188 and 252-263

34. Proceedings of a consensus development conference on standadrized measures in diabetic neuropathy. Autonomie nervous system testing. Diabetes Care 1992; 15: 1095-1103 (Suppl 3)

35. Rathmann W, Ziegler D, Jahnke M, Haastert B, Gries FA: Mortality on diabetic patients with cardiovascular autonomic neuropathy. Diabetic Med 1993; 10: 820-824

36. Rollo J: Cases of diabetes mellitus. London: Dilly, 1798.

37. Rundles RW: Diabetic neuropathy. General review with report of 1265 cases. Medicine (Baltimore) 1945; 24: 1111-160

38. Sampson MJ, Wilson S, Karuagiannis P, Edmonds M, Watkins PJ: Progression of diabetic autonomic neuropathy over a decade in insulin-dependent diabetics. Q J Med 1990; 75: 635-646

39. Savettieri G, Rocca WA, Salemi G et al: Prevalence of diabetic neuropathy with somatic symptomes: a door-to-door survey in two Sicilian municipalities. Neurology 1993; 43: 1115-1120

40. Thomas PK, Eliasson SG: Diabetic neuropathy. In: Dyck PJ, Thomas PK, Lambert EH, Bunge R eds: Peripheral neuropathy Philadelphia: Saunders, 1986; 1773-1810

41. US Department of Health, Education and Welfare: Diabetes data. Compiled 1977. National Instituts of Health. DHEW Publication, 1978; NO (NIH) 78: 1468

42. van Ravenswaij-Arts CMA, Kollée LAA, Hopman JCW, Stoelinga GBA, van Geijn HP: Heart rate variability. Ann Intern Med 1993; 118: 436-447

43. Veglio M, Sivieri R, The Neuropathy study Group of the Italian Society for the study of Diabetes. Piemonte affiliate: Prevalence of neuropathy in IDDM patients in Piemonte, Italy. Diabetes Care 1993; 16: 456-461

44. Verhoeven S, van Ballegooie E, Casparie AF: Impact of late complications in Type 2 diabetes in a Dutch population. Diabetic Med 1991; 8: 435-438

45. Walters DP, Gatling W, Mullee MA, Hill RD: The prevalence of diabetic distal sensory neuropathy in an English community. The distribution and severity of diabetic foot disease: a community study with comparison to a non-diabetic group. Diabetic Med 1992; 9: 349-358

46. Waugh NR: Amputations in diabetic patients - a review of rates, relative risks, and resource use. Community Med 1988; 10: 279-288

47. Young MJ, Boulton AJM, Macleod AF, Williams DRR, Sonksen PH: A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population. Diabetiologia 1993; 36: 150-154

48. Ziegler D: Diabetische Neuropathie. Charakterisierung, Frühdiagnostik, natürlicher Verlauf, metabolische Einflußfaktoren und Effekte einer pathogenetisch begründeten Intervention. München, Wien, Baltimore: Urban & Schwarzenberg, 1993

49. Ziegler D, Gries FA, Mühlen H et al: Prevalence and clinical correlates of cardiovascular autonomic and peripheral diabetic neuropathy in patients attending diabetes centers. Diab Metab 1993; 19: 143-151

50. Ziegler D, Gries FA: Diagnostik und Therapie der kardiovaskulären autonomen diabetischen Neuropathie. Diab Stoffw 1994; 3: 22-31